糖尿病的药物治疗

1、 糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗o 临床药理教研室：临床药理教研室： 罗福罗福玲玲 2016-042016-041内内 容容o 糖尿病概述糖尿病概述o 胰岛素类制剂的特点及临床应用胰岛素类制剂的特点及临床应用o 口服降糖药的特点及临床应用口服降糖药的特点及临床应用o 新型降糖药的特点及临床应用新型降糖药的特点及临床应用o 糖尿病的治疗策略及目标糖尿病的治疗策略及目标2糖尿病概述糖尿病概述胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷生物作用障碍生物作用障碍糖、蛋白质、脂肪、糖、蛋白质、脂肪、水、电解质代谢紊乱水、电解质代谢紊乱慢性持续血糖升高慢性持续血糖升高急性并发症急性并发症慢性并发症慢性并发症遗传遗传环境

2、环境定义定义3糖尿病概述4糖尿病患者糖尿病患者3.823.82亿人亿人前期患者前期患者3.163.16亿人亿人糖尿病患者糖尿病患者5.925.92亿人亿人前期患者前期患者4.714.71亿人亿人201320132035203520132013年和年和20352035年全球糖尿病患者和前期人数年全球糖尿病患者和前期人数( (单位：百万人单位：百万人) )5糖尿病概述糖尿病概述p 1 1型糖尿病：型糖尿病：不到5p 2 2型糖尿病型糖尿病 ：约90p 妊娠期糖尿病：妊娠期糖尿病：约4p 特殊类型糖尿病：特殊类型糖尿病：不到1% 继发性、遗传缺陷、药物或化学性、相关联其他遗传缺陷糖尿病的分型糖尿病的

3、分型6o 危害性危害性 久病可发生慢性并发症:糖尿病肾病，视网膜病变 是导致病人残疾和死亡的主要原因 高致残、 高死亡，危害大o 防治面临的挑战防治面临的挑战 认识不足认识不足：早期无症状，不引起重视 治疗不达标治疗不达标 糖尿病概述糖尿病概述7糖尿病的治疗糖尿病的治疗9胰腺胰腺组织组织糖尿病血糖升高的机制糖尿病血糖升高的机制10高血糖的药物治疗思路高血糖的药物治疗思路o 补充胰岛素补充胰岛素-绝对分泌不足o 促进胰岛素分泌药物促进胰岛素分泌药物-相对分泌不足相对分泌不足o 改善胰岛素抵抗药物改善胰岛素抵抗药物o 减少糖吸收减少糖吸收11降血糖药物分类降血糖药物分类-给药途径给药途径胰岛素类制

4、剂胰岛素类制剂口服降糖药口服降糖药注射给药注射给药口服给药口服给药12胰岛素类制剂胰岛素类制剂13胰岛素制剂分类胰岛素制剂分类特点和作用时间长短特点和作用时间长短o 超短效胰岛素超短效胰岛素(类似物类似物)：门冬胰岛素（诺和锐）、赖脯胰岛素（优泌乐）o 短效（常规）胰岛素短效（常规）胰岛素: 普通胰岛素，重组人胰岛素（诺和灵R）o 中效胰岛素中效胰岛素:低鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）：诺和灵N,优泌林No 长效胰岛素长效胰岛素: 鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）o 超长效胰岛素超长效胰岛素(类似物类似物)：甘精胰岛素(来得时）、地特胰岛素（诺和平）o 预混胰岛素预混胰岛素：双相胰岛素 INS(短效短效

5、+中效)：优泌林30/70，诺和灵30R,诺和灵50R 类似物类似物（超短效+中效）:诺和锐30，优泌乐25，优泌乐5014胰岛素制剂胰岛素制剂分类分类-对血糖作用对血糖作用o 基础胰岛素：基础胰岛素：中效、长效、长效胰岛素类似物o 餐时胰岛素：餐时胰岛素：速效胰岛素类似物、短效胰岛素o 预混胰岛素：预混胰岛素：速效/短效+中效15超短效胰岛素（类似物）超短效胰岛素（类似物）赖脯胰岛素（赖脯胰岛素（Lispro）: 人胰岛素B链28位脯AA和29位赖AA互换门冬胰岛素（门冬胰岛素（Aspart）: 人胰岛素B链28位脯AA由门冬AA替代o 皮下注射吸收较快，10-15分起效分起效，60-90分

