药物化学课件教学文案

1、药物化学课件中中枢枢神神经经系系统统交感神经交感神经副交感神经副交感神经运动神经运动神经外周神经系统外周神经系统乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成 P58与受体结合与受体结合降解降解乙酰胆碱的作用：乙酰胆碱的作用： 躯体神经、交感神经节前神躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递经元和全部副交感神经的化学递质质。 问题：乙酰胆碱的特点有哪些？问题：乙酰胆碱的特点有哪些？ 作用迅猛，生理活性很高，专特性不作用迅猛，生理活性很高，专特性不强。强。 脂溶性不大，不易透过血脑屏障。脂溶性不大，不易透过血脑屏障。 极易被胆碱酯酶水解。极易被胆碱酯酶水解。 H3CON(CH3)3 ClO结构

2、改造结构改造 Ach结构分析结构分析:1、兼有乙酸酯和季铵结构，亲脂部分、兼有乙酸酯和季铵结构，亲脂部分小，易水合而溶于水，易水解。小，易水合而溶于水，易水解。2、酶（乙酰胆碱酯酶，、酶（乙酰胆碱酯酶，AchE）的催化）的催化而水解。而水解。H3CON(CH3)3 ClO提高稳定性提高稳定性:1、在酯的近旁引入、在酯的近旁引入甲基甲基，增加空间位阻。，增加空间位阻。2、以、以氨甲酸酯氨甲酸酯代替乙酸酯，通过氨基供代替乙酸酯，通过氨基供e效应使酯羰基极性降低，以延缓水解。效应使酯羰基极性降低，以延缓水解。 Ex: 氯贝胆碱。氯贝胆碱。P59N+CH3H3CCH3CH2CH2OCOCH3胆 碱 酯

3、 酶N+CH3H3CCH3CH2CH2OH胆 碱+ CH3COOH一、拟胆碱药一、拟胆碱药(一一) 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂(二二) 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂1、可逆性胆碱酯酶抑制剂、可逆性胆碱酯酶抑制剂2、不可逆性胆碱酯酶抑制剂、不可逆性胆碱酯酶抑制剂 附附胆碱酯酶重活化剂胆碱酯酶重活化剂二、抗胆碱药二、抗胆碱药(一一) M-受体拮抗剂受体拮抗剂(二二) N2-受体拮抗剂受体拮抗剂第一节第一节 拟拟 胆胆 碱碱 药药 Cholinergic Drugs拟胆碱药拟胆碱药:一类具有与一类具有与 Ach相似作相似作 用的药物用的药物 。 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰

4、胆碱酯酶抑制剂氯化乙酰甲胆碱氯化乙酰甲胆碱H3CON(CH3)3 ClOCH3空间位阻效应空间位阻效应一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂氯化氨甲酰胆碱氯化氨甲酰胆碱H2NON(CH3)3 ClOP-P-共轭效应共轭效应硝酸毛果芸香碱硝酸毛果芸香碱HNO3OOH5C2CH2H3CNN五元内酯环五元内酯环氯贝胆碱氯贝胆碱 Bethanechol Chloride 结构和命名结构和命名( ()- )- 氯化氯化N N，N N，N-N-三甲基三甲基-2-2-氨基甲氨基甲酰氧基酰氧基-1-1-丙胺丙胺NH3CH3CCH3OCH3NH2O+ Cl-结构特点结构特点稳定性稳定性 :1、 P-共轭效应。共轭

5、效应。 2、-CH3空间位阻效应。空间位阻效应。 性性 状状: 极易溶于水；水溶液稳定可高温极易溶于水；水溶液稳定可高温消毒。消毒。 氯贝胆碱的合成氯贝胆碱的合成NH3CH3CCH3OCH3NH2O+ Cl-ClOHCOCl2ClOClONH3, C2H5OHClONH2ON(CH3)3NONHO+-Cl二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制抑制AChE Ach集聚集聚 Ach增增强、时间延长（拟胆碱作用）强、时间延长（拟胆碱作用） 可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂NNCH3CH3CH3H3

