_难治性NS 的中西医结合诊治要点-中西医年会2015 (1)

1、内 容 何谓难治性肾病综合征 原因及分类 治疗: 西医. 中医 调护要点难治性肾病综合征(Refractory Nephritic Syndrome，RNS)概念：符合肾病综合征（NS）的临床诊断，在应用激素规范治疗后病情不能缓解或无效，或激素依赖，或先有疗效而后又复发的病例或频繁复发的病例也包括对多种免疫抑制药物抵抗或依赖的NS，依据疗效反应而定义为“难治”，并无客观指标根据对激素治疗反应激素敏感型激素敏感型：单次发病，经治疗迅速缓解复发复发不常复发：头6个月内1次，1年内3次 经常复发：6个月内2次，1年内3次激素依赖型（激素依赖型（Steroid dependentSteroid dep

2、endent）：激素有效，减量中复发，停用激素2周内复发激素抵抗型（激素抵抗型（Steroid resistantSteroid resistant）: :激素治疗无效 儿童8周;成人12周; FSGS16周RNS占原发性肾病综合30%50% Al Salloum AA.et al. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2012; 23(5): 965-72.临床亟待解决？RNS临床表现严重，对激素或免疫抑制剂疗效不佳，合并症复杂，易致肾功能受损并进展到终末期肾衰竭，预后差。加强中西医结合防治RNS研究，提高临床缓解率，延缓肾脏损害基因及蛋白异常表达分析判定RNS依据肾脏病

3、理类型、有无合并感染、栓塞、以及免疫紊乱等，规范激素及免疫剂使用，以提高临床缓解率并预防复发如何安全有效地解决合并HBV感染、糖尿病的NS，维持长期稳定RNS “难治”原因复杂遗传特质性-基因糖皮质激素抵抗与GC受体及相关基因足细胞相关基因及编码蛋白合并症处理不及时感染、高凝、血栓、糖代谢紊乱治疗不规范激素治疗时间、剂量、减药病情严重重症NS病理类型较严重蛋白质代谢紊乱、AKI、其他疾病相关治疗相关病情严重全身性水肿,严重胸腔积液、腹水;GFR5g/d;Alb4mg/dl；严重感染（多重耐药菌、病毒或真菌感染）；重度高血压、心衰；合并HBV（+）等。病理类型难治微小病变（MCD）: 510初治

4、耐药重度系膜增殖性肾小球肾炎:部分为RNS局灶节段性肾小球硬化（门周型）：仅30%对激素有效膜增生性肾小球肾炎（MPGN）：仅6.9%激素治疗有效膜性肾病（MN）：原发性大多单用激素无效；继发者部分对激素反应差，易成为RNS遗传特异性糖皮质激素抵抗与GC受体及相关基因足细胞相关蛋白编码基因突变激素抵抗（steroid-resistant）：足量糖皮质激素（强的松1 mgkgd)治疗1216周以上无效的NS20%儿童和约40%成人NS属于激素抵抗型，该类型约50-70%可较早进展到ESRD糖皮质激素（Glucocorticoid.GC）糖皮质激素受体（GR）以多蛋白复合体存在于细胞质内，其伴侣蛋

5、白主要为热休克蛋白(HSP90)；GR与GC结合后，导致受体构象改变并与之解离，形成激素/受体复合物移位至细胞核，与靶基因启动子上的 GC反应元件 (GRE)结合，调控转录抑制或转录活化而发挥效应GR信号调控的3个主要途径：A.直接与DNA结合；B.与其他DNA转录因子结合；C.以非基因组作用改变其他激酶的效应影响GC效应的主要环节增加GC清除，使有效血药浓度减低GR或其伴侣蛋白结构异常影响hGR/GC复合体核移位过程改变基因表达炎症因子/细胞因子等抑制GC转录调控与激素抵抗相关的因素Mol Cell Endocrinol. 2009 March 5; 300(1-2): 716 GR或其伴侣