6、钟达最大降糖，持续4-5ho 特点：与短效相比，吸收速度快，起效迅速，作用持续时间短。o 尤其适用于以下患者：1、吸收快，可在即将进餐时皮下注射2、对餐后高血糖更有效3、可与中效胰岛素配合使用，控制餐后高血糖16短效胰岛素（短效胰岛素（RI）o 可溶性胰岛素、中性胰岛素。有普通胰岛素，重组人胰岛素（诺和灵R）o 是唯一可以静脉注射唯一可以静脉注射的胰岛素制剂。o 有猪猪胰岛素（国产）和生物合成人人胰岛素o 皮下注射30min1h起效，高峰24h，持续58h。尚可通过静脉静脉、肌肉、腹腔、胰岛素泵皮下给药。人INS较猪INS起效快，作用时间长。o 控制餐后餐后高血糖最常用的剂型，餐前30min皮

7、下注射。o 小剂量静脉注射用于负氮平衡和心肌疾病。17o 低精蛋白锌胰岛素（低精蛋白锌胰岛素（NPH），为中效中效胰岛素，是由胰岛素、鱼精蛋白磷酸缓冲液、锌组成的混悬液，胰岛素与鱼精蛋白比例为1:1。o 优泌林N，诺和灵No 皮下注射起效时间1-3h，达峰时间5-8h，维持时间16-18h。亦可肌肉注射。o 优点是皮下注射后缓慢平稳释放，引起低血糖的危险小o 提供胰岛素的日基础用量，控制空腹高血糖，睡前或早餐前皮下注射，常与短效配合使用。 中效胰岛素中效胰岛素18超长效胰岛素类似物超长效胰岛素类似物甘精胰岛素（甘精胰岛素（Glargine）: 人胰岛素A链21位门冬酰胺由甘AA替代，B链30位

8、C 端加2个精AA。地特胰岛素（地特胰岛素（Detemir）: 去除了人胰岛素B链30位aa，在B链第29位赖氨酸上连接了一个14-C脂肪酸链，添加一定的Zn+。19o 皮下注射吸收缓慢平稳，1.5-3h起效，有效作用时间达有效作用时间达24h，几乎几乎无峰值出现无峰值出现。o 特点：皮下注射后，释放长效、平稳，无峰值血药浓度无峰值血药浓度，一日用药一次。o 用于胰岛素起始治疗用于胰岛素起始治疗，睡前注射一次，可有效控制空腹血糖，而不易发生低血糖。o 与短效或速胰岛素联合，进行胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗。o 可与口服降糖药联合口服降糖药联合使用，包括促胰岛素分泌剂。20o 预混胰岛素预混胰岛

9、素，又称双相胰岛素，为RI+NPH混合使用。o 优泌林优泌林30/70，30为短效人胰岛素，70为中效人NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2 8h，持续时间24h， 亦可肌肉注射。o 诺和灵诺和灵50R，50为短效人胰岛素，50为中效人NPH。皮下注射起效0.5h ，最大作用时间212h， 持续时间16-24h。o 自行混合自行混合胰岛素，可根据需要将短效胰岛素与NPH按一定比例自行混合在皮下注射。预混胰岛素预混胰岛素-人胰岛素人胰岛素21预混胰岛素预混胰岛素-人胰岛素类似物人胰岛素类似物o 混合组成混合组成：速效胰岛素类似物中效胰岛素o BIAsp30：Aspart 30%+NPH

10、70%o 诺和锐30：Aspart 30%鱼精蛋白Aspart 70%o 优泌乐25：Lispro 25%+鱼精蛋白Lispro 75%o 优泌乐50：Lispro 50%+鱼精蛋白Lispro 50% 22o 短效短效胰岛素皮下注射后作用不够快不够快，不能与生理性餐后高血糖同步o 在吸收过程中峰值出现迟缓峰值出现迟缓，不能模拟生理性的基础分泌o 长效长效胰岛素制剂的不能完全符合生理性需要o 为解决上述问题，将胰岛素分子加以改造，以得出“速效”及“长效的胰岛素类似物胰岛素类似物23胰岛素类似物特点胰岛素类似物特点o 便于灵活应用o 模拟生理性胰岛素分泌o 减少低血糖发生风险分泌优于人胰岛素24

