第八章 核苷酸代谢

1、NNNNNN第八章第八章核苷酸代谢核苷酸代谢新乡医学院生物化学与分子生物学教研室新乡医学院生物化学与分子生物学教研室一、核酸的化学组成一、核酸的化学组成1. 元素组成：元素组成： C、H、O、N、P（910%）2. 分子组成：分子组成： 碱基（碱基（base）：）：嘌呤碱，嘧啶碱嘌呤碱，嘧啶碱 戊糖（戊糖（ribose）：）：核糖，脱氧核糖核糖，脱氧核糖 磷酸磷酸（phosphate）OHOCH2OHOHDeoxyribose戊戊 糖糖（构成（构成RNARNA）（构成（构成DNADNA）OHOCH2OHOHOHRibose1 2 3 4 5 NNN HNN H2嘌呤（嘌呤（purine）NNN

2、HN123456789Adenine腺嘌呤腺嘌呤GuanineNN HN HNN H2O鸟嘌呤鸟嘌呤NNH132456 嘧啶嘧啶（pyrimidine）NNHNH2OCytosineNHNHOOUracilNHNHOOCH3Thymine 尿嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶胞嘧啶胞嘧啶其中中主要是、；核苷核苷 ：AR, GR, UR, CR脱氧核苷脱氧核苷 ：AdR, GdR, TdR, CdR二、核酸的组成方式二、核酸的组成方式1. 核苷（核苷（ribonucleoside）的形成的形成 碱基和核糖或脱氧核糖通过碱基和核糖或脱氧核糖通过糖糖苷键苷键连接形成连接形成核苷核苷或或脱氧核苷脱氧核苷OHO

3、CH2OHOHNNNH2O1 1POOOHOHOCH2OHOHNNNH2OOHOCH2OHOHNNNH2O核苷酸核苷酸： AMP, GMP, UMP, CMP AMP, GMP, UMP, CMP脱氧脱氧核苷酸核苷酸： dAMP, dGMP, dTMP, dCMP dAMP, dGMP, dTMP, dCMP 2. 核苷酸（核苷酸（ribonucleotide）的形成的形成 核苷核苷 (脱氧核苷脱氧核苷) 和磷酸以和磷酸以磷酸酯键磷酸酯键连连接形成接形成核苷酸核苷酸(脱氧核苷酸脱氧核苷酸) OHNOCH2ONNH2OPOOHOH35NOOHNNNNH2CH2OPOOOHNOCH2ONNH2OP

4、OOHOH355NOONNNNH2CH2OPOOOHNOCH2ONNH2OPOOHOHNNHNNNH2OOHOCH2OPOOH355353AGC55端端3端端3. 核酸的形成核酸的形成 核苷酸之间以核苷酸之间以磷酸二酯键磷酸二酯键连接形连接形成成多核苷酸链多核苷酸链，即，即核酸核酸一、核苷酸的生物功用一、核苷酸的生物功用作为核酸合成的原料；作为核酸合成的原料；体内能量的利用形式；体内能量的利用形式；参与代谢和生理调节；参与代谢和生理调节；w组成辅酶；组成辅酶；w活化中间代谢物。活化中间代谢物。the next slipNNNNNH2OOHOH-O-P-O-H2COOOOHOH-O-P-O-H2

5、CNCONH2尼克酰胺腺嘌呤尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸二核苷酸NAD+AMP+O二、核苷酸的消化与吸收二、核苷酸的消化与吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸（RNA及DNA）胃酸胃酸单核苷酸单核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶三核苷酸库(Nucleotide pool)Nucleotide pool核酸降解核酸的合成核苷酸的降解降解产物再利用核苷酸的从头合成 嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构NNNHNOH2NR 5 PGMPNNNNNH2R 5 PAMP一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢 1.从头合成途径从头合成途径

6、 （de novo synthesis pathway） 2.补救合成途径补救合成途径 （salvage synthesis pathway）1. 定义定义：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。合成嘌呤核苷酸的途径。 2. 合成部位合成部位：肝脏肝脏是体内是体内从头合成嘌呤从头合成嘌呤核苷酸的主核苷酸的主要器官，其次是要器官，其次是小肠小肠和和胸腺胸腺，而，而脑、骨髓脑、骨髓则无法则无法进行此合成途径。进行此合成途径。（一）、嘌呤核苷酸的从头合成（一）、

7、嘌呤核苷酸的从头合成3. 嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源4. 过程过程 IMP的合成 AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺在谷氨酰胺，甘氨酸，一甘氨酸，一碳单位，二氧化碳及天冬碳单位，二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶1）IMP的合成过程的合成过程磷酸核糖酰胺转移酶GAR合成酶转甲酰基酶FGAM合成酶AIR合成酶羧化酶羧化酶合成酶合成

