成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展

1、会计学1成人急性淋巴细胞白血病成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展治疗进展第1页/共54页第2页/共54页PLOS ONE，2014，9（1）：e85554随年龄增加，生存率明显降低第3页/共54页第4页/共54页2013 ASH education book 119第5页/共54页ALL 97/99临床试验2013 ASH education book 120UKALLX/ECOG2993临床试验第6页/共54页第7页/共54页成人ALL治疗的危险分层 NCCN对成人ALL的危险分层 Ph positive ALL与Ph negative ALL AYA ALL（15-39 y）与Adult

2、 ALL（40 y） Ph negative ALL分层（年龄65岁） 高危组ALL（高白细胞、亚二倍体和MLL融合基因） 低危组ALL MRD成为一个独立的危险分层因素第8页/共54页第9页/共54页第10页/共54页第11页/共54页第12页/共54页第13页/共54页第14页/共54页国外AYA ALL治疗方案的选择 NCCN指南: AYA ALL从儿童方案中获益PETHEMA ALL-96CCG-1961CALGB 10403 COG AALL-0031 GRAALL-2003 COG AALL-0434 DFCI ALL第15页/共54页20032009 2489 PtsAm J H

3、ematol,2012;87(5):472-8 19712011第16页/共54页第17页/共54页Am J Hematol,2012;87(5):472-8儿童方案中儿童方案中Pred、VCR、ASN累计剂量高于成人方案累计剂量高于成人方案儿童方案中儿童方案中DNR、Ara-C、Etop累计剂量低于成人方案累计剂量低于成人方案第18页/共54页Am J Hematol,2012;87(5):472-8第19页/共54页Retrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案较CALGB方案明显改善AYA A

4、LL的EFS和OSStock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54第20页/共54页Retrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案较CALGB方案明显减少ALL CNS复发Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54第21页/共54页Retrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案在各年龄亚组中的疗效均优于CALGB方案

5、Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54第22页/共54页Retrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案在诱导治疗中药物累积剂量明显高于CALGB方案Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54第23页/共54页Retrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案在巩固治疗中药物累积剂量明显高于CALGB方案Stoc

6、k et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54第24页/共54页Retrospective comparison oftrials involving AYA ALL patients第25页/共54页 MRD检测方法 RQ-PCR 多参数流式 MRD检测的时间点选择 诱导治疗期间 诱导治疗后 巩固维持期间 HSCT前后第26页/共54页Seminars in Oncology, 2012, 39 (1): 47-57第27页/共54页MRD检测对预后的评估价值Seminars in Oncology, 2012, 39 (1): 47-57标危标危ALL分

7、子复发较分子缓解显著预后不良分子复发较分子缓解显著预后不良第28页/共54页Blood, 2012, 120: 1868-1876Probability of 5-year CCRProbability of 5-year OS第29页/共54页Leukemia, 2013, 27: 12541262Ph+ALL SCT后分子阳性较阴性复发率显著增加后分子阳性较阴性复发率显著增加第30页/共54页第31页/共54页成人ALL的复发耐药 Ph+ ALL 复发耐药 ABL基因突变的检测 药物的选择 Dasatinib (Y253H, E255K/V, or F359V/C/I) Nilotinib

8、 (V299L, T315A, or F317L/V/I/C) High dose Imatinib, Dasatinib, or Nilotinib Allo-HSCT，DLI after Allo-HSCTIFNa联合TKI克服耐药 Punatinib (T315I), Bosutinib, 2012 FDA批准第32页/共54页成人ALL 行Allo-HSCT的选择 High Risk ALL in CR1Allo-HSCT improved DFS in high-risk ALL in CR1Thomas et al. J Clin Oncol. 2004;22(20):4075-8

9、6第33页/共54页J Clin Oncol. 2014 ;32(15):1595-604 第34页/共54页标危成人标危成人ALL-CR1，Allo-HSCT 疗效明显优于自体移植和化疗疗效明显优于自体移植和化疗Blood, 2008 Feb 15;111(4):1827-33 第35页/共54页Curr Hematol Malig Rep 2009, 4:139147第36页/共54页Biol Blood Marrow Transplant, 2014, 20: 829-836第37页/共54页X.-J. Huang, Biol Blood Marrow Transplant, 2014第

