药物合成酰化反应

1、LOGO 第七章第七章 酰化反应酰化反应 Acylation Reaction Contents1第二节第二节 N原子的酰化反应原子的酰化反应2第三节第三节 C原子的酰化反应原子的酰化反应3 第四节第四节 官能团保护官能团保护4第一节第一节 O原子的酰化反应原子的酰化反应第二节第二节 N原子的酰化反应原子的酰化反应2v1 定义定义：有机物分子中O、N、C、S原子上导入酰基的反应RCOLNu-H+RCONu + HL酰 化 剂被 酰 化 物L: X, OCOR, OH, OR, NHRNu: RO(O), RNH(N), Ar(C)RCOv2 分类：分类： 根据接受酰基原子的不同可分为 : O-

2、酰化、N-酰化、C-酰化、S-酰化v常用的酰化试剂羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,第一节第一节 O原子的酰化反应原子的酰化反应v 是一类形成羧酸酯的反应v 酰化试剂的活性：酰化试剂的活性： 酰溴酰溴 酰溴酰溴 酸酐酸酐 羧酸酯羧酸酯羧酸羧酸 酰胺酰胺v ROH+RCOLRCOOR + HLv1羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂v v可逆平衡反应向正反应的方向进行的途径:v加快反应速率 :(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)R-OH + RCOOHRCOOR +H2O 催化剂催化剂v提高羧酸反应活性的催化剂v(一)质子酸催化法:

3、无机酸：浓硫酸,氯化氢气体, 有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等v优点：简单。 但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。R COOHH+R COHOHR COHOHv(二)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,BF3等) 可减少副反应，避免双键的分解或重排，后处理过程易形成胶体v(三)强酸型离子交换树脂催化法: 采用强酸型离子交换树脂加金属盐法（如氯化锌、氯化铝氯化铁硫酸钙等），可提高离子交换树脂的催化活性。R COOHAlCl3R COOHAlCl3配位键(增加C的正电性)v （四）DCC 二环己基碳二亚胺及其类似物脱水法R-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3C

4、H2-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2N C NNO(CH2)2DCC类似物：类似物：DCCOOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25OOCH2ICOO96%用于不适宜直接酯化或者对酸和热敏感的反应，以及贵重醇、酸的酯化。使用DCC及其类似物时，如若加入催化量的有机碱，如DMAP或者PPY，可以大大提高反应的速率和收率v提高醇反应活性的催化剂vMitsunobu反应Mitsunobu反应反应是偶氮二甲酸二酯和三芳基膦存在下，醇和有活性氢的多种化合物进行脱水缩合的反应。常用的偶氮二甲酸二酯：DEAD、DIAD、DBAD;常用的膦：三苯基膦、三丁

5、基膦、三甲基膦。优点优点：酯化过程中，伯羟基和仲羟基同时存在时，伯羟基可选择性的被酯化；对于手性仲醇，立体构型可发生反转。v2 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 v酸催化机理：v(3)影响因素v 对羧酸酯而言，酰基上R空间位阻越大，则活性越小，酰化反应速率越慢，需要在较高温度或一定压强下进行反应；反之，若R空间位阻越小，且具有吸电子作用（氯乙酸酯、腈乙酸酯、丙二酸二乙酯、乙酰乙酸酯等），则活性高，酯结构中的离去基团（ RO ）越稳定，活性越高，反应越易进行。v2羧酸酯为酰化剂 活性酯的应用 v羧酸硫醇酯 NS CRONSNNS CClONSHRCOOHRCOOHRCOCl+SPh3PPh3P=OE

6、t3NEt3N2,2-二吡啶二硫化物吡啶硫酚2-吡啶硫醇酯v2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 v羧酸吡啶酯NCH3Cl.INCH3O-C-RO+RCOOHv羧酸三硝基苯酯 O2NNO2O2NOCORv2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 v羧酸异丙烯酯（适用于立体障碍大的羧酸） 羧酸-1-苯并三氮唑酯v3）酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂v酸酐是一个强酰化剂，可对各种类型的羟基进行酰化，可用于酚羟基和位阻比较大的醇羟基的酰化。CROOCORHRCOOCOR+ H+ 催化催化OCRCOOROCROHCROHOHCRCOOR+酸性催化剂；硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、氯化锌、三氯化铁等。v3）酸酐为酰化

7、剂）酸酐为酰化剂 Lewis酸催化酸催化OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+碱催化碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂 有机碱：吡啶， Et3N NR C O CROO+NCRORCO v3）酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂 v混合酸酐的应用 v羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+v羧酸-磺酸混合酸酐 OCRSO2ORRCOOH + RSO2ClRCOCl + RSO2ClCRO+RSO2OHv3）酸酐为酰化剂v羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 ClClClCOClClClClCRO

