1阿帕替尼临床数据全病种学习教案

1、会计学11阿帕替尼临床数据全病种阿帕替尼临床数据全病种二、二、研发历程研发历程 一一、药物简介、药物简介 u期临床研究简述u临床前研究简述u期临床研究简述u期临床研究简述三三、适应症/用法用量甲磺酸阿帕替尼化学结构式甲磺酸阿帕替尼化学结构式阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期总结中）阿帕替尼: 胃癌 阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展）阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）完成临床前药理毒理IND资料2006.2获得I期临床批件2007.4I期临床研究完成2009.5获得II/III期临床批件2007.5I期临床研究启动2011.12013.5II期（胃癌）研究完

2、成获批上市获批上市2010.10III期（胃癌）研究启动2008.82011.5II期（肝癌）研究启动2009.6II期（胃癌）研究启动III期（胃癌）研究结束2014.102010.3II期肺癌研究启动2004药理毒理研究开始阿帕替尼研发历程阿帕替尼研发历程Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼作用机制示意图作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170-210VEGFR-22901030VEGFR-3-1747PDGFR-537-884

3、c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640. IC50：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和

4、肉瘤都具有明显药效作用。药效模型剂量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200 mg/kg39.3-80.7 %人结肠癌Ls174t50-200 mg/kg20.3-83.7 %人结肠癌HCT-11650-200 mg/kg41-81.2 %人结肠癌HT-2950-200 mg/kg37.2-74.5 %人非小细胞肺癌A54950-200 mg/kg29.2-72.8 %人非小细胞肺癌NCI-H460100、200 mg/kg43.1-78.8 %小鼠肝癌H2250-200 mg/kg43.3-84.7 %小鼠S180肉瘤50-200 mg/kg60.3-69.9 %Data on file.与

5、L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。Data on file.药效模型剂量抑瘤率人结肠癌HT-29阿帕替尼 ig 75mg/kg43.1%奥沙利铂 iv 6 mg/kg34.1%Apa ig 75mg/kg L-OHP iv 6mg/kg58.6%人结肠癌阿帕替尼 ig 75mg/kg39.9%5-氟尿嘧啶 ip 50mg/kg37.5%Apa ig 75mg/kg 5-Fu ip 50mg/kg60.1%人NSCLC NCI-H460阿帕替尼 ig 75mg/kg56.8%阿霉素 iv 10 mg/kg53.5%Apa ig 75mg/kg ADR iv 10mg/kg

6、82.2%人NSCLC NCI-H460阿帕替尼 ig 75mg/kg56.8%多西他赛 iv 12mg/kg60%Apa ig 75mg/kg DCX iv 12mg/kg88.1%Tissue Level of YN968(ng/ml) 组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中均有分布。Data on file.u 临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究。u 期临床研究考察耐受性、安全性考察耐受性、安全性耐受性研究耐受性研究考察药代动力学特征考察药代动力学特征药代动力学研究药代动力学研究l实体瘤患者单次给药多次给药食物药代l健康受试者单次给药多次给药MTD/RPH

7、2D：未出现未出现DLT。850mg/天天,N=6750mg/天天,N=3500mg/天天,N=3250mg/天，天，N=4*DLT：高血压高血压3度度1例、例、4度度1例；手足综合征例；手足综合征3度度1例。例。1000mg/天天,N=3起始剂量起始剂量*：1例患者服药后第例患者服药后第10天即进展而出组，天即进展而出组，故增入故增入1例。例。u 耐受性研究u 健康受试者单次给药药代动力学研究阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.72.3 h；平均消除半衰期为7.99.4 h，可支持qd给药。u 患者多次给药药代动力学研究连续给药8天，可达稳态；半衰期为18.6h，性别差异不明

8、显；多次给药后，蓄积不明显。序号研究对象主要研究者方案设计时间节点1晚期胃癌李进/秦叔逵随机双盲、平行对照、多中心2009.052011.052晚期非鳞、非小细胞肺癌张力随机双盲、平行对照、多中心2010.012011.033晚期肝细胞癌秦叔逵随机、开放、多中心2010.082013.084结直肠癌结直肠癌5三阴乳腺癌胡夕春开放、单臂、多中心2011.3-2012.3u开展的开展的期临床研究目录期临床研究目录二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者（N=135）分层因素：根据受试者ECOG评分0或1RBSC+阿帕替尼750mg qd（28天为1周期）（N=90）BSC+安慰剂（28天为1周期）

9、（N=45）随访至疾病进展80%中位PFS进行统计分析随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验u 主要终点指标：主要终点指标：PFSu 次要终点指标：次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性和安全性研究关键结论：研究关键结论：l明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月个月 V.S 安慰剂1.9个月个月l不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度l主要研究终点主要研究终点: 总生存期（OS）l次要研究终点次要研究终点: 客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP， 生活质量评分，安全性

10、。u研究设计：研究设计：随机、双盲、对照、多中心研究随机、双盲、对照、多中心研究 u研究目的：研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、野生型、 非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和安全性非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和安全性(N=900)(n=600)(n=300)阿帕替尼模拟片阿帕替尼模拟片 750 mg, P.O., Q.D.主要入选标准主要入选标准 年龄年龄=18岁岁经病病理性确诊的晚期（经病病理性确诊的晚期（B、期非鳞、非小细胞肺癌，具有可期非鳞、非小细胞肺癌，具有可测量的病灶）测量的病灶）EGFR野生型野生型既往药物治疗方