10、38页/共54页Haematologica,2014; 99(2):322-328CBT和URD疗效相似第39页/共54页BLOOD, 2014, 123(15): 2325-2332第40页/共54页第41页/共54页2013 ASH education book 119-120儿童ALL分子遗传学信号通路变异基因分布第42页/共54页分子异常分子异常基因基因药物药物作用方式作用方式t (9;22)类类BCR-ABLBCR-ABL伊马替尼及衍生物伊马替尼及衍生物TKIABL1伴侣伴侣NUP214-ABL1，其它，其它伊马替尼及衍生物伊马替尼及衍生物TKIPDGFRB伴侣伴侣EBF1-PDGF

11、RB，其它，其它伊马替尼及衍生物伊马替尼及衍生物TKICRLF2重排重排CRLF2，JAK2RuxolitinibJAK抑制剂抑制剂IGH-EPOREPORRuxolitinibJAK抑制剂抑制剂CREBBPCREBBP组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制剂组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制剂Ras/RTK和和PI3K通路基因变异通路基因变异FLT3,NF1,NRAS,KRAS,MAPK1，PTPN11雷帕霉素雷帕霉素抑制抑制PI3K/mTORMLL重排重排DOTL1，FLT3EPZ004777,来他替尼来他替尼（CEP-70）,PKC412抑制组蛋白甲基转移抑制组蛋白甲基转移酶

12、，抑制酶，抑制FLT3低二倍体低二倍体TP53,RAS/RTK/PI3KMEK、PI3K抑制剂抑制剂高二倍体高二倍体RAS通路通路MEK抑制剂抑制剂第43页/共54页2013 ASH education book 120第44页/共54页靶点靶点药物药物类别类别结果结果临床试验临床试验CD20利妥昔单抗裸抗体2期对60Y初治ALL取得很好的CMR、RFS和OS正进3期GRAAL2005研究CD22依帕珠单抗裸抗体2期联合化疗治疗复发ALL，结果令人鼓舞IntERALL3期复发儿童ALLCD52阿伦单抗裸抗体1期联合化疗治疗初治ALL，DFS令人鼓舞2期试验即将进行（CALGB10102）CD1

13、9BlinatumomabBiTE抗体MRD+ALL和复发难治成人ALL，结果令人鼓舞进行3期随机成人初治（E1910）CD22CAT-8015免疫毒素1期复发儿童ALL，结果令人鼓舞正进行儿童/青壮年复发难治ALL（NCT00659425）CD19/22Combotox免疫毒素1期儿童ALL，3/17CR联合Arac-c成人1期NCT01408160CD19SAR3419免疫轭合物2期复发难治ALLCD22Inotuzumab免疫轭合物1/2期CR/CRi 57%3期进行B1931022第45页/共54页第46页/共54页感谢聆听Thanks！第47页/共54页2013 ASH educat

14、ion book 119第48页/共54页Retrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案在各年龄亚组中的疗效均优于CALGB方案Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54第49页/共54页Retrospective analysis of CCGversus CALGB in AYA patients with ALLCCG方案在诱导治疗中药物累积剂量明显高于CALGB方案Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54第50页/共54页 MRD检测方法 RQ-PCR 多参数流式 MRD检测的时间点选择 诱导治疗期间 诱导治疗后 巩固维持期间 HSCT前后第51页/共54页 MRD检测方法 RQ-PCR 多参数流式 MRD检测的时间点选择 诱导治疗期间 诱导治疗后 巩固维持期间 HSCT前后第52页/共54页成人ALL的复发耐药 Ph+ ALL 复发耐药 ABL基因突变的检测 药物的选择 Dasatinib (Y253H, E255K/V, or F359V/C/I) Nilotinib (V299L, T315A, or F317L/V/I