6、CNHCOO1233a88a5 毒扁豆碱毒扁豆碱 (Physostigmine) 西非洲产毒扁豆中提取的一种生物碱西非洲产毒扁豆中提取的一种生物碱 。第一个用于临床的抗第一个用于临床的抗 AChE药物药物(依色林依色林 ) ，用于眼科治疗青光眼用于眼科治疗青光眼 ，因毒性大，因毒性大 ，已少用，已少用 。 作用特点作用特点 极易透过极易透过B-B-B。 作用广泛，强烈且持久。作用广泛，强烈且持久。 性质不稳定，毒性太大。性质不稳定，毒性太大。 只用于治疗青光眼和中药只用于治疗青光眼和中药麻醉的催醒。麻醉的催醒。 结构分析结构分析1、分子中主要为亲脂性基团，脂溶性较大，、分子中主要为亲脂性基团，

7、脂溶性较大，极极易透过易透过B-B-B。2、酯键酯键由氨基甲酸与酚形成，由氨基甲酸与酚形成，易水解易水解。水解后。水解后的氨基甲酸不稳定，迅速分解成甲胺和的氨基甲酸不稳定，迅速分解成甲胺和CO2。3、易被氧化易被氧化，发生自动氧化的活性相当于对氨，发生自动氧化的活性相当于对氨基酚。基酚。NNCH3CH3CH3H3CNHCOO1233a88a5毒扁豆碱的结构改造毒扁豆碱的结构改造 芳胺代替三环芳胺代替三环结构结构 引入季铵离子引入季铵离子 N,N-二甲基氨二甲基氨基甲酸酯基甲酸酯NCOH3CH3CN CH3.BrCH3CH3ONNCH3CH3CH3H3CNHCOO1233a88a5溴新斯的明溴新

8、斯的明溴新斯的明 Neostigmine BromideNCOH3CH3CN CH3.BrCH3CH3O化学名化学名: 溴化溴化-N，N，N-三甲基三甲基-3-(二甲二甲氨基氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯铵苯铵可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂作用特点：作用特点： 水溶性好，性质稳定。水溶性好，性质稳定。 不易透过不易透过B-B-B。 用于重症肌无力的治疗。用于重症肌无力的治疗。 溴新斯的明的合成溴新斯的明的合成NONBr-+O溴新斯的明的合成路线溴新斯的明的合成路线NONBr-+ONONOHONH2(CH3)2SO4HONNaOHNaON(CH3)2NCOClBrCH3酶中毒酶中毒RO PO

9、EOREH+RO POXOR不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂 DDVPDipterexH3COPH3COOCHOHCCl3H3COPH3COOO CH CCl2 敌敌畏敌敌畏 敌百虫敌百虫SarinTabunSomaH3CCHH3COpFOCH3H3CCH3CH3CCCH3OHPOFCH3POCNOC2H5NH3CH3C不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂 沙林沙林 塔崩塔崩 梭曼梭曼附 胆碱酯酶重活化剂胆碱酯酶重活化剂 这是一些肟类衍生物，它具有亲这是一些肟类衍生物，它具有亲电的季铵基和亲核的肟基，可以迅速电的季铵基和亲核的肟基

10、，可以迅速地将中毒酶上的磷酰基解脱下来，恢地将中毒酶上的磷酰基解脱下来，恢复酶的活性。复酶的活性。NNH3COH解磷定解磷定第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药Anticholinergic Drug 乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用 躯体神经、交感神经节前神经元和全躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。部副交感神经的化学递质。 胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。的病理状态。药物作用药物作用 能与胆碱受体结合而不产能与胆碱受体结合而不产生拟胆碱作用，却妨碍生拟胆碱作用，却妨碍ch或或拟胆碱药与胆碱受体的结合，拟胆碱

11、药与胆碱受体的结合，从而拮抗从而拮抗Ach或拟胆碱药作用或拟胆碱药作用的药物。的药物。一、茄科生物碱类一、茄科生物碱类M胆碱胆碱受体拮抗剂受体拮抗剂 来自茄科植物颠茄、茛来自茄科植物颠茄、茛菪、曼陀罗中的一类生物碱。菪、曼陀罗中的一类生物碱。 硫酸阿托品硫酸阿托品 -（羟甲基）苯乙酸（羟甲基）苯乙酸-8-氮杂双环氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物辛酯硫酸盐一水合物NOOHO2H2SO4H2O12345678阿托品阿托品(atropine)天然存在于植物中为天然存在于植物中为左旋茛菪碱左旋茛菪碱，作，作用强，毒性大，在提取过程中受热，即用强，毒性大，在提取过程中受热，即转为消旋体阿托品。

