化学药物原料药制备工艺

1、一. 概 述( (一) )原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。 API（Activity Pharmaceutical Ingredient）： 用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。(二) 国内外原料药的注册管理方式 中国- 实行批文号管理。药

2、品生产企业, 独立注册申报, 获得产品批准文号。 需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。 药品注册管理办法第二十五条：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证的，必须经国家食品药品监督管理局批准。 药品注册管理办法第九十五条:“:“申请进口药品制剂， 原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。” 附件2规定- 申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括： -原料药的批准证明

3、文件 -药品质量标准 -检验报告 -原料药生产企业的三证（营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书） - 销售发票 - 供货协议 化学药品技术标准规定 - 基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：a单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；b单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销药品生产许可证的； c制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；d所用原

4、料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。国内原料药药学资料的要求 资料7 7：药学综述资料 资料8 8：制备工艺的试验及文献资料 资料9 9：结构确证的试验及文献资料 资料1010：质量研究的试验及文献资料 资料1111：质量标准及起草说明 资料1212：样品的检验报告 资料1414：稳定性研究的试验及文献资料 资料1515：内包材的选择依据及质标国外(欧美、加拿大等)- 一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与

5、制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMFDMF，Drug Master FileDrug Master File）模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 -“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)DMFDMF资料的要求 药品主卷（DMF，Drug Master File )是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。 共分四类- I类：原料药 / 药物活性成分 还包括在

6、药物活性成分（API）合成中的中间体 II类：包装材料 III类：着色剂、调味剂和其它添加剂 IV类：药品 还包括药品中间体药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”）部分部分“保密保密”部部分分原料药原料药+3.2.S.1一般信息（名称、结构、性一般信息（名称、结构、性质）质）+3.2.S.2生产生产+3.2.S.2.1生产商生产商+3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述生产工艺及质量控制描述流程图和简要描述流程图和简要描述+3.2.S.2.3原材料质量控制原材料质量控制+3.2.S.2.4 关键步骤控制关键步骤控制如果相关如果相关+3.2.S

7、.2.5 生产工艺验证生产工艺验证+3.2.S.2.6 生产工艺研究生产工艺研究+药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”）部分部分“保密保密”部部分分3.2.S.3 特性描述特性描述+3.2.S.3.1 解释解释+3.2.S.3.2 杂质杂质+3.2.S.4 原料药质量控制原料药质量控制+3.2.S.5 参比标准品参比标准品+3.2.S.6容器密闭系统容器密闭系统+3.2.S.7稳定性稳定性+3.2.A 附属设备附属设备3.2.A.1 生产车间及设备生产车间及设备+3.2.A.2 外来物安全性评估外来物安全性评估+DMF公开部分 生产方法概要 合

8、成路线概述（流程图） 包括纯化方法在内的简要描述 潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂） 未使用动物源或人源材料的声明（如适用）DMF保密部分 生产方法的详细描述 合成路线或生产工艺的详细流程图。 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。 应解释替代工艺/重新加工。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。 研磨设备详细情况及工艺参数。DMF保密部分 发酵工艺应提供的其它资料： 微生物来源及分类 培养基组成 前体 防腐剂名称及配方 用于去除外来物的

9、工艺描述 DMF保密部分 植物提取应提供的其它资料：植物种类及提取部位产地及采集时间化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）确认没有毒性金属和放射性结构解析及确证 对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论 清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比标准品的UV和IR光谱图。理化性质 粒度分布 对于水溶性差的药物 粒度分布结果 使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查多晶型 应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中） 质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查杂质研究药典标准有关物质 内控杂质 未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1%）

10、残留溶剂催化剂原料药质量控制质量标准 性状鉴别含量测定杂质其它特殊检验项目分析方法及验证 应稳定以支持稳定性试验批分析符合质量标准要求包装尺寸、材料性质、质量标准稳定性参照ICH Q1A 进行的稳定性考察结果 实际数值结果 使用商品包装 根据拟定的质量标准检验原料药 承诺继续考察批次无菌API的其它要求质量标准中应包括的检验项目 重金属检验 细菌内毒素检验 无菌检验API以及与无菌API接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证符合GMP要求运输考察药物主控资料统计资料已经有超过3300份DMF上报至加拿大卫生部。DMF来自40个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚等