11、常用胰岛素制剂的效应时间常用胰岛素制剂的效应时间胰岛素制胰岛素制剂剂起效时间起效时间峰效时间峰效时间持续时间持续时间临床应用临床应用超短效超短效1015分钟6090分钟45小时餐时或餐前，餐后立即注射，控制餐后高血糖，每餐剂量占全天的10%-20%。短效短效3060分钟24小时58小时餐前半小时注射，控制餐后高血糖，每餐剂量占全天总量的10%-20%。中效中效13小时58小时1618小时早餐前及睡前注射，抑制两餐间和夜间血糖的产生，控制空腹血糖，约占全天胰岛素总量的50%。超长效超长效1.5-3小时无峰 24小时 每天任一时间注射一次，提供全天所需基础胰岛素，控制空腹血糖。25o 1型糖尿病型

12、糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病(包括继发性包括继发性)o 2型型糖尿病糖尿病u合并急性并发症、严重慢性并发症u应激情况（围手术期、感染、外伤等）u肝、肾功能严重损害u不能耐受口服降糖药u经饮食和口服降糖药联合治疗不能达标，合用或改用合用或改用胰岛素u初诊初诊患者，空腹血糖很高，症状明显，大于16.7 mmol/Lu严重合并症26糖尿病人一日血糖波动情况糖尿病人一日血糖波动情况血糖（mg/dl）正常人40030020010006:0010:0014:0018:0022:0002:0006:002 2型糖尿病患者型糖尿病患者27胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖

13、的关系 3078 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9Insulinp.m.早餐午餐7550250基础胰岛素基础胰岛素Insulin(U/mL)20100Glucose(mg/dL)餐后胰岛素餐后胰岛素基础血糖基础血糖餐后血糖餐后血糖晚餐28胰岛素制剂要求胰岛素制剂要求o 尽可能模拟体内胰岛素生理性分泌生理性分泌特点o 满足下列要求 长时间起效，模拟基础胰岛素分泌 快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌 双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌o 胰岛素一日剂量： 基础基础胰岛素量占 50%-60%，进餐负荷量负荷量占40%-50%29o 餐后高血糖餐后高血糖 选用餐时胰岛素：速效胰岛素

14、类似物、短效胰岛素制剂o 空腹高血糖空腹高血糖 选用基础胰岛素：中效胰岛素、长效胰岛素类似物o 餐后和空腹高血糖餐后和空腹高血糖u 选用预混胰岛素：优泌林30/70、诺和灵30R、诺和锐30u 自行胰岛素联合：速效/短效+中效 胰岛素制剂如何选择胰岛素制剂如何选择胰岛素制剂30胰岛素的治疗方案胰岛素的治疗方案o 胰岛素起始治疗方案胰岛素起始治疗方案 基础胰岛素、预混胰岛素，每日1-2次o 胰岛素强化治疗方案胰岛素强化治疗方案 多次皮下注射胰岛素：餐时+基础，每日3次预混类似物 持续皮下胰岛素输注：短效、速效类似物31胰岛素起始治疗时机胰岛素起始治疗时机o 1型糖尿病发病时o 2型糖尿病经生活方

15、式和口服降糖药治疗后，HbA1c仍大于7.0%o 新发2型糖尿病患者有明显的高血糖症状o 在糖尿病病程中出现无明显诱因的体重下降32胰岛素起始治疗方案胰岛素起始治疗方案o 基础胰岛素的使用基础胰岛素的使用 中效胰岛素、超长效胰岛素 睡前注射，起始剂量为0.2U.kg-1.d-1，3-5天调1次o 预混胰岛素的使用预混胰岛素的使用 预混人胰岛素、预混胰岛素类似物， 每日1-2次注射，晚餐前和早餐前，起始剂量为0.2U-0.4U. .kg-1.d-1，3-5天调1次33胰岛素强化治疗方案胰岛素强化治疗方案o 多次皮下注射胰岛素多次皮下注射胰岛素 餐时+基础胰岛素 每日3次预混胰岛素类似物o 持续皮

16、下胰岛素输注（持续皮下胰岛素输注（CSII） 只能使用短效胰岛素、速效胰岛素类似物短效胰岛素、速效胰岛素类似物 胰岛素泵34特殊情况下胰岛素的使用特殊情况下胰岛素的使用o 初诊糖尿病患者的高血糖 HbA1c 9.0%，有明显临床症状，短期使用胰岛素 3-6个月o 围手术期o 感染o 妊娠35胰岛素注射装置和注射技术胰岛素注射装置和注射技术o 注射装置注射装置 注射器、注射笔、胰岛素泵o 注射技术教育注射技术教育 方案、装置、注射部位、 注射技术、注射并发症、针头 36胰岛素给药途径胰岛素给药途径o 皮下注射皮下注射最常用u 注射剂类型：传统注射器、胰岛素笔芯、特充装置、胰岛素泵、喷射注射器u