12、转为消旋体阿托品。 理化性质理化性质1、酯键，碱性条件下易水解。、酯键，碱性条件下易水解。2、阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞变红。、阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞变红。3、 Vitali显色反应显色反应(莨菪酸特有反应莨菪酸特有反应) P66。4、与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧、与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧化成苯甲醛化成苯甲醛(苦杏仁异臭苦杏仁异臭) 。5、可与多数生物碱显色、可与多数生物碱显色 剂及沉淀剂反应。剂及沉淀剂反应。NOOHO2H2SO4H2O 作用作用 散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏绞痛，有机磷中毒等。绞痛，有机磷中毒等。 Atropi

13、ne的结构改造的结构改造 结构与中枢作用（成季铵盐）结构与中枢作用（成季铵盐）二、合成二、合成M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林溴丙胺太林 Propantheline Bromide 是从是从Atropine结构改造发展的抗胆碱结构改造发展的抗胆碱药之一。药之一。OOONBr-+ 作用作用 较强的外周抗较强的外周抗M M胆碱作用，及弱胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。的神经节阻断作用。 对胃肠道平滑肌有选择性。对胃肠道平滑肌有选择性。M受体拮抗剂受体拮抗剂构效关系构效关系1、R1、R2为较大的疏水性基团，如环烃、杂环为较大的疏水性基团，如环烃、杂环等。等。2、R3多为多为H、OH、CH

14、2OH等，与受体形成氢等，与受体形成氢键。键。3、多数、多数X为酯键，但不是必须。为酯键，但不是必须。4、N为季铵盐或叔胺，与受体负离子部位结合为季铵盐或叔胺，与受体负离子部位结合。5、n在在24之间，之间，n=2最佳。最佳。 N(CH2)nXCR2R1R3三三、N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 神经节神经节N1受体阻断剂（心血管药物受体阻断剂（心血管药物）。）。 神经肌肉接头处神经肌肉接头处N2受体阻断剂（受体阻断剂（肌肌松药松药）。）。 右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱 生物碱类肌松药生物碱类肌松药 最早应用于临床的肌松药是从南最早应用于临床的肌松药是从南美洲产防己科植物中提出的有效成分美洲产防

15、己科植物中提出的有效成分右右旋氯化筒箭毒碱旋氯化筒箭毒碱，为箭毒，为箭毒 (Curare) 的主的主要成份。要成份。 1935年分离得到。年分离得到。右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱(d-Trbocurarine chloride)NNOH3COHOCH3CH3H3CH3COOHOCH3HH2ClH H 5 5H H2 2O O结构特点结构特点 ：双季铵结构双季铵结构 作用特点：作用特点：非去极化型肌松药，作非去极化型肌松药，作用较强，注射液用于腹部外科手术用较强，注射液用于腹部外科手术，须做好急救准备。，须做好急救准备。 结构改造结构改造 苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵 Soft Drug 软药的优点

16、软药的优点: 解决了神经肌肉阻断剂应用中解决了神经肌肉阻断剂应用中的蓄积中毒的蓄积中毒 。 结构改造方向结构改造方向:1、分子中具有、分子中具有双季铵结构双季铵结构。2、双季铵结构中，两个、双季铵结构中，两个 季铵季铵N相隔相隔10-12原子。原子。3、季铵、季铵N的的 位引入吸位引入吸e基团后，药物代谢基团后，药物代谢产物无活性，避免了蓄积中毒。产物无活性，避免了蓄积中毒。碘化十甲季铵碘化十甲季铵(Decamethonium Iodide)NN2I14.5A氯化琥珀酰胆碱氯化琥珀酰胆碱(司可林司可林)(Scoline)NOONOO2Cl14.5A溴化六甲季铵溴化六甲季铵(Hexamethonium Bromide)NN2Br69 AN1-受体阻断剂，治疗高血压。受体阻断剂，治疗高血压。 溴己氨胆碱溴己氨胆碱(Hexacarbacholine bromide)NONNONOO 20 A2Br当当n12时，箭毒样作用减弱。时，箭毒样作用减弱。 泮库溴胺泮库溴胺(双季松龙双季松龙)(Pancuronium bromide)NO CO CH3NH3CO COCH3CH32Br 双季铵结构双季铵结构 雄甾烷母核雄甾烷母核肌松作用强肌松作用强 与常用麻醉药同用不会与常用麻醉药同用不会发生沉淀发生沉淀课堂小结课堂