CEP注册eCTD格式递交的具体方法和收费程序--2016年

1、CEPCEP注册注册eCTDeCTD格式递交的格式递交的具体方法和收费程序具体方法和收费程序 1参考文件：参考文件：1. Guidance for electronic and paper submissions for Certificates of Suitability (CEP) applications, PA/PH/CEP (09) 108, 2R, June 2013)2. Electronic Submissions for CEP applications Roadmap 2016-2020 PA/PH/CEP(15)35，1R3. Electronic Common Tec

2、hnical Document Specification(ICH M2 EWG)4. Cep fees and inspection costs 29 02 20165. Use of CESP to submit electronic documents to EDQM PA/PH/CEP(13)67，2R6. Guidance for submission of electronic applications for Certificates of Suitability (CEPs) PA/PH/CEP (09) 108, 1R7. Harmonised Technical Guida

3、nce for eCTD Submissions in the EU2扫盲篇名称：名称：The certificate of Suitability to the Monographs of European Pharmacopia(欧洲药典适用性证书），简称COS或CEP证书CEP证书的作用：证书的作用： 证明生产厂家所申报的产品符合欧洲药典的标准要求，生产符合EGMP和ICH Q7的要求适用范围：适用范围：仅限于欧洲药典收载的物质（原料药和辅料），但不适用于直接基因产物（蛋白质），源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等申请人申请人：原料药生产商或正式授权的生产商代表，不受其地理位置的限制。（

4、申请CEP认证技术文件必须附加两封承诺信：1.承诺产品按照GMP规范进行生产 2.承诺同意欧洲的相关审查机构进行现场检查）文件组成：文件组成：仅由一个部分组成，不分公开和保密部分，并不强制要求提供药物稳定性研究资料等3扫盲篇评审方式：评审方式：由EDQM的专家委员会集中评审，评审结果将决定是否颁发CEP证书。审评时间：审评时间：9个月左右申请结果：申请结果：成功后EDQM直接颁发CEP证书给原料药厂家，该证书的复印件可提供给中间商或终端用户。认可范围：认可范围：CEP证书不仅被所有欧盟成员国承认，而且被其他签订了双边协定的国家认可（澳大利亚、加拿大等）。证书有效期：证书有效期：5年，在期满前6

5、个月应进行更新更新需注意以下几点：1、当发生可能影响产品质量、安全性或有效性的明显改变时，必须向欧洲认证的官方机构报告，以便重新评估或该网站COS证书2、如果没有发生任何可能影响产品质量、安全性或有效性的变化，每五年也要更新一次与COS证书相关的认证文件3、无论是否会影响产品质量，申请人对于任何行政管理方面的改变也需要进行报告。4新闻篇2016年年3月月EDQM的官方网站发布了未来四年的发展蓝图的官方网站发布了未来四年的发展蓝图目标如下：目标如下：主题主题目标目标申报格式1、数据申报单一格式：eCTD（TSE单一申报、兽药专用物质申报除外）2、TSE单一申报扔可继续采用PDF格式申报介质和机制

6、数据申报单一安全入口：CESP或EDQM指定的其他专用端口申报表格实施电子申报表格/申报表格中的电子信息上传内容与eCTD标准相同的资料信息数据接收和验证自动数据转换和存储，减少人工处理和检查审评员所有类型申报全面使用审核工具5新闻篇时间截点：时间截点：主题主题时间表时间表措施措施申报格式和内容2016年6月停止接收所有类型的纸质申报停止接收所有类型的纸质申报（包括TSE单一申报）2017年1月要求新的申报采用eCTD递交（TSE单一申报以及兽药专用物质申报除外）TSE单一申报仍可接受PDF格式2018年1月停止接受PDF修订和更新申报（TSE单一申报和兽药专用物质申报除外）对于TSE，只有P