17、注射部位：脐周35cm以外的腹部、股部、臂部及肱 三头肌部等，u 腹部注射吸收较快，受身体活动的影响小，其它部位吸收相对较慢，但运动或洗澡后可加速其吸收u 皮下注射、持续皮下输注37胰岛素的给药途径胰岛素的给药途径o 静脉给药静脉给药u 只能用常规（短效）短效）胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。u 胰岛素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和锌离子等形成复合物，因此这些物质在输液瓶中不宜与胰岛素相混合。38胰岛素剂量调整胰岛素剂量调整o 预期目标预期目标： 空腹血糖4.4-7.0mmol/L 非空腹（餐前或餐后2h）血糖10.0 mmol/Lo 初始剂量初始剂量：由专科医生根据患

18、者饮食、运动、体重、血糖水平、并发症情况及既往用口服药或胰岛素的剂量等综合估算确定o 调整剂量调整剂量：根据血糖监测结果，结合患者病理生理情况、合并用药情况39胰岛素剂量调整胰岛素剂量调整o 需增加胰岛素量：需增加胰岛素量： 高热、甲亢、肢端肥大症、酮症酸中毒、严重感染或外伤、大手术、孕妇尤妊娠中后期、青春期儿童o 需减少胰岛素量：需减少胰岛素量：u 胰岛素在肾脏的代谢及排泄减少u 可致低血糖的疾病：肾上腺皮质功能和垂体功能低下、腹泻、胃麻痹、肠梗阻、呕吐、食物吸收减退u 1型糖尿病哺乳期u 老年人 (易发生低血糖)40胰岛素剂量调整胰岛素剂量调整o 联合应用药物联合应用药物u 升高血糖的药物

19、：升高血糖的药物：糖皮质激素、ACTH、胰高血糖素、雌激素、口服避孕药、甲状腺素、肾上腺素、噻嗪类利尿剂、苯妥英纳-增加胰岛素用量增加胰岛素用量u 协同降血糖：协同降血糖：口服降糖药、同化类固醇、雄激素、单胺氧化酶抑制剂、非甾体消炎痛药-减少胰岛素用量减少胰岛素用量u 增加游离胰岛素：增加游离胰岛素：抗凝药、水杨酸盐、磺胺类、抗肿瘤药(与胰岛素竞争和白蛋白结合)减少胰岛素用量减少胰岛素用量41胰岛素治疗的不良反应胰岛素治疗的不良反应v 低血糖反应低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大，未按时进餐，升血 糖反应有缺陷的病人v 体重增加体重增加、饥饿感、饥饿感：尤以老年2型糖尿病人多见v 皮下脂肪营养不

20、良皮下脂肪营养不良v 胰岛素过敏、胰岛素过敏、 胰岛素抵抗与高胰岛素血症胰岛素抵抗与高胰岛素血症v 胰岛素水肿胰岛素水肿：数日内可自行吸收 v 屈光不正屈光不正：24周自愈42口服降糖药口服降糖药43胰岛素胰岛素促泌剂促泌剂糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂增加胰岛增加胰岛素敏感性素敏感性双胍类药物双胍类药物 二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 罗格列酮罗格列酮 吡格列酮吡格列酮阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖磺脲类药物磺脲类药物 格列吡嗪格列吡嗪 格列齐特格列齐特 格列美脲等格列美脲等格列奈类格列奈类 瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈GLP-1类似物类似物艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽D

21、PP-4抑制剂抑制剂 西格列汀西格列汀 沙格列汀沙格列汀新新 型型降糖药降糖药常用口服降血糖药的分类常用口服降血糖药的分类44 胰岛素促泌剂1 1、磺脲类降糖药（、磺脲类降糖药（ SUs ）常用药物：常用药物： 格列本脲格列本脲( (优降糖优降糖) ) 格列齐特格列齐特( (达美康达美康) ) 格列吡嗪格列吡嗪( (美吡达、迪沙片美吡达、迪沙片) ) 格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片 ( (瑞易宁瑞易宁) ) 格列喹酮格列喹酮( (糖适平糖适平) ) 格列美脲格列美脲( (亚莫利亚莫利) )2 2、格列奈类降糖药、格列奈类降糖药常用药物：常用药物： 瑞格列奈（诺和龙、孚来迪）、那格列奈（唐力）瑞格