6、蛋白结构异常J Allergy Clin Immunol. 2013; 132(5): 10331044. van Rossum EF, et al. Clin Endocrinol, 2004, 61(5): 573-5817 Barnes PJ.J Allergy Clin Immunol. 2013; 131(3):63645. nGR亚型改变：hGR有多个亚型，其中GR位于胞质中，与配体结合；GR位于细胞核，不依赖于配体，无竞争性结合GRE。GR是一种内源性GR效应拮抗因子，GR表达亢进GC抵抗nGR基因NR3C1突变GR分子结构和功能异常GC抵抗或耐药n伴侣蛋白Hsp90基因多态性：

7、Hsp90/GR比例失衡时，造成Hsp90/GR复合物的稳定性减低，影响GR与靶基因结合能力及转录活性，降低GR由核内转回胞浆的速度，造成GR功能发挥障碍药物可影响激素的生物利用度前炎症因子参与激素抵抗促炎症介质IL4、IL6、TNF等，可抑制GR与GC的结合，促进GR表达升高，导致GR结合能力降低。NF-B、AP-1和GC相互竞争转录共激活因子CBP/p300，结果造成相互抑制对方的转录活性，引起激素抵抗NF-B抑制剂可以上调GR表达，增进激素敏感性Oakley RH,J Biol Chem. 1999 Sep 24;274(39):27857-66足细胞相关基因及编码蛋白突变足细胞及其裂隙

8、隔膜(slit diaphragms SD)是维持正常滤过屏障的关健编码足细胞/SD相关蛋白的基因发生突变。包括裂隙隔膜相关分子、足细胞转录因子、细胞的细胞骨架相关分子、粘附及细胞外基质分子，基底膜相关蛋白，与代谢和线粒体功能及免疫调节相关的蛋白等上述基因足突可引起结构异常和功能 ， 导致大量蛋白尿且对激素治疗无效的RNS已发现近20多种编码基因突变Hildebrandt F1, Heeringa SF . Kidney Int. 2009;75(7):669-71Bierzynskaetal.FrontiersinEndocrinology20,15,5:226足细胞相关基因及编码蛋白Gen

9、es associated with NSBierzynskaetal.Frontier in Endocrinology ,2015,1MenonMC,et al.IntJNephrol (2012) 2012:749010; GrahammerF,NatRevNephrol (2013) 9:58798Fogo, AB. Nat. Rev. Nephrol. 11,787 (2015)FSGS是成人RNS最主要的病理类型，且大部分对激素治疗不敏感，与足细胞相关蛋白突变相关 亟需深入研究基因变异足细胞相关蛋白蛋白基因变异是部分成人RNS的根本原因，由于该类基因突变不仅对激素治疗无效，也会对环

10、磷酰胺、环孢素A等免疫抑制剂治疗不敏感，因此，对此类患者进行基因检测可避免不必要的治疗并帮助判断预后临床期待快速高通量、大规模、耗时短、花费低的基因检测方法，有助于提高对RNS的认识及时处理NS的各类合并症急性肾损伤（AKI）高度水肿严重低蛋白血症感染血栓栓塞肾病综合征并急性肾损伤（AKI）总发生率约4.1%。微小病变（25%）和重度 系膜增生（9%）易出现AKI。多见于年龄大（45岁）、重症NS、持续中等度以上高血压AKI发生与严重低蛋白血症，血容量相对不足，肾间质水肿，蛋白管型阻塞，严重感染，过度利尿剂，使用ACEI和/或NSAID等有关肾穿刺病理多见肾脏微血栓形成，常无典型的ATN改变N

11、S合并AKI 防治事项及时有效地改善循环血容量，积极抗凝、纠正低蛋白血症必须在有效扩容前提下使用袢利尿剂（不影响肾小球滤过率）慎重使用渗透性利尿：低分子右旋糖酐可一过性提高血浆胶体渗透压，回吸组织中水分 低右250ml +用袢利尿剂60mg,静滴，可增强利尿效果 一般不超过每周2次 少尿患者慎用对症处理，少尿性AKI可行血液净化治疗慎用易致AKI药物肾病综合征不推荐首选ACEI：可降低肾小球滤过率（特别是血容量不足、应用利尿剂和NSAID时）NSAID：收缩入球小动脉，降低肾小球内压NS大量蛋白尿时，联合应用ACEI、利尿剂和/或NSAID可引起肾前性氮质血症，导致对激素治疗不敏感控制感染感染