11、）, 超过840家公司每年超过250份新的DMF上报给加拿大卫生部（10年前为50份）多数为I类药DMF（API）正在对DMF指导原则进行评审修订当前的指导原则和管理程序加拿大卫生部DMF系统优势 为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具; 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考; 资料仅评审一次，评审程序更加高效; 与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致;药品主控文件主要不足 I类药品主控文件缺乏起始原材料信息 起始原材料太复杂缺乏合成/生产方法/纯化步骤的详细内容（如收率、批量）所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整（如杂质控制不充分）缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质（

12、名称和结构）的资料缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）的相应依据限度无法接受（不符合ICH或药典标准）缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构体的质量控制无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控制）缺乏对参照标准特性的描述COS/CEP的资料要求 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、GMPGMP状态及同意进行现场核查的声明、质量标准 化学及药学资料： 详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析方法的验证 杂质 溶剂 两批产品的质检报告 其他技术要求（粒度、晶型等） 无菌、细菌内毒素（热原） 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件） C

13、OS COS证书的附件：非EPEP药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度COS/CEPCOS/CEP资料的特点1. CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药2. 独立申请, 集中评估3. 申请人可以是生产商,贸易商或代理商4. 需符合原料药 GMP ICH Q7 GMP ICH Q7 5. 执行现场检查 DMF及 COS/CEPCOS/CEP文件的编写要求文件的编写要求- - CTD格式CTD的背景介绍 什么是CTD? Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用药品

14、注册通用技术文件； 2001年8月，ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)发行文件M4Q Common Technical Document (通用技术文件) 目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式 该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。就药品注册的格式达成统一意见； 范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；总目录1.1M1目录或 总目录,包括 M12.1CTD总目录(Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.7Module 2

15、3.1M3目录4.1M4目录5.1M5目录编号系统1.0区域管理信息1.1M1目录或总目录2.1CTD目录 (Mod 2,3,4,5)2.2引言2.3质量概述2.4非临床研究回顾2.5临床研究回顾2.7临床研究总结2.6非临床研究的文字及表格总结Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0质量研究非临床研究报告临床研究报告 Module 2申请文件的构成 模块1：行政信息和法规信息 对于美国DMF文件，模块1的要求应包括-（1）COVER LETTER （首页）（2）STATEMENT OF COMMITMENT (声明信）（

16、3）Administrative Page（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美国代理人的指定）（5） Letter of Authorization（授权信） （6）Holder Name Transfer Letter （证书持有人转移）（7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函）（8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消与关闭）（9） Patent statement （专利声明） 欧洲CEP证书申请： （1）申请表 （2）letter of Author

17、isation （授权信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（证书持有人与生产商不同的声明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受检查的声明） （5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE风险的声明） （6）letter of commitm

18、ent to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供样品的声明）模块2部分 模块2 文件综述 本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。编号系统: M2模块3部分 模块3：质量部分 提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息模块M3模块4部分 模块4：非临床研究报告 提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容模块5部分 模块5：临床研究报告 提供制剂在临床实验方面的内容重点专注之一: 原料药质量研究综述2.3.S.2 2.3.S.2 制备工艺： 生产厂的有关信息 生产

19、过程简介（包括原材料、关键步骤、回收再利用等）及保证质量一致性的日常质控措施 生产用物料的质量控制 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并突出关键中间体的质控 工艺验证与评价 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的影响重点专注之二: 原料药质量研究 3.1目录 3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料药 3.2.S.1 General Information 一般信息 3.2.S.1.1 命名 国际非专用名； 药典（例如USP药典）名； 系统化学名； 公司或试验室用名； 其他非专用名； 化学文摘登记号。 3.2.S.1.2 化学结构 结构式（表明立体化学），分子式和相对分