22、列奈（诺和龙、孚来迪）、那格列奈（唐力）45磺脲类药物作用机制磺脲类药物作用机制46药品mg/片半衰期（h）肾排率低血糖作用特点甲磺丁脲5003-8100+作用平和价格便宜格列齐特40，8010-1270+作用时间较长格列喹酮301-35+作用平和肾病可用格列吡嗪52-490+作用较短快速短效格列本脲2.510-1650+作用最强价格便宜格列美脲1，25-860+作用快而强常用磺脲类药物特点常用磺脲类药物特点47磺脲类药物特点磺脲类药物特点o 非肥胖2型糖尿病的一线用药，禁用于1型糖尿病。o 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类o 轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；o 病程较长，空腹血

23、糖较高的2型糖尿病患者可选用中长效类药物48p 原发性失效原发性失效 大约10的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血糖不能控制 。p 继发性失效继发性失效 有些患者在初始治疗时反应良好，但经过13年后疗效减弱或消失，服用足量的磺脲类药物后血糖仍然控制不佳。49磺脲类不良反应：磺脲类不良反应：1 1 低血糖是严重不良反应低血糖是严重不良反应2 2 体重增加常见体重增加常见3 3 过敏反应过敏反应4 4 胃肠道反应：腹痛、恶心、胃肠道反应：腹痛、恶心、 呕吐呕吐5 5 血液系统：血液系统：50格列奈类格列奈类（非磺脲类）（非磺脲类）特点：特点：p 作用机制与磺脲类相似p 结合和解离速度更快、作用时

24、间更短，药物吸收速度更快p 更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好p 一日三次服用，又称为餐时血糖调节剂又称为餐时血糖调节剂p 92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用（瑞格列奈）代表药物：代表药物：瑞格列奈（诺和龙）、那格列奈（唐力）瑞格列奈（诺和龙）、那格列奈（唐力）51格列奈类不良反应格列奈类不良反应p 耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；p 可增加体重；p 低血糖发生率较磺脲类低，且多在白天发生，而磺脲类则趋于晚上发生。 52 双双 胍胍 类类二甲双胍二甲双胍高血糖一线用药和联合用药的高血糖一线用药和联合用药的基础用药基础用药作用机制：作用机制：、抑制肝葡萄糖输出、抑制肝葡萄糖输出、改善改善

25、肝脏对胰岛素的抵抗，肝脏对胰岛素的抵抗，2 2、改善周围组织对胰岛素的敏、改善周围组织对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和感性，增加对葡萄糖的摄取和利用。利用。3 3、抑制食欲、减少脂肪含量、抑制食欲、减少脂肪含量、减轻体重。减轻体重。53p 2型糖尿病病人一线用药，肥胖者和超重者首选p 对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用p 在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降 糖效应。p 1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用， 减少胰岛素剂量；双胍类药物特点双胍类药物特点54双胍类不良反应与禁忌双胍类不良反应与禁忌不良反应不良反应1 1 胃肠道反应常见胃肠道反应常见2 2 乳酸酸中毒

26、（罕见）乳酸酸中毒（罕见）禁忌禁忌1 1 双胍类过敏者双胍类过敏者2 2 心力衰竭、心肌梗死或缺血者心力衰竭、心肌梗死或缺血者3 3 肝、肾功能损害者肝、肾功能损害者4 4 糖尿病并发急性并发症糖尿病并发急性并发症5 5 血管造影前后血管造影前后48h48h暂停服用暂停服用6 6 严重感染严重感染55 噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDs）吡格列酮（艾汀）吡格列酮（艾汀）特点：特点：1 1 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗2 2 单用不导致低血糖单用不导致低血糖3 3 适用适用2 2型糖尿病的胰岛素抵型糖尿病的胰岛素抵抗及糖耐量减低的治疗抗及糖耐量减低的治疗56o水肿水肿：激活肾集合管PPAR，使

