新形势下药品研发申报--制剂

1、新形势下药品研发报批-制剂庄伟平2012年7月目录o 一、处方前研究（Pre-formulation）o 二、处方研究 o 三、 工艺研究o 四、 质量研究o 五、 稳定性研究o 六、 生物等效性o 七、申报前审查与申报o 八、工艺验证（现考）一、处方前研究（Pre-formulation）o1、Literature Search 文献检索o（1）专利评估 橙皮书、FDA、CDERo（2）市场调查 o（3）USP、BP、PDR、Martindale、Merck、Florey等文献检索，了解合成过程、检测方法、溶出、有关物质、药动学等方面的资料o（4）FDA CDER网站上关于生物等效性研究参数

2、的评估。o2、Active Sourcing 原料药查询o（1）查询可靠的原料药供应商o（2）查询潜在的供应商：索取样品、检验报告及标准；查询有无批文；至少对两个供应商进行全面的评估。o 3、Active Evaluation 原料药评估（至少23家）o （1）具有批文o （2）符合药典要求o （3）杂质及稳定性o （4）多晶型o （5）物理性质如堆密度、颗粒度、热稳定性o （6）无专利侵权的证明o 4、Active Purchasing 原料药购买o 至少从两家不同的供应商采购原料，为处方前研究及所有的检测项目提供足够的样品。o 5、Active Testing 原料药检测（研发部分析室）o

3、 （1）药典标准o （2）药典论坛的讨论标准o （3）生产厂家的内控标准o （4）供应商检测方法及标准o （5）期刊文献建立的科学方法o6、Innovators Product Purchasing 原研产品的购买o在仿制药准备注册的国家和地区，至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的三个不同批次的样品。o7、Innovators Product Testing 原研产品的检测o（1）形状、颜色、字母及符号、包装量、包装材料及类型、棉球及干燥剂o（2）重量、厚度、硬度、LOD、脆碎度、崩解、压痕和形状o（3）胶囊壳种类、内容物显微特征o（4）辅料颗粒度、结晶形状（如交联纤维素与微晶纤维素）o（

4、5）PDR中的处方描述、国际上PDR及参照药品的说明书分析检测o（6）溶出曲线（12片/粒）o（7）生物等效性参数评估（FDA CDER网站）o 8、Bulk active testingo （）物理性质评估o 多晶型、表面分析、粒度分布、堆密度、显微观察、溶解度等o （）化学性质o 含量、破坏性试验、降解产物、杂质分析、比旋度、手性纯度、有机残留。二、 处方研究o 9、Excipient Evaluation 辅料选择评价o 辅料相容性、DSC及热稳定性实验o 10、Container Closure Systems包材的选择o 材质的组成、生产商和供应商、生产商DMF编号及文件授权书o （

5、1）固体制剂：热塑性树脂及树脂染料的类别o 瓶盖的内衬和热封o 棉球及干燥剂o （2）液体制剂：胶塞、铝盖、塑料瓶o11、Manufacturing Process Evaluation生产工艺o（1）选择合适的生产工艺（干混、湿法制粒、干法制粒）o（2）湿法制粒o润湿剂、水OR 非水溶剂o高切混合或低切混合o流化床沸腾干燥、鼓风烘箱干燥o确定混合的顺序o预混的确定o粘合剂用量o颗粒含水量及LOD检测温度的确定o干燥参数的确定o （3）颗粒物理性质o 密度o 粒度分布o 流动性：漏斗法测量休止角的一点改进o Carr index（振实密度松密度）/振实密度，它反应了流动性，515，流动性就非常

6、好了，1216流动性好，1821流动性一般。2335就比较差了。40就比较差了。当然这个不是绝对的，根据压片机的好坏，生产上也不能仅仅根据流动性来判断。o （4）模具选择o 产品放大批次和工艺验证批次用同一型号的设备进行。o （5）压片o 平均片重、硬度、厚度、脆碎度、崩解、溶出o （6）最终处方的确定：1-3个月加速试验o 12、BulkActive Purchased 大包装原料购买o QA批准最终处方后，购买工艺确认和注册批所需的原料o 13、Analytical Evaluation分析评估o （1）溶出度：用药典收载的介质和其他的介质（至少三种）以及不同的转速对片剂进行溶出度的测定，

7、并与专利药进行比较。o （2）含量均一性（小规格）o （3）分析方法的确认（含量、溶出、含量均匀度）三、 工艺研究o14、工艺优化（PO）o对生产工艺进行微调,并对处方和工艺进行略微的调整（设备原理相同）o（1）制粒优化o制粒参数的作用o制粒时间o切碎机（I和II）或混合机切刀的速度o溶剂加入速度及总量o颗粒中崩解剂和粘合剂比例o整理过筛的孔径（如0.6或0.8mm）o上下调整筛号的大小以调整片剂硬度o （2）干燥o 确定干燥温度与颗粒标准LOD及其限度范围的关系；与颗粒性质（流动性）以及片剂性质（粘冲、硬度）的关系o （3）混料o 混料时间o 将润滑剂分成两部分分别在混料前后加入o 混料队含

8、量均匀度、颗粒润滑性及溶出的影响o 单位剂量取样和含量均匀度的关系o （4）压片o 确定片剂硬度对片剂性质的影响（老化、溶出、脆碎度）o 确定片剂硬度范围o 稳定性结果评估o （5）工艺优化报告o 15、缓控释制剂可以进行体内外相关性研究（略）o 16、工艺放大（Scale up）o 其目的是发现大生产过程中可能出现的问题o （1）干混过程的放大o 保证放大过程中混料机的原理和几何结构无变化o 放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确o 混料斗的翻转次数o 翻转式混料机放大参数的估算o（2）流化床制粒的放大o保证生产和中试的工艺条件相似o空气通过系统的流化速率o喷液速率与干燥能力o喷液雾滴大小