20、子量。 3.2.S.1.3 一般特性 主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制的描述 生产工艺和过程控制的简要描述。 生产工艺流程图，包括起始物料、中间体、试剂、原料药的分子式、分子量、收率、化学结构等。注明操作参数和溶剂。 生产工艺的文字描述，并包括设备、操作参数的说明。按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），说明各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控

21、制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）。 如有备用生产工艺，应同样进行描述。 生产批量和产率 给出最大批产量和每一生产步骤的收率范围。 返工 应写明什么情况下可以返工，并写明返工的具体操作对于微生物发酵产品应提供下列信息: 简介(包括批量大小、混批、原料药产率、微粒化情况、不同规格标准、返工描述说明等) 细胞/细菌菌株和培养基基本信息形态、培养和生化特征、形状、外观等;菌种的来源说明(水、土壤);菌种的改良措施等 细胞培养和发酵流程图(包括原始接种到发酵的最后步骤) 细胞培养和发酵的设备流程图 从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应流程图 从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应的

22、设备流程图 细胞培养和发酵的工艺描述(包括原料、中间体、溶剂、反应试剂等数量,详细的操作规程描述等) 工艺中使用的溶剂 中间体和原料药的返工说明(包括详细的理由分析,各程序描述) 3.2.S.2.3 物料控制 生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、试剂、催化剂等的名称,注明各自的使用工序。确认关键物料 ; 物料规格和检测方法:阐明这些材料的质量控制信息(检测方法); 有关重要起始物料信息，包括生物源性材料,如培养基的成分符合其质量标准的证据; 生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标准均应写明，包括催化剂等 。对于微生物发酵产品还应提供下列信息: 控制生物基原的来源和起始物料

23、(所谓病毒安全性) 基底细胞的来源,历史和遗传世代(包括其突变描述) 细菌库系统描述(包括特征和检测方法,质量控制和保护贮存期间的细菌株稳定性评估) 3.2.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控制 关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在既定范围内，从而可以保证最终产品符合其质量标准。 关键步骤举例： 多种物料的混合的步骤； 相变化和相分离的步骤； 温度和pH需着重控制的步骤； 引入重要分子结构或导致重要化学转化的中间步骤； 向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤； 最终纯化步骤; 混批。 中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中间体的

24、编号、名称（包括英文名称）、分子式等。对中间体的材料提供要求与3.2.S.2.3 物料控制一致。 3.2.S.2.5 工艺验证 关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工艺验证的情况。提供工艺验证报告。 3.2.S.2.6 生产工艺的改进与变更控制 简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。 3.2.S.3 结构表征 3.2.S.3.1 结构表征和其他特性 列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、紫外，红外，核磁共振，质谱，X射线粉末衍射，差式热分析等）和结果。 说明结构确证用样品的精制方法

25、、纯度，对照品的来源及纯度 3.2.S.3.2 杂质 无机杂质 -重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等。包括毒性物质 有机杂质 -按表格列出已鉴定的杂质 -连续3个批号的杂质分析结果 -杂质的定性(化学名称，化学结构，来源等) -质量标准对于杂质的控制能力 -杂质的限度(总杂质、单个杂质等) 残留溶剂 -生产过程中所使用的溶媒的名称,溶媒的去除 -残留溶剂的分类,检测方法,限量等,并提供分析方法验证资料 -提供连续3个批号产品的检测结果 3.2.S.4 原料药控制 3.2.S.4.1 质量标准 提供该原料药的质量标准。 3.2.S.4.2 分析方法 质量标准中用到的分析方法的详细描述。 3.2.