8、酶裂解酶裂解酶转甲酰基酶转甲酰基酶环水解酶环水解酶AMP和GMP的生成腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶IMP脱氢酶脱氢酶GMP合成酶合成酶AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的，而不是首先合成嘌呤碱然后再与磷酸核糖结合的。IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。而AMP或GMP的合成又需1个ATP。5. 特点特点6. 从头合成的调节从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀

9、酸AMPADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+从头合成途径的调节：反馈调节和交叉调节1. 定义：定义：利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过 简单简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成（或的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成（或重新利用）途径。重新利用）途径。2. 参与补救合成的酶：参与补救合成的酶： 腺嘌呤磷酸核糖转移酶（腺嘌呤磷酸核糖转移酶（adenine phosphoribosyl transferase, APRT），）， 次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷

10、酸核糖转移酶（鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT）， 腺苷激酶腺苷激酶（adenosine kinase）（二）、嘌呤核苷酸的补救合成途径（二）、嘌呤核苷酸的补救合成途径腺嘌呤腺嘌呤+ PRPPAMP + PPiAPRT腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP鸟嘌呤鸟嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi次黄嘌呤次黄嘌呤+ PRPPIMP + PPiHGPRT3. 合成过程合成过程4. 补救合成的生理意义补救合成的生理意义节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。节省从头合成时

11、的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。合成。补救合成不足，同样会导致机体的一些疾病补救合成不足，同样会导致机体的一些疾病。比如：自毁容貌征（比如：自毁容貌征（Lesch-Nyhan综合征）综合征）（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变 IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3 腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶 鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPHNADP+NH3（四）（四） 脱氧核糖核苷酸的生成脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱

12、基）dNDP+ ATP激酶dNTP+ ADP作用物作用物主要促进剂主要促进剂主要抑制剂主要抑制剂CDPATPdATP dGTP dTTPUDPATPdATP dGTPADPdGTPdATP ATPGDPdTTPdATP核糖核苷酸还原酶的变构调节核糖核苷酸还原酶的变构调节二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1-磷酸核糖磷酸核糖部位：肝、小肠及肾脏部位：肝、小肠及肾脏嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤次黄嘌呤）GX（黄嘌呤（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶NNNNOHHHOOH尿酸黄嘌

13、呤氧化酶黄嘌呤氧化酶痛痛风风症症HN=O=ONR5PNNH2=NRPCMPOHN=O=ONdR5PCH3UMPdTMP5 嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构w从头合成途径从头合成途径w补救合成途径补救合成途径一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢（一）、嘧啶核苷酸的从头合成（一）、嘧啶核苷酸的从头合成2. 合成部位：合成部位：主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液1. 定义：定义：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。合成嘌呤核苷酸的途径。 3. 嘧啶合

14、成的元素来源嘧啶合成的元素来源:CCCNCN氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸4. 合成过程合成过程尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+PiH2N-C-O-P-H=OO=O-+ 谷氨酸谷氨酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活剂功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶 I、II 的区别的区别乳清酸尿症乳清酸尿症CTP

15、的合成的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiNNH2=ONR5PPPCTPR5PHN=O=ONUMPdTMP或或TMP的生成的生成UDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPOOHN=NdR5PHN=O=ONdR5PCH3TMP合成酶合成酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPCTPCDPdCDPdCMP嘧啶核苷酸合成特点：嘧啶核苷酸合成特点：先单独合成嘧啶环，再与先单独合成嘧啶环，再与-相连

16、。相连。5. 从头合成的调节从头合成的调节（二）（二） 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷+ PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP+ADP二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3H2N-CH2-CH2-COOH-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶

17、-脲基异丁酸脲基异丁酸H2N-CH2-CH-COOHCH3-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O第三节第三节 核苷酸的抗代谢物核苷酸的抗代谢物一 嘌呤类似物6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等NNNNOHHNNNNHSH次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6MP)6-巯基嘌呤巯基嘌呤的结构的结构甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪

18、唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX二 嘧啶类似物5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）溴代脱氧尿苷溴代脱氧尿苷三氟胸苷等三氟胸苷等嘧啶类似物嘧啶类似物HN=O=CH3ON=HNONOF胸腺嘧啶胸腺嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)=HNONOFR-5-PPP(FUTP)=HNONOR-5-PPP(UTP)=HNONOFdR-5-P(FdUMP)=HNONOdR-5-P(dUMP)=HNONOF(5-FU)三 氨基酸类似物氮