12、是产生激素依赖的主要原因 肺部不典型炎症（肺结核、支原体）易忽视的感染，如痤疮、皮肤感染隐匿性感染，如口腔、牙龈、肛周等慢性感染灶积极控制感染：1.及时发现和控制肺部感染2.皮肤感染以局部治疗为主：碘酒和酒精3.牙龈、肛周脓肿等：及时切开引流4.特发性腹膜炎：压痛（-），反跳痛（+），腹水WBC高度水肿处理纠正低蛋白血症，抗凝治疗注意改善有效循环血容量适度利尿：有效扩容前提下使用袢利尿剂（不影响肾小球滤过率）高度水肿、尿少时，可酌情渗透性利尿：低分子右旋糖酐可提高血浆胶体渗透压，回吸组织中水分 低右250ml +用袢利尿剂60mg,静滴，可增强利尿效果 一般不超过每周2次 少尿患者慎用如效果不

13、佳，可采用血液透析超滤纠正低蛋白血症NS时大量白蛋白、免疫球蛋白、及蛋白结合物质如甲状腺激素、生长激素等激素类，从尿液丢失Alb 20g/L，易致高度水肿、严重脂代谢紊乱，抵抗力差，容易发生感染，且使感染不易康复应适度纠正低蛋白血症，输注人血白蛋白输注白蛋白或血浆制品应注意只用于顽固性水肿，利尿措施无效时要适度：输入的白蛋白多于24 48小时内由尿中排出慎用于有心脏病、心力衰竭者血液制品潜在传染风险血栓栓塞NS容易发生血栓、栓塞并发症，以肾静脉血栓最为常见（发生率约10%-50%），但大部分临床并无症状原因：NS时有效血容量减少致血液浓缩高脂血症大量抗凝血因子丢失，机体凝血-抗凝和纤溶系统失衡

14、利尿剂和糖皮质激素等加重高凝状态预防性抗凝治疗预防性抗凝：血浆白蛋白浓度低于20g/L时，应开始预防性抗凝治疗治疗首选肝素：可给予低分子肝素5000U，每12小时次，或华法林或其它香豆素类，维持凝血时间于正常一倍抗血小板凝集药：如双嘧达莫300400mg/d，分34次服，或阿司匹林00mg/d口服强调规范激素治疗治疗方式 常规治疗：泼尼松，甲泼尼龙 冲击治疗：甲基强的松龙应用原则 初始剂量足，减撤药物慢，维持用药久若初始治疗剂量小；疗程不足； 过早、过快减药，易引起反跳激素应用注意起始足量: 1mg/kgd口服812周，一般40 60mg/d慢减:足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更

15、慢，注意随访尿蛋白，撤药不宜过快，长期:以最小有效剂量（10mg/d）维持半年左右更改途径:严重水肿时糖皮质激素片剂不能有效吸收 静脉制剂：MP-40mg/d肝功能异常：甲泼尼龙或强的松龙不同病理类型对激素治疗反应不同n微小病变微小病变（MCNSMCNS）n儿童约75%完全缓解(50%于2周内);10%为RNS，其中50%ESRD。成人约25%于1216周完全缓解;10%为RNSn局灶节段性肾小球硬化（局灶节段性肾小球硬化（FSGSFSGS）n对GC反应较差，单纯规范GC治疗成人FSGS，45%完全缓解，10%部分缓解，45%无反应n高危高危进展进展的膜性肾病（的膜性肾病（MNMN）n大剂量激

16、素既不能使NS缓解也不能保护肾功能，因而不主张单独使用出现药物代谢异常的处理l停用干扰药物而非激素加量，否则难以达到有效药物浓度l当联合应用癫痫药物时，MP强的松（龙）l或改变给药方式分次服药l或选用长效制剂临床特点 全身高度水肿； Ccr5g/24hr； 血清白蛋白20g/L； 高脂血症(正常值的2倍以上) 其它如高血压、左心衰等重症肾病综合征微小病变微小病变（MCNSMCNS）n首始治疗：60mg/m2(最大量80mg/d)；4-6W，然后40mg/m24-6wn复发病人：60mg/m2(最大量80mg/d),直至尿蛋白转阴，然后40mg/m21月n经常复发：联合使用8周烃化物；n长疗程，