26、S.4.3 分析方法验证 如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证。包括:专属性，线性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液稳定性，耐用性等 3.2.S.4.4 批分析报告 提供近期的连续三批的批分析报告。 3.2.S.4.5 质量标准合理性分析 3.2.S.5 对照品 对照品的信息 -药典对照品：来源、批号 -自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果 3.2.S.6 包装容器和密封方式 -包装密封系统的描述 -提供内包材的质量标准和检查方法 -讨论每部分包材的功能,以及与原料药的相容性 3.2.S.7 稳定性实验 3.2.S.7.1 稳定性实验概述和结论 包括长期稳定性实验，加速稳定性实验

27、 实验条件和具体方法。ICH Q1 3.2.S.7.2 申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证 拟定贮存条件和有效期： 3.2.S.7.3 稳定性实验结果列表 稳定性实验分析方法及必要的验证。 稳定性实验结果。 目前,SFDA:,SFDA:研究探索适应中国的DMFDMF制度 起草-药用原辅材料备案管理规定及其相关附件我国实施审批制度的问题 药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件 药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高 药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承

28、担了企业应当承担的责任缺乏主动性监管效率低责任分不清建立我国DMF制度的目标为技术审评服务 有利于企业申报真实技术文档，提高审评可靠性 制剂技术文档中DMF直接引用，提高审评效率 电子化CTD格式文件的申报，促进电子化审评，提高审评水平为动态核查检查服务 为现场检查提供技术资料 为动态GMP检查提供技术资料 提高以品种为中心的检查水平 提高对生产过程可控性和供应链的可溯源性为制剂企业服务 促进制剂企业以科学研究决定使用原辅材料的适用性 落实制剂企业是第一责任人，促进供应链审计 责任清晰，提高药用原辅材料厂商的过程控制和质量保证水平我国药品DMF制度的构想 围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平

29、台，逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。基本框架、管理方式和国际通用模式一致： 自愿报送原则 分为公开和非公开部分原则 不单独进行实质审查和批准的原则 按照CTD内容准备资料原则 持有者授权使用原则 变更控制的原则我国药品DMF制度的基本内容 范围：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。 程序：按照要求提交符合CTD格式技术资料的过程。 管理：CDE具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。 使用：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。中国药品注册通用技术文件 2010年5月5日发布了关于对CTD格式申报资料征求意见的函（食药监

30、注函201086号） 2010年9月30日正式发布化学药品CTD格式申报资料撰写要求 （国食药监注2010387号） 有关事项的通知: 一、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。 二、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。 三、为鼓励CTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。（一）按药品注册管理办法附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。（

31、二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。化学药品CTD格式申报资料撰写要求 CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂） CTD格式申报资料撰写要求（原料药） CTD格式申报资料撰写要求（制剂）CTDCTD申报资料的特点 整体内容一致, ,但资料组织的逻辑顺序不同。 以仿制制剂为例, ,两者申报资料中均涵盖制剂处方及工艺的研究、质量研究、质量标准、检验报告、原辅料来源及质量标准、稳定性研究等内容, ,但我国家现行申报资料撰写思路为首先提供研究过程, ,然后提供研究的结果, , CTDCTD文件要求先提供研究结果, ,再逐层提

32、供研究过程来支持该结果。 从评价的角度考虑, ,后者更符合评价逻辑。 整体内容一致, ,但体现的研究思路不同。 我国现行申报资料要求是以研究事项进行划分, ,比如药学研究资料主要包括处方工艺、结构确证、质量研究和质量标准、稳定性研究内容。 CTDCTD文件是将质量控制的研究理念贯穿于整个资料的撰写当中, ,比如对于原料药的申报, ,首先要描述物料控制、关键步骤和中间体的控制、过程控制, ,其次结合工艺分析杂质行为, ,最后提供原料药的质量控制标准。 两者相比, ,后者更能体现围绕质量控制开展研究的核心思路, ,也更吻合质量源于设计的理念。 CTD CTD文件更好地发挥指导原则的作用, ,可以推

33、进指导原则的实施力度。 在SFDASFDA注册司的指导下, ,药品审评中心于20032003年7 7月启动了药物研究技术指导原则的起草与修订工作。但这些指导原则所产生的效益尚有很大的差距, ,特别是业界的关注、参与和应用显得明显不足。 CTDCTD申报文件中各项下均列明具体内容要求参见相关指导原则, ,这就以申报模版的形式固化了指导原则在药品研究开发中的应用, ,有助于改善目前我们国家指导原则执行不力的局面。各资料的基本要求: : 综述资料 应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作, ,证明药品的质量确实是稳定、 可控的 申报资料 为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译