7、DF申报格式继续作为标准可接受格式2020年1月所有申报要求采用eCTD格式提交，包括修订和更新（TSE和兽药专用物质申报除外）TSE单一申报仍可采用PDF格式提交申报介质和机制2017年1月停止使用停止使用DROPBOX和和CD，仅使用CESP平台（或指定的EDQM专用端口）注释：CESP：Common European Submission Platform 欧洲通用提交平台TSE：transmissible spongiform encephalopathies 可传播性海绵体脑炎6新闻篇2016年年3月月29日日EDQM的官方网站新闻的官方网站新闻：EDQM对指南“通过CESP向EDQ

8、M提交电子文件”进行了修订。CESP2.0将适用于文件的提交。CESP1.0将在2016年年4月月1日日开始停止使用。对于CEP申请的电子提交，提交的主要方式就是通过“欧洲共同提交平台”（CESP）。用户在向EDQM提交文件前首先应进行注册（https:/cespportal.hma.eu）。美国：美国：2017年5月，ANDA、NDA、BLA、某些NDI和所有类型的DMF必须以eCTD格式提交FDA7法规篇根据PA/PHCEP（09),108,2R CEP电子递交和纸质递交指南（2013年8月）1、当时、当时三种可接受的电子申报格式：三种可接受的电子申报格式：eCTD、NeeS和带书签的模块

9、和带书签的模块3单个单个PDF文件文件。解读：解读： 1.单独单独PDF:申请人将注册文件制作成单一的PDF并提交给官方，这种形式对电子文件没有统一的标准，只是简单地将纸质文件转化为电子文件; 2.NeeS: NeeS的全称是“非eCTD的电子提交”，是PDF到eCTD的过渡形式，不同于单一的PDF形式，NeeS将注册文件按目录拆分为多个PDF并放入指定的文件夹中，并且官方对NeeS也建立了相应的指南和标准； 3.eCTD: eCTD是以XML为骨架结构的PDF文件包，在NeeS的基础上加入了XML计算机语言，通过XML将大量的PDF文件有机结合在一起，并通过定义PDF文件的属性实现注册文件的

10、生命周期管理。 使用eCTD格式文件，可以提高审评效率，便于文件生命周期的管理，为企业节约成本。注：关于解读内容参见ICH eCTD Specification V 3.2.28法规篇 2003年，ICH Multi-disciplinary Group 2 (M2) 在CTD的基础上制定了eCTD的标准，eCTD可以说是电子化的CTD注册申报方式，是一个接口，用于行业与监管机构间信息的传输,以便于文件的创建、审查、生命周期管理和电子提交。相对于传统的纸质递交，eCTD电子递交更便捷、更环保。可扩展标记语言 XML（eXtensible Markup Language）是一种简单灵活的文本格式

11、的可扩展标记语言，起源于SGML(Standard Generalized Markup Language)， XML提供了一种标准化、灵活、强大的方法，用于在许多不同平台（Windows, Mac OS, Linux） 和应用程序之间交换数据交换数据，XML使用Unicode字符集，支持世界上几乎所有语言，因此，自1998年诞生以来，XML已经成为Web信息传递的首选方式。92、所以文件均应为、所以文件均应为PDF格式，并且文件夹和文件命名应采用格式，并且文件夹和文件命名应采用ICH M2 eCTD指南，和欧洲模块指南，和欧洲模块1标准。（其他类型的文件格式将不被接受，标准。（其他类型的文件

12、格式将不被接受，eCTD申报公布所需的文件格式除外。）申报公布所需的文件格式除外。）3、eCTD的申报的申报 首先：创建信封（根据欧盟模块首先：创建信封（根据欧盟模块1标准）标准）法规篇10法规篇4、在首次、在首次eCTD递交时，初始序号为递交时，初始序号为0000解读：序列号 (Sequence Number): 对于同一个申请号下的同一产品，出于补充、变更等需要，药品申请者需要多次递交注册资料，递交一次注册资料，称为一个 Submission 。每个 Submission 都对应一个唯一的序列号（由四位阿拉伯数字组成）。大多数情况下， 0000 序列号递交的是起始注册资料(Initial