27、醛固酮依赖的钠转运通道激活，从而使水钠重吸收增加，全身水钠潴留o充血性心力衰竭充血性心力衰竭：水钠潴留所致的血容量增加，而不是TZD对心肌的毒性作用。o体重增加体重增加：增加3%，促进皮下脂肪组织干细胞向小脂肪细胞分化，导致患者臀围明显增加，但是，并不促进内脏脂肪组织干细胞的分化，患者腰围不变o增加骨折风险增加骨折风险o对血液系统的影响对血液系统的影响：o 肝毒性是严重不良反应肝毒性是严重不良反应噻唑烷二酮类药物不良反应57 -糖苷酶抑制剂类阿卡波糖、伏格列波糖阿卡波糖、伏格列波糖特点：特点：1 1 不影响葡萄糖的利用和胰岛素的分不影响葡萄糖的利用和胰岛素的分泌泌2 2 适用于碳水化合物和餐后

28、血糖升高适用于碳水化合物和餐后血糖升高患者患者3 3 与第一口饭嚼碎服用与第一口饭嚼碎服用 4 4 不增加体重不增加体重58 -糖苷酶抑制剂不良反应 o 胃肠道反应（腹胀、排气）胃肠道反应（腹胀、排气）p 单用不导致低血糖单用不导致低血糖o 合用出现低血糖合用出现低血糖59阿卡波糖注意事项o 在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应o 原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖60 新型降糖药 -基于肠促胰素基于肠促胰素作用作用的药物的药物61肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要Nauck et al. Diabetologia 1986;29

29、:4652, Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者健康志愿者(n=8)(n=8)口服葡萄糖负荷口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)(mmol/L)1010 5560601201201801801010时间时间 ( (分分) )5 50 01515血浆葡萄糖血浆葡萄糖 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素应答反应胰岛素胰岛素 (mU/L) (mU/L)80806060404

30、020201010 5560601201201801800 0时间时间 ( (分分) )肠促胰素肠促胰素效应效应62什么是肠促胰素？p 人体内一类肠源性激素，由小肠内分泌细胞分泌p 可调节胰岛素对摄食的反应，不仅能促进胰岛素分泌，同时也对胰高糖素有抑制作用p 由胰高糖素样肽-1（GLP-1）与葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 （GIP）组成p 在2型糖尿病的治疗中，GLP-1较GIP更有治疗价值Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

31、63GLP-1 t1/2=1-2 分钟分钟GIP t1/2=5-7 分钟分钟天然天然GLP-1GLP-1半衰期短半衰期短GLP-1GLP-1释放释放 食物摄入食物摄入活性的活性的GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)DPP-4DPP-4无活性的无活性的GGLP-1 (9-36)LP-1 (9-36)胰岛素分泌胰岛素分泌64GLP-1 相关药物的两种治疗机制Drucker. Drucker. Expert Opin Invest Drugs Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100; Ahrn. 2003;12:87100; Ahrn. Curr Dia

32、b Rep Curr Diab Rep 2003;3:365722003;3:36572GLP-1GLP-1释放释放 食物摄入食物摄入活性的活性的GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4GLPGLP- -1 1受体激动剂受体激动剂无活性的无活性的GGLP-1 (9-36)LP-1 (9-36)65基于肠促胰素作用的新型降糖药基于肠促胰素作用的新型降糖药o GLP-1受体激动剂 激活GLP-1受体发挥作用，提高体内GLP-1水平，o DPP-4抑制剂 通过抑制DPP-4酶，抑制体内GLP-1降解，增加内源性GLP-1水平发挥作用66u 以葡

33、萄糖依赖方式增强以葡萄糖依赖方式增强细胞细胞INSINS分泌分泌，抑制抑制细胞细胞胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌u 促进胰岛促进胰岛细胞增殖和再生细胞增殖和再生u 增强胰岛素的敏感性增强胰岛素的敏感性。u 减慢胃排空减慢胃排空u 中枢性食欲抑制，中枢性食欲抑制，减轻饥饿感和减少减轻饥饿感和减少食物食物摄入，降低体重摄入，降低体重u胰岛效应、胰岛外效应胰岛效应、胰岛外效应GLP-1GLP-1受体激动剂调节血糖机制受体激动剂调节血糖机制67GLP-1GLP-1受体激动剂受体激动剂 u上市品种：上市品种：艾塞那肽艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（、利拉鲁肽（ LiraglutideLiragl