34、文、试验的实施过程及数据、图表与照片等 注意掌握-关键点综述中关键点（1 1） 原料药 制备工艺：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表 结构确证：杂质的定性研究与溯源 质控：分析方法的验证与对照品的标定 稳定性：样品情况、结果的表述综述中关键点（2 2） 制剂 处方工艺：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次 ） 质量控制：放行标准、有关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定 稳定性：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性、相容性试验 申报资料的关键点（1 1） 原料药 制备工艺：物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求 结构确证

35、：杂质的结构确证与溯源 包材：检验报告、选择依据、相容性研究申报资料的关键点（2 2） 制剂 处方工艺研究：与对照药品对比研究结果（包括f2f2相似因子的比较 ）、批分析汇总表、包材的相容性研究 生产工艺：详略要求、主要设备的技术参数、大生产规模的要求（1010倍量）、工艺验证的要求与内容 稳定性：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案 二. 原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点 确定目标化合物 设计合成路线 制备目标化合物 结构确证 工艺优化 中试放大研究、工业化生产 研究的一般过程1.1. 确定目标化合物 新药- 在大量筛选研究的基础上进行；不断探索，有研究的阶段性

36、和目标的不确定性；难度较大。 已有国家标准原料药- 临床价值、生产条件、市场情况等等仿制药也存在立题问题。2.2. 设计合成路线 新药- 根据目标化合物结构及有机合成知识，采用各种手段合成；有阶段性和可调整性。 已有国家标准原料药- 工业化生产的可能性 与被仿产品质量的一致性3.3. 制备目标化合物 新药- 对设计路线的试验验证，打通路线制备出目标化合物 根据试验结果，必要时调整或者重新设计合成路线，确定初步的工艺条件； 为工艺优化、工业化生产积累翔实的基础数据； 为后续研究积累样品。 已有国家标准原料药- 按照设计的路线能稳定地制备目标化合物，并达到一定规模。 4.4. 结构确证 新药- 采

37、用物理和化学方法对所制得的化合物进行结构分析。根据取得的数据和结构信息推论或验证化合物的结构；为后续工艺优化、放大研究提供支持。 已有国家标准原料药- 采用的方法基本相同，验证与被仿产品的一致性。 5.5. 工艺优化 新药： 基于质量和成本要求，综合考虑工艺的稳定性、原材料获得的难易程度、环保等因素不断优化工艺。 提高产品质量，降低生产成本； 试验室的工艺优化应为工业化生产做准备； 动态过程：积累工艺改变对产品质量影响的数据。 已有国家标准原料药： 基本一致。6.6. 中试放大研究、工业化生产 新药： 实现制备工艺研究的最终目的 确定工业化生产的工艺路线和工艺参数； 建立生产操作规程，保证工艺

38、的稳定、可控； 为制剂生产提供符合要求的原料药。 已有国家标准原料药： 基本要求一致；申报前必须完成该项研究。需关注的重点问题 1. 1. 合成路线的选择与设计要有依据； 2. 2. 起始原料、试剂和有机溶剂要有标准; ; 3. 3. 合成中间过程要进行控制; ; 4 4 工艺的研究要重视放大与验证; ;关注之一: :合成路线的选择与设计要有依据强调：合理性新的化学实体 根据其结构特征，综合考虑： a. 起始原料获得的难易程度; b. 合成步骤的长短; c. 收率的高低; d. 反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求; 确定合理的合成路线。 根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行

39、综合分析，确定适宜的合成方法。结构已知的药物 通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：a. a. 可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）b. b. 可控性（反应条件是否温和、易控）c. c. 稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）d. d. 先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）e. e. 合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等） 实例. 克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） C lC6H5C6H5NNClC6H5C6H5ClNHN+邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷咪唑2-5 ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl

40、2C6H6Br, Mg, 乙 醚SOCl2邻 氯 苯 甲 酸 乙 酯2-5线 路1Grignard 反 应 此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。FriedelCrafts反应CCl4+3C6H6（C6H5)3CClClCH3Cl2,PCl5ClCCl3C6H6, AlCl3ClC6H5C6H5Cl2-5线路2 此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反

41、应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。线路3 本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步FriedelCrafts反应来合成关键中间体25。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。ClCOOHClCOClClCOC6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClSOCl2C6H6, AlCl3C6H6, AlCl3PCl5邻 氯 苯 甲 酸2-5氯化1氯化2FriedelCraftsFriedelCrafts实例2. 头孢类3异构体7-

42、ACA母环结构如下： 头孢吡肟合成过程中产生3异构体的可能机制 产生3异构体的途径- 途径之一: 由起始原料中引入的 措施 -加强对起始原料质量控制, ,对异构体制订严格的内控指标 途径之二: 由合成过程中引入的 措施 -在选择适宜的工艺路线和反应条件上下工夫, ,尽可能降低异构体的比例 工艺路线的选择: : 选择一: :先7 7位酰化, ,后3 3位取代 7-ACA7-ACA环内的双键发生重排, ,由2 3 高达30% 选择二: :先3 3位取代, ,后7 7位酰化, , 并使用二苯甲基作为2 2位羰基或7 7位氨基的保护基 可大大降低终产物中3 反应条件的选择 选择一. .使用TMSI T

43、MSI 作为C C3 3位乙酰氧基离去反应试剂 可控制3异构体的含量 选择二. .使用FreonTF FreonTF 作为反应溶剂 由于2 2异构体在该溶剂中溶解度很低, ,在反应过程中一旦生成2 2异构体, ,立即从溶剂中沉淀析出, ,使反应向2 2异构化转移, ,大大降低了生成3异构体的可能性关注之二: :起始原料、试剂和有机溶剂要有标准强调：规范性 (1) (1) 起始原料的一般要求 化学名称、组成和结构明确 API的关键结构组件 有商业来源 理化性质明确，稳定性满足工艺的要求 有公认的制备方法可查，质量可控 越接近API的起始原料质控应当越严格 ICH 、FDA 都将原料药生产工艺的起

44、始原料作为GMP要求的起点 但起始原料之前的生产和加工过程可以不受GMP要求的约束。 在起始原料的选择和质控上- FDA要求申请人应当充分考虑如何降低上市后起始原料质量变化可能带来的风险， 所谓的质量变化包括: - 起始原料的结构（组成）、 - 杂质概况、 - 含量（效价） - 其它 可能影响制剂行为的质量属性的变化。 作为选择起始原料的依据，申请人应当提供充分的生产过程信息，以供FDA对原料药的质量和安全性进行技术评价。FDAFDA在评价起始原料的合理性时会考察以下几个方面的内容： 1）起始原料选择依据； 2）起始原料的质量标准； 3）起始原料后续各工艺步骤的质控方法等。 另外，申请人可以在

45、递交申请前就起始原料的选择问题与FDA进行讨论。 起始原料的选择依据 1. 具有“巨大非药用市场”的起始原料 指在一个化合物的全部市场中，用于原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化合物在 “药用起始原料”之外的市场中已被广泛接受。 如果该化合物作为“非药用起始原料”具备的质量不足于保证原料药的质量要求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生产工艺过程资料一并提交。 2、不具有“巨大非药用市场”的起始原料 (1) 该起始原料仅用于原料药的生产； (2) 为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原料； (3) 现有的起始原料生产商

46、必需放大生产工艺才能满足临床实验对原料药的需求； (4) 该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托其它公司进行生产。不具有“巨大非药用市场”起始原料的选择原则 I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可以接受的，而是强调- 工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽； 并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性可能带来的风险。 II 分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是经过分离纯化的物质。 与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成的负面影响。 III 杂质的引入 作为起始原料的化合物不应成为原料药杂质的重要来源。 判定标准为- 起始