8、OOC+ RCOOHv4）酰卤为酰化剂酰卤为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇醇) v酰卤作为酰化剂，反应通常在碱性条件下进行，吡啶、DMAP、PPY为碱，催化反应的进行，尤其适合有位阻的醇的酰化。v例 NClOCR+NROCCOCl+OHPyRtCOOv5)5)酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂CRONRRNNCNNORCNNOHNNH+RCOOH+CO2含N杂环的N-酰化物受到杂环的影响变得非常活泼N,N-羰基二咪唑（CDI)及其类似物可做羟基氧的酰化催化剂例：6）烯酮作为酰化试剂 烯酮可作为酰化剂与醇反应生成酯。含有一个SP杂化的碳，很不稳定，常以二聚体形式存在烯酮作为

9、酰化剂与醇之间的反应是通过加成来完成。，是烯酮的特征性反应。例：第二节 氮原子上的酰化反应 H2NRRCOOHH3N RRCOON原子上的酰化反应 是在胺氮上引入酰基使之成为酰胺的反应。酰化试剂：酰化试剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、烯酮。酰化剂强弱顺序：酰化剂强弱顺序：RCOCl RCOOCOR RCOOR RCONHR RCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因胺的活性胺的活性：脂肪胺芳胺 脂肪族：伯胺仲胺NH2Rp-共轭因为v1 1 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 RCOOH + H2NRRCONHR + H2ONNHCOCRODCC(1)CRONN(2)胺与羧酸形成酰胺的机理是亲核加成亲核加成-消

10、除消除该可逆反应可在强热条件下，在脱水剂存在或者采用共沸除水的方法除水，保证平衡向正方向进行。以羧酸为酰化剂时，加入适当的缩合剂缩合剂使反应顺利进行。常见缩合剂有碳二亚胺集团为代表的DCC，苯并咪唑为代表的化合物，以及盐类。v2 羧酸酯为酰化剂v例 RC ORORC NHRO+ H2NR+HORCH2NH2+OOOCH2NH COCH2CH2OHO参与反应的活性酯是一种活性高的有效酰化剂常见的有酚酯、羟胺酯、肟酯、烯醇酯。RC OCROORCHNRO+ H2NRPy Et3N过量H2NR3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOHCOCONCHCH2PhCO

11、OHPhCH2CHCOOHNH2如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺。在完成空间位阻较大的胺的酰基化时，通常需要加入催化量的酸或碱加速反应，酸如：浓硫酸，磷酸，高氯酸。碱大多为叔胺类或吡啶类。此类型酰化反应一般很剧烈，除了控制速率外，还应该对体系进行冷却。v例RC ClORCHNRO+H2NR+HCl(加 去 酸 剂 ： 有 机 碱 Py, Et3N)4 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂第四节第四节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、芳烃的一、芳烃的C-酰化酰化碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 CCHO-CH=CH-CH-RCOZCRO+Lewis(

12、Z= -X,-OCOR,-OH,OR)RCClORCClOAlCl3R-COALCL4R-COALCL4+AlCl3+机理：vF-C反应的影响因素反应的影响因素v(1)酰化剂的影响酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯 ,不饱和酰化剂,分子内酯化CO的位为叔碳时发生烃化反应H3CCCCH3ClOH3CH3CC CCH3ClOH3CAlCl3H3CCCH3CH3AlCl4CCH3CH3CH3AlCl3+CO +AlCl3有脱去-OCH3中小分子-CH3的能力CH3OCH3+ CH3CHCHCClOCH3OCH3CHHCCH3OCH3OCH3OCH3CH3OCH3OAlCl3CS2AlCl3主+次CH2C

13、H2COClAlCl3O含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮 (2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）被酰化物的影响（电效应，立体效应）亲电取代反应，邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为 再反应导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应HNC CH3Ov富电子芳杂环v立体效应OSNH呋喃噻吩电荷高的芳杂环CH3CHH3CH3C位阻大v（3）催化剂的影响）催化剂的影响 v（4）溶剂的影响v CCl4, CS2。惰性溶剂最好选用.Lew

14、is酸：活性顺序AlBr3 AlCl3 FeCl3 BF3 SnCl4 ZnCl2PPA ， 浓 H2SO4（ 此 反 应 不 用 溶 剂 ）酰卤，酸酐羧酸五元杂环中质子酸：NO2沸 点 高 不 好 回 收但 收 率 很 高 ， 因 为 使 反 应 在 均 相 中 进 行ROOR+RCNHClZnCl2ROORRCO水 解通 式-酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等LewisLewis酸的存在下，与腈作用，酸的存在下，与腈作用，-随后进行水解，得到芳香酮随后进行水解，得到芳香酮。ORROCRNHORROCRO机理： R-CNHClZnCl2RC=NHZnCl3ORROH2OR