13、Submission) ，之后对 Initial Submission 的补充或变更的 Submission 序列号依次后推： 0001 ， 0002 ， 0003 等。药监部门在审评资料时，可以看到所有序列号下的文件 (Cumulative View) ，也可以只看所选序列号下的文件 (Current View) 。序列号的存在为注册申报文件的生命周期管理提供了条件。11法规篇5、eCTD格式文件的内容和结构：格式文件的内容和结构：根据ICH官方文档对eCTD的描述，eCTD在本质上是药品注册申请者（Industry）把电子化的药品注册信息（Massage）传递给药品监管机构（Agency）

14、的规范。那么从IT技术角度上说，eCTD是基于XML语言技术的信息规范。一个以eCTD数据结构递交的注册申请资料主要包括：1）Modules 1-5文件及文件夹 Module1 (M1)是各个地区行政方面的文件； Module2 (M2)是药品质量、非临床研究以及临床研究方面的总结和概述； Module3 (M3)是药品质量方面的文件； Module4 (M4)是非临床实验文件； Module5 (M5)是药品临床试验方面的文件。Industry Agency Massage 12法规篇附件附件3：新申请（序列号：新申请（序列号0000）EDQM申请表包括签字申明相关专家简历CEP复印件，毒理

15、报告等质量总结：采用EDQM模板尽量把相关分析方法和验证分开（即：有关物质、残留溶剂、晶型等13法规篇附件附件3：缺陷信的回复（序列号：缺陷信的回复（序列号0001）需多包含一份文件：其中列明回复的问题和相应的支持数据应使用相关的操作属性只提供更新的部分（“新建”，“替换”，.） ，应与初始申报时选择的章节分类保持一致14法规篇附件附件3：通知、修订、更新申请（序列号：通知、修订、更新申请（序列号NNNN）明确列出变更细节，一份完整的对比表，列明模块3中已批准的内容和变更后的内容EDQM申请表：修订、更新包括相关申明应使用相关的操作属性只提供更新的部分（“新建”，“替换”，.） ，应与初始申报

16、时选择的章节分类保持一致152）索引XML文件（index.xml）：是当前注册申请资料的目录，链接到每个文件，同时提供每个文件生命周期以及MD5加密信息3）index-md5.txt：索引XML文件的MD5机密信息法规篇164）区域性XML文件（regional XML）包含在模块1中5）util文件夹：包含 DTD(Document Type Definition) 和 Stylesheet 的信息，分别置于 dtd 和 style 文件夹。法规篇Dtd用于规范XML的结构eCTDDTD(Document Type Definition文档类型定义）DTD在ICH的eCTD官网可以下载，各

17、国的DTD不尽相同。Stylesheet是对eCTD信息规范的说明，便于eCTD的使用、保存以及帮助技术人员了解17法规篇6、在向、在向EDQM递交递交eCTD之前，应采用适当的检查之前，应采用适当的检查/验证工具进行技术验验证工具进行技术验证，如果在证，如果在EDQM接收验证是，发现失败接收验证是，发现失败/错误，申报会被阻止或拒收。错误，申报会被阻止或拒收。7、为了保证、为了保证CEP申报的生命周期管理，需要保证所有批准文件都是现行申报的生命周期管理，需要保证所有批准文件都是现行的，保持适当的分层标准。的，保持适当的分层标准。解读：解读：文件的生命周期管理 (LifecycleManage

18、ment) 是 eCTD 相对于传统电子递交（如 NeeS, Merged PDF, eSub ）最大的优势之一，在 eCTD 中，文件的生命周期有四种： New, Append, Replace, Delete: New 指文件为第一次递交，和之前 Sequence 的同类文件没有关系； Append 指本文件是对之前Sequence 同类文件的附加和补充； Replace 指本文件替代之前 Sequence 中的同类文件（如新版本的临床研究方案替代老版本） ; Delete 是指没有递交新文件，并删除其他 Sequence 文件，被删除的文件将和资料的审评 (Review) 没有关系。18