47、原料、起始原料中所含的杂质、以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于0.1% IV 结构的复杂程度 从质量控制的角度出发，起始原料的化学结构应当容易与其异构体或类似物相区分， 而且，结构复杂的化合物（如含有多个手性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。 基于以上原因，作为拟定的起始原料，其化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不宜过多！ 如果常用的仪器鉴别手段（如紫外可见分光光度计、红外光谱）能够专属性地鉴别该化合物，就可以认为就化学结构的复杂性而言，适合作为起始原料。 FDAFDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度- 问答式的审评体

48、系（QbRQbR） 包含了重要的科学和法规审核问题, , 其目的: : 1) 1)全面评定关键的配方和生产工艺变量 2)2)建立质量方面的法规规范 3)3)确定与产品生产和设计相关的风险水平问答式审评体系实施的目的 帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。 帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。 指导制药企业把药品质量源于设计的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。原料药CMCCMC信息 基本信息：如命名、结构、理化性质； 生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和

49、控制、原料控制、工艺验证和评估； 原料药和杂质结构确认； 原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证； 原料药的标准品信息； 包装； 原料药的稳定性。 生产信息 QbRQbR包括以下两个问题： -谁生产原料药？ -在原料药的生产过程中，原料药的生产工艺和控制是什么？ 近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的药物中间体，用一两步反应获得原料药。 审评者要求合成厂家提供药物中间体的药物管理档案，或全部合成信息- 例如: : 药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里。实例1. 1. 采用不稳定, ,易降解的起始原料

50、 头孢类抗生素起始原料: 7-ACA 由7-ACA引入最终产物的杂质包括: 合成杂质 残留溶剂 聚合物 异构体 降解产物等 7ACA “开环”过程NSNHROOHOOOONSO OHOOHNHROHHHHHOO+H O- 在头孢类抗生素合成工艺中要使用7ACA作起始原料时，首先要掌握这类-内酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引入的杂质，即：开环物进行相关的研究工作，并制订质量控制的方法。 国内10家生产7-ACA原料的企业制定的7-ACA内控质量标准 实例2. 采用毒性较大的起始原料 丙泊酚（Propofol） 化学名称为2, 6-二异丙酚 烷基酚类静脉用全麻药 合成工艺- OHOH(H3C)

51、2HCCH(CH3)2Al2O3(CH3)2CHOH 苯酚毒性较大 ,其中可能含有二苯酚、三苯酚等多种杂质 毒理学简介 大鼠经口LD50: 317 mg/kg；吸入LC50: 316 mg/m3。小鼠经口LD50: 270 mg/kg；吸入LC50: 177 mg/m3。兔经皮LD50: 630 mg/kg。 人口服致死量报道不一，LD为215g，或MLD为140mg/kg，14g/kg。国外报道酚液污染皮肤面积为25%，10分钟死亡，血酚为0.74mmlo/L。 低浓度酚能使蛋白变性，高浓度能使蛋白沉淀。对皮肤、粘膜有强烈的腐蚀作用，也可抑制中枢神经系统或损害肝、肾功。 若以苯酚为起始原料，

52、应严格控制其杂质的限量，建立相应的内控标准。实例3. 采用特殊的起始原料 羟乙基淀粉系列产品(羟乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料药及制剂 ) 原料药: 制备工艺- 以支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得 起始原料的控制： 对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。 建议关注: -农药残留情况 -重金属情况 -支化度情况（建议控制在95%以上）， 应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。 需要特别关注- 目前也有以支链土豆淀粉为起始原料进行制备的，但其所制备的产品与以支链玉米淀粉为起始原料制备

53、的产品在摩尔取代度和取代方式（C2/C6比）方面都有所不同。 实例4.采用专用中间体为起始原料 专用中间体-外购的化工产品 a. 将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品； b. 购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备； c. 委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。 美国美国FDAFDA要求要求 要用这样的化合物进行原料药的合成，必须以药品主卷（DMF）的形式，提供其质量控制数据、杂质种类及含量等信息。 化学药物原料药制备技术指导原则化学药物原料药制备