15、CNHClv最终产物为芳香醛（适用于酚类及酚醚类芳烃） v可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好 通 式ArH+HCNCNHHCHOHClZnCl2H2O活性：R-CH=NHH-CH=NH对芳环要求降低，只存在一个供电子基也可以芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和和HCl作用所发生的作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应芳环氢被甲酰基取代的反应。 OH

16、HOOHOHHOOHCH3CNHOHHOOHCH3CO+CH3CNHCl/ZnCl2H2OCH3H3CCH3CH3H3CCH3CHOZn(CN)2/HClH2OZn(CN)2 + 2HCl2HCN + ZnCl2RNRCHORNHR+POCl3+ ArHH2OArCHO+通 式在 芳 环 上 导 入 甲 醛NH2NH2OHOHRRHOSAr：用用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应目的是要增目的是要增大碳正离子大碳正离子的活性的活性PClClClORNRCHClOPOCl2RNRCHClORHCClNRRRNRCHO+ORCHOO

17、RH2O亲电取代-氯化亚胺v5 Reimer-Tiemann反反应应v酚类及芳杂环化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。ArOH + NaOH +CHCl3CCl4ArCHOCClClClCClClClHCHCl3OH -Cl -CCl2卡宾OHCCl2OCHCl2CCl2+OHH2OOCHOOHCHORCHCH2RCClORCHCH2+RCHCHCROAlCl3电子离域角度看，烯烃的键与芳烃有类似性在路易斯酸或者质子酸的催化下，酰氯或者酸酐、羧酸可作为酰化剂与含氢的烯在烯碳上发生亲电取代反应。三氯化铝催化酰氯和烯烃的反应：三三 羰

18、基羰基位位C-酰化酰化v1 活性亚甲基化合物的C-酰化RC CHOXYH2CXYRCClO+B:-NO2-COR-SO2R-COOR-CN-SOR-PhH2CXY吸电子基团吸电子基团H2CCOOEtCOOEtCHCOOEtCOOEtCROCCOOEtCOOEtCRORCCOOHCRORCOOHH2CRCRORCOClHH2ORCl-2CO2v2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C酰化反应酰化反应 v（1）a Claisen反应ORCRH2COORCArOCHCCArOORRO+EtONa酯与不含-H的酯的缩合CORHCCRH2COROORCRH2CO+EtONaORCRH2CO酯自身缩合v（

19、1）b Dieckmann反应（分子内的Claisen反应）COEtCOEt(H2C)nCOCH(H2C)nCOOEtEtONaOH2COH2CH2CCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtOOEtONaClaisenH2CCH2COOEtCCHOCOOEtCH2COOEtDieckmannH/H2OOO2v（2）酯与有-C位氢的酮、腈的酰化 RCH2CRORCHCCORRORCOOEt+羧基上酯基离去羧基上酯基离去第四节 官能团保护 v一、醇、酚羟基的酯化醇、酚羟基的酯化v （一）乙酰化保护（一）乙酰化保护 常用的乙酰化试剂有乙酸酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等。 有一定位阻的醇羟基的酰

20、化，以DMAP、MI、TMSOTf等作为催化剂 乙酸酯在碱性条件下易水解，是常用的脱保护方法。v （二）卤代乙酰化保护（二）卤代乙酰化保护常见的乙酸酯有一氯乙酸酯、二氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氟乙酯。v（三）新戊酰化保护三）新戊酰化保护 新戊酸氯在多羟基底物的保护中，可以选择性的酰化空间位阻较小的羟基，底物同时存在醇羟基和酚羟基，可以在不同的条件下选择性酰化。 脱保护时，可采用金属氢化物在低温下脱保护反应。v （四）苯甲酰化保护（四）苯甲酰化保护 醇羟基保护时采用苯甲酸酯，对于多羟基底物，苯甲酰 化比乙酰化更有优越性。v二、氨基的酰化保护二、氨基的酰化保护v（一）甲酰化保护（一）甲酰化保护 容易消旋的胺，DCC缩合法进行甲酰化； 部分胺化物以盐酸盐形式存在的，可先生成酸酐，再进行甲酰化； 氨基芳香磺酰胺类化合物合成，甲酰基易引入和脱除，采用甲酰基保护。v（二）乙酰化及卤代乙酰化保护（二）乙酰化及卤代乙酰化保护 胺的乙酰化试剂采用乙酸、乙酰氯、乙酸酐、乙酸五氟苯酯等。卤代乙酰化试剂三氟乙酸、三氟乙酸酐、三氟乙酸乙酯。 乙酰胺的脱保护：酸或碱催化水解肼在温和的条件下脱除保护基转换为叔丁氧羰基衍生物，肼脱除酰基，