17、小剂量激素可减少NS复发n激素抵抗：CsA可能有效，可恢复对激素的反应性 Waldman M, et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2007, 2(3): 445-453. 部分FSGS者因肾活检时未检测到病变部位可被误诊为MCD。对重症NS的治疗建议MCNS 治疗指南n成人频复发、激素依赖成人频复发、激素依赖MCNS: MCNS: 建议口服CTX, 22.5mg/kg-1d-1, 共8周(2C) 。使用CTX后仍复发和希望保持生育能力的患者，建议使用钙调节磷酸酶抑制剂(CNI) (CsA 35 mg/kg.d或他克莫司0.050.15mg/kg.d) (2C) 。n不

18、能耐受不能耐受GC, CTX, CNI GC, CTX, CNI 的的 MCNS: MCNS: 建议使用MMF 5001000mg/次，每日2次 (2D) 。局灶节段性肾小球硬化（FSGS） 激素应用时间足够长 建议足量激素（强的松1mg/kg.d)治疗持续4-6个月以上才可判断是否有效，中位缓解率在4个月 未缓解者其肾功能常下降30-63%，较快进展至ESRD 激素抵抗或依赖者可选用环孢素（CsA谷浓度150-225ug/L可有效），能显著提高临床缓解率 停药后易复发，要保持缓解需长期治疗。 病理类型中顶端型对激素治疗反应较好，预后最好。塌陷型临床表现重，疗效差，预后最差频复频复复复发发 F

19、SGS FSGS：参照复发MCNS 的处理方案 (2D) 。激素抵抗型激素抵抗型 FSGS: FSGS: 推荐给予CsA 35 mgkg-1d-1或，至少46个月，如果部分缓解或完全缓解建议继续CsA治疗至少12个月，随后缓慢减量(2D) 。对于不能耐受CsA的患者，以高剂量的地塞米松联合MMF治疗(2C) 。FSGS 治疗指南膜性肾病约10-20%的病人出现重症NS24尿蛋白320umol/L;或eGFR30ml/min）,不应接受上述治疗，重在延缓CKD进展MN 治疗指南n对于以烷化剂及激素为基础的初始治疗无效者，建议给予一种CNI (2C)；对于以CNI为基础的初始治疗无效者，建议给予烷

20、化剂及激素(2C)。n复发的治疗建议：采用原先达到缓解的治疗方案治疗(2D)；如果采用6个月的GC、烷化剂方案作为初始治疗者，建议重复此方案一次治疗复发。n部分难治性MN：可尝试多靶点治疗方案 IgA肾病（IgAN）n表现为RNS的IgA肾病：病理改变中肾小球指数和新月体比较严重n指南指南未阐述难治性未阐述难治性IgANIgAN的治疗方的治疗方案案n不推荐激素联合 CTX 或硫唑嘌呤治疗 IgAN，除非为新月体 IgA 伴肾功能快速下降者 (2D)。n 对于GFR30ml/min者，除非为新月体IgA肾病伴肾功能快速下降者，不建议使用免疫抑制剂 (2C)。n 不建议使用MMF治疗IgAN (2C)。 膜增生性肾小球肾炎（MPGN） 大部分患者表现为激素抵抗， 10年内约50%发展为ESRD 指南中未阐述激素抵抗型MPGN的治疗方案 现尚无明确有效的免疫抑制治疗方案，也无应用CTX、CsA等的相关循证医学证据。低蛋白饮食蛋白质摄入：按0.8-1.0g/(kgd)的优质蛋白（富含必需氨基酸的动物蛋白）饮食。热量摄入：不应少于126-147kJ(30-35kcal)、Kg体重。钠盐摄入：低盐（3g/d）低脂饮食：少进饱和脂肪酸（动物油脂），多吃多聚不饱和脂肪酸（如植物油、鱼油），可溶性纤维（如燕麦、米糠及豆类），以减轻高脂血症中医