54、技术指导原则 关注： 外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的合成路线是否一致。 直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/ /个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性。 第一. .如果外购中间体的合成路线与原工艺路线一致: : a) a)首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性； b)b)说明该中间体的生产单位。 第二. .如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不一致，需要进行全面的研究验证工作: : a) a) 说明现中间

55、体的详细工艺路线和制备方法; ; b) b) 对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题； C) C) 如果外购中间体工艺使用了新的有毒溶剂，还应提供此类溶剂残留情况的研究资料。 D) 对杂质方面的差异可能对药品稳定性产生的影响进行认真分析，并提供相应的研究资料。 第三. .应根据外购中间体的工艺制订完善的质量标准，在进货时进行检验。 在生产中应固定所购中间体的供货来源（即供货单位），以保证质量的一致性 。在签定供货合同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，以便修订中

56、间体的质量标准。对原料药合成路线对原料药合成路线长短长短的的相关要求相关要求 FDA认为- 在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔多步反应； 并且，在间隔的反应中应当有分离纯化的中间体。 这样可以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响。 应当注意- 一个反应可能包括多个纯化步骤，但应当视为一步反应。 如果工艺中对最后中间体进行分离纯化处理，那么合成最后中间体的反应可以看作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间的相互转化则不应看作一步反应。 欧盟要求- 至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产， 并且要在起始原料中确定一个关键原料，

57、该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。加拿大卫生部治疗产品局药学评价司要求- 合成用起始原料则是指为了评价原料药的安全性与质量而确定。 该起始原料越接近最终的原料药，对其反应条件与质量控制方面的要求也就越严格。 申报资料中作为合成用起始原料应满足以下要求： a. 应是合成原料药的最后中间体注前一步或几步的合成前体。 b. 已分离纯化的结构与性质均很明确的化合物。 c. 有明确的质量标准，该标准应至少包括一项或多项鉴别试验、含量检测与限度要求、分别规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的限度。 注：原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一对映异构体原料药的外销旋体等均不能被当成最后中间体

58、。 为了评估合成用起始原料中所有潜在的杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂和催化剂等， 应提供该起始原料的合成工艺简介，包括从简单的化合物分子开始，到该起始原料的整个合成工艺概述、所有用到的试剂、溶剂和特定的中间体、合成路线图。 应详细说明在该起始原料制备过程中可能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛病毒等危险物质，并对其残留的可能性进行分析。 从该起始原料到最终的原料药的制备工艺资料更应详细提供。这些资料应该包括原材料的用量、所用的仪器设备、反应条件、过程控制方法和百分收率等。 化学药品技术标准规定- 对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据

59、的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准： -采用市售原料药粗品精制制备原料药 -采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药 且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的特别注意: 对于合成步骤较少，所用起始原料的结构复杂、合成和质控难度大的品种- 应提供充分、详细的起始原料生产工艺和过程控制资料。 例1. 帕米膦酸二钠 本品为双膦酸类药物，体外和动物试验表明可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的高钙血症。 双膦酸盐类药物现在已经成为肿瘤性恶性高钙血症、肿瘤骨转移

60、的骨质疏松症、变形性骨炎的主要治疗药物，也是国际上药物研究的热点之一。 存在问题： 本品采用帕米膦酸为起始原料经一步成盐制备，所用起始原料为化工产品，且未提供充分详细的该起始原料的生产工艺和过程控制资料、质量标准等，无法判断该起始原料生产工艺是否可行、可控，也无法评价该起始原料的质量控制情况以及对本品质量的影响。例2. 酒石酸长春瑞滨 长春瑞滨是新一代长春碱类抗肿瘤药物，主要通过抑制微管蛋白的聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，是一细胞周期特异性的药物。 广泛应用于非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种实体瘤。 HNNHOOONNHHOHOOOOHOOHOOHOHHOH 合成路线： 长春瑞滨碱