9、o（3）压片o可压性o流动性o物料分层o溶出速率的可比性o（4）放大规模举例: 200g-2Kg-5kg-50kgo 17、工艺确认（PQ）o 工艺确认是从中试车间到GMP车间放大的批次，目的是为了及时解决注册批生产中可能出现的问题。其批量一般为注册批地70%，要求在GMP条件下按标准的工艺生产。o （1）生产设备o 应在生产设备（或与生产设备原理与操作相同的设备）上生产o 注册批批量及今后销售的批量应确定（净批量不少于10万单位或销售批量的10%），由此推算PQ批一般为7万片o 生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建立上下控制限（LCL和UCL）o （2）批记录文件o 准备主配方和工艺指导

10、规程o 与生产员工和QA讨论处方、生产工艺和控制参数o （3）评估与批准：与生产员工和QA评估处方、生产工艺和控制参数，由R&D、QA-QC、RA及生产部门签字o （4）方案：准备工艺确认方案（R&D）o （5）关键步骤：确认关键的生产步骤、取样和检测参数。o （6）操作：生产人员操作，生产中由在线QA控制o （7）PQ报告o18、注册批（Pivotal Batch）o注册批用于正式的生物等效性实验；正式的稳定性研究（与工艺确认批一起）；送检样品及批准前的检查（PAI），其净批量一般不少于10万单位，一般生产损耗为2%-5%。o（1） 生产设备：所用的生产设备与大生产设备完全相

11、同（或原理和操作相同）o（2） 批记录：主配方及工艺规程o（3） 评估及批准：与生产员工和QA评估处方、生产工艺和控制参数，由R&D、QA-QC、RA及生产部门签字o（4） 操作：生产人员操作，生产中由在线QA控制，研发人员协助。o（5） 报告四、 质量研究o 质量研究贯穿了整个研发、放大生产过程中。o （1） 过程检测（In-process testing）o （2） 产品标准（Specifications） o 有效期标准Shelf-life specifications（Expiry specifications）o 出厂放行标准Release Specificationso 内

12、控标准 Statistical Control Limit o 以片剂硬度为例，目标是10Kg，内控标准812Kg，放行标准6.513.5Kg，有效期标准515kg.o （3）方法学验证（以HPLC含量测定为例）o precision 一个对照品进10针,RSD0.51.0%；o repeatability 10个样品每个进2针，RSD1.53.0%；o Accuracy 一个对照品进10针；o Recovery 35个提取时间，每个样品进2针；o Linearity 5个对照，每个对照进2针；o robustness 5个不同条件（柱子、流速、缓冲液浓度）进样o stability 同一对照

13、品隔一定时间进样，每次进样10针。 五、 稳定性研究o （1） 样品主要为两批关键批（Pivotal Batch）和一批确认批（PQ）o （2） 包装与销售包装一致，最好同时进行多种包材的实验，以选择稳定性效果好而又价格便宜的包材。o （3） 储藏条件o 40/75%RH 0，1，2，3，6o 30/65%RH 0，3，6，9，12o 25/65%RH 0，3，6，9，12，18，24 o 关于生物等效性婴儿的呼吸战友在其BLOG中详细介绍,在此仅列几条。六、 生物等效性o19、生物等效性评价（Biostudy Evaluation）（1） 药物溶出o用USP介质（至少3个不同pH）对注册产品

14、和专利药进行溶出比较（至少5个时间点） 对溶出结果进行相似性比较（2） 生物等效行评估o参比制剂从注册的国家购买o一般采用最高的剂量规格进行全面的审计。对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的，则不需要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必须提供低剂量规格产品在三种不同的pH介质中的溶解速率，计算其f2值，并与专利药进行比较。o（3） 免生物等效研究的前提o根据生物药剂学分类证明属于第一类高溶解度（该规格的药物可以溶解于250毫升三种不同pH介质中，剂量/溶解度250ml），高渗透性（透膜吸收90%以上吧）的药物，其被配成速溶性药品制剂(三种不同pH介质中30分钟溶出度85%以上)；且仿制药

15、表现了与参照药相同的溶出度模式(f250，若15分钟溶出达85%以上可以不要求此项)的宽治疗窗的药物方可以减免。七、申报前审查与申报o20 、 Pre-Submission Auditingo（1） 研发报告: 所有对产品研发报告支持性的原始记录o（2） 申报相关文件: 与申报有关的生产车间和实验室的文件o（3）SOP: 评阅所有相关的SOP系统o（4） cGMP：审计与产品生产和检测相关的质量管理系统o（5）Biostudy: 评阅生物等效性文件（生物等效性方案及报告，分析验证方案及报告，受试者的体检报告，伦理委员会的批件，QA审计报告及部分HPLC图谱）o（6）评阅工艺验证方案。o 21、 Submissiono 申报资料目录八、工艺验证o 22、Process Validationo 通常在SFDA批准产品前已将工艺验证完成，以便有充分的时间准备PAI，若产品在有效期内获得批准，则可以上市销售。o 对连续3批产品的工艺验证要有详细的工艺验证方案，并由QA批准。并在GMP条件下根据验证方案进行。工艺验证报告要证明产品批次之间的相似性，及生物批（关键批）与验证批