34、utide）、利西拉肽（）、利西拉肽（LyxumiaLyxumia）u 均需皮下注射均需皮下注射u HbA1c HbA1c 降低降低 0.61.5%0.61.5%u 可单用或其他口服降糖药合用可单用或其他口服降糖药合用68GLP-1GLP-1受体激动剂特点受体激动剂特点 u 有显著的降低体重作用，u 单用不增加低血糖风险u 常见不良反应：恶心、呕吐，随治疗时间延长逐渐减轻u 有胰腺炎病史禁用69DPP-4 抑制剂n上市品种上市品种：西格列汀（：西格列汀（ Sitagliptin ）、沙格列汀）、沙格列汀（Saxagliptin ）、维格列汀（）、维格列汀（vildagliptin）n抑制DPP

35、-4酶，抑制体内GLP-1降解，增加内源性GLP-1水平发挥作用nHbA1c 降低 0.51.0%n 单用不增加低血糖风险，也不增加体重单用不增加低血糖风险，也不增加体重1, Januvia. Summary of Product Characteristics, EMEA, 23 October 2009. 2 Onglyza. Summary of Product Characteristics, EMEA, 23 October 2009. Januvia. Summary of Product Characteristics, EMEA, 23 October 2009. 3. Gal

36、vus/Jalra. Summary of Product Characteristics, EMEA, 23 October 2009. 4. Awari T. Curr Opin Investig Drugs. 2009;10:1091-104.70GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂 : 关键特征总结DPP-4 抑制剂(西格列汀、沙格列汀、 维格列汀GLP-1 受体激动剂 (艾塞那肽、利拉鲁肽、 利西拉肽HbA1c 降低 0.51.0%不影响体重口服无明显胃肠道副作用低血糖发生率低改善饮食相关的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌可用于肾功能不全者，必要时可减少药物的剂量HbA1c 降低 0

37、.61.5%通常体重持续显著下降注射给药 (每日1次、每日2次利、每周1次)胃肠道副作用非常常见 (恶心、腹泻, 尤其是在治疗之初)低血糖发生率低多种作用机制- 增加胰岛素分泌, 减少胰高血糖素释放- 饮食减少, 延缓胃排空71胰岛素类胰岛素类胰岛素胰岛素促泌剂促泌剂糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂增加胰岛增加胰岛素敏感性素敏感性双胍类药物双胍类药物 二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 罗格列酮罗格列酮 吡格列酮吡格列酮阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖磺脲类药物磺脲类药物 格列吡嗪格列吡嗪 格列齐特格列齐特 格列美脲等格列美脲等格列奈类格列奈类 瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈GLP-1类

38、似物类似物艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽DPP-4抑制剂抑制剂 西格列汀西格列汀 沙格列汀沙格列汀新新 型型降糖药降糖药 糖尿病的降糖治疗药物72降糖药的主要作用特点降糖药的主要作用特点类别类别对对HbA1c作用作用主要副作用主要副作用二甲双胍二甲双胍降低降低1%-2%胃肠道反应胃肠道反应磺脲类药物磺脲类药物降低降低1%-2%低血糖、体重增加低血糖、体重增加TZDs降低降低1.0%-1.5%体重增加、水肿、骨折、心衰体重增加、水肿、骨折、心衰格列奈类格列奈类降低降低0.3%-1.5%低血糖、体重增加低血糖、体重增加-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂降低降低0.5%-0.8%腹胀、排气腹胀、排气DPP

39、-4抑制剂抑制剂降低降低0.5%1.0%GLP-1受体激动剂受体激动剂降低降低0.6%1.5%恶心、呕吐、诱发胰腺炎恶心、呕吐、诱发胰腺炎73糖尿病高血糖糖尿病高血糖治疗目标及策略治疗目标及策略75767778药物联合治疗药物联合治疗792 2型糖尿病联合降糖疗法的目的型糖尿病联合降糖疗法的目的o 改善糖代谢o 改善细胞功能，延缓其衰退o 减轻胰岛素抵抗状态o 降低并发症的发生率和病死率802 2型糖尿病联合降糖疗法的原则型糖尿病联合降糖疗法的原则o 掌握指征：单一药物不能满意控制血糖o 起病阶段血糖即较高，HbA1c 7.5 %o 联合应用作用机制不同的药物o 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物812型糖尿病的联合治疗型糖尿病的联合治疗o 口服降糖药间联合治疗口服降糖药间联合治疗o 胰岛素类联合治疗胰岛素类联