19、法规篇8、安全性、安全性提交的文件不应有任何形式的密码保护、加密或其他安全设置，这类文提交的文件不应有任何形式的密码保护、加密或其他安全设置，这类文件在件在EDQM验证阶段将被拒收。在将文件提交验证阶段将被拒收。在将文件提交EDQM前，申请人应检查前，申请人应检查文件确保无病毒。文件确保无病毒。解读：解读：目前， eCTD 是通过 MD5 加密技术来解决此问题的， MD5 即 Message-Digest Algorithm 5 （信息 - 摘要算法 5 ），是计算机广泛使用的哈希算法之一，用于确保信息传输完整一致。 MD5 可以为任何文件（不管其大小、格式、数量）产生一个同样独一无二的“数字

20、指纹”（ MD5 值，又称 Checksum ），如果任何人对文件做了任何改动，其 MD5 值也就是对应的“数字指纹”都会发生变化。对于 eCTD Submission 来说， MD5 为其中每个文件生成一个唯一的 MD5 值，一旦文件有任何修改， 校验码（Checksum ）也随之改变：19法规篇药监部门收到 eCTD 递交之后，首先通过专门的软件进行认 (Validation) ，发现任何 MD5 值验证失败的情况，就会把 eCTD Submission 退回给申请者目前最主流的eCTD验证软件为： LORENZ公司的 LORENZ Validator(250欧元）其企业版功能异常强大，不

21、但支持美国、欧盟和日本等传统 ICH 成员国 eCTD Submission 的验证，还支持加拿大、瑞士和泰国的 eCTD 验证；不但支持 eCTD Submission 的验证，也支持 NeeS(Non-eCTD electronic Submission) 的验证；不但能对 MD5 值进行验证，还能对 DTD 和 Stylesheet 文件、文件（夹）命名规范、是否有加密的PDF文件、文件生命周期、 PDF 文件书签和超链接的有效性进行验证，通过 LORENZ eValidator 验证的 Submission ，基本上可以很放心地递交给药监部门了。20法规篇目前跨国公司（如Pfizer、

22、Merck、AZ）都是购买专业的软件来进行eCTD格式转换。目前主流的软件有目前主流的软件有：CSC公司的eCTDXPress （10万欧元）PAREXEL公司的LIQUENT也有部分国内开发的软件，相对便宜（40万人民币，每年需要数万维护费）软件包主要包括：1、编写模板和风格指南2、管理文件（MS Word或PDF）编辑工具3、标准化的数据编写工具（SAAS、CDISC）4、产品标签生成工具（SPL/PLR）5、电子递交组件、XML和验证工具6、eCTD查看器21递交篇eCTD格式文件如何提交呢？格式文件如何提交呢？递交平台：递交平台：CESP首先需要在CESP网页上注册账号网页链接：网页链

23、接：http:/cesp.hma.eu/home22递交篇步骤步骤A：创建：创建delivery file231 人用药品 2 化妆品 3 GxP 4 科研机构 5 医疗设备 6 EDQM 7 兽药递交篇Regulatory Activity（监管活动）（监管活动）1、新CEP申请 2、通知/变更/更新3、附加信息要求的回复 4、EDQM检查 5、其他（如非EDQM要求的信息递交）Comments至少要包含以下信息：1、CEP文件编号2、原料药名称3、与递交相关的支持性评论需注意：推荐使用压缩文件进行递交。压缩文件的名称不得包含任何特殊字符，且文件名称/长度不得超过240字符。Zip file

24、 类型：类型：Microsoft compressed foldersWinzip winRaR 7-ZipZipped with other software 24递交篇点击“next”则出现：确保选定“EDQM”，然后点击“submit”25递交篇则出现如下页面：注：delivery file 是用于递交的唯一文件，不得重复使用。所以下载时必须保存在适当的位置，不可再更改文件名称。26递交篇步骤步骤B：将文件递交至：将文件递交至CESP递交文件创建并保存至适当位置后，下一步则通过使用sFTP客户端或通过Web Based File Transfer System发送文件。注册后，在CESP网站首页可以找到web based file transfer system27递交篇登录后，必须创建一个文件夹存放delivery file通过文件菜单将文件拖拽或上传至指定区域28递交篇一旦所有文件100%上传，则选定delivery file（即步骤A中创建的.XML文件），将其拖至相同的文件夹当delivery fi