11、案不超过既往药物治疗方案不超过2种，且种，且至少应包含一种以铂类为基础的至少应包含一种以铂类为基础的方案方案ECOG 评分评分0 -1，主要器官功能正，主要器官功能正常常阿帕替尼阿帕替尼750 mg, P.O., Q.D.RANDOMIZATIONl主要研究终点主要研究终点: 至疾病进展时间（Time to Progression，TTP)l次要研究终点次要研究终点: 总生存期（OS），客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。u研究设计：研究设计：单臂、随机、开放、多中心研究单臂、随机、开放、多中心研究 肿瘤药物临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法

12、二阶段设计法u研究目的：研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案(N=121)(n=70)(n=51)阿帕替尼阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.主要入选标准主要入选标准 无法手术和肝动脉介入治疗无法手术和肝动脉介入治疗未经过分子靶向治疗和系统化疗未经过分子靶向治疗和系统化疗Child-pugh肝功能评级：肝功能评级：A级；级；BCLC分期：分期： B或或C期期ECOG 评分评分0 -2阿帕替尼阿帕替尼850

13、mg, P.O., Q.D.RANDOMIZATION组别mTTP（月）mOS（月）850 mg4.29.7750 mg3.39.8P值P0.05P0.05表表1 两组的mTTP、mOS组别第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850 mg10.058.68.648.6750 mg2.064.70.037.3P值P0.05P0.05P0.05P0.05表表2 第2周期和第3周期结束时两组的ORR及DCR(N=360)(n=240)(n=120)安慰剂安慰剂 阿帕替尼阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D. 主要入选标准主要入选标准 年龄年龄18严格符合临床诊断标

14、准严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的或经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼靶向治疗失败或不可耐受系统化疗或索拉非尼靶向治疗失败或不可耐受Child-Pugh肝功评级：肝功评级：A级级和较好的和较好的B级（级（7分）；分）；BCLC分期：分期： B-C期期ECOG 评分评分0 -1RANDOMIZATION80%死死亡事件亡事件进行统进行统计分析计分析u研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心u主要研究终点:总生存期（OS）随机、开放、单中心的试验设计主要研究终点：主要研究终点：客观缓解率（ORR）次要研究终点：次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（O

15、S）、生活质量评分（QoL）、安全性二线化疗失败的晚期结直肠癌患者ECOG 评分0-1预计生存期3月R阿帕替尼 500mg qd（28天为1周期）（N=20）阿帕替尼 750mg qd（28天为1周期）（N=20）随访至疾病进展或符合终止标准Data on file.阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较研究类型阿帕替尼期阿帕替尼期Regorafenib期(CORRECT)评价指标500 mg qd750 mg qd结直肠癌结直肠癌不可评价341CR0000PR0125SD10515202PD7107未评价即死亡001客观反应率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%

16、41.0%总计202032505Data on file.纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守与I期合并后的初步分析结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力药物阿帕替尼Regorafenib指标500 mg组（N=24）750 mg组（N=35）（N=505 / 255)ORR（%）42.81 / 0.4DCR（%）585745 / 15PFS（月）32.21.9 / 1.7OS（月）8.87.86.4 / 5.0Data on file.二线治疗失败晚二线治疗失败晚期三阴性乳腺癌期三阴性乳腺癌患者（患者

17、（n=25）(N=25)阿帕替尼阿帕替尼750mg qd（28天为天为1周期，最周期，最多多2次剂量减少）次剂量减少） p 33%的患者DLTs，IIb研究剂量调整到500mg qd随访至疾病进展，随访至疾病进展，毒性不可耐受或毒性不可耐受或患者要求停药患者要求停药药代动力学研究（n=9）：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度-时间曲线下的面积(AUC)和血浆浓度峰(Cmax)（IJC International Journal of Cancer）受试者ECOG评分0或1开放、单臂、多中心研究开放、单臂、多中心研究 主要终点指标：主要终点指标：PFS 次要终点指标：次要终点指

18、标：ORR、CBR、OS、药物安全性和、药物安全性和PK/PD相关性相关性Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).主要研究终点：PFS次要研究终点：OSl中位中位OS为为10.6个月。个月。l56位中位位中位PFS为为3.3个月。个月。l56位患者符合疗效分析标准：位患者符合疗效分析标准：ORR为为10.7%，CBR为为25%l常见常见3/4级治疗相关不良事件为级治疗相关不良事件为 手足皮肤反应手足皮肤反应,蛋白尿蛋白尿,高血压高血压 血小

19、板减少血小板减少,白细胞减少等白细胞减少等。安全性安全性-不良事件（不良事件（IJC International Journal of Cancer）l主要研究终点主要研究终点: 无进展生存期（Progression-free survival，PFS)l次要研究终点次要研究终点: 客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）， 总生存期（OS），安全性。u研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。u研究目的：研究目的：评价晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性评价晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的给药方案探索甲磺酸阿帕

20、替尼片在晚期胃癌患者中的给药方案(N=144)(n=48)(n=48)主要入选项标准主要入选项标准 病史病史二线治疗失败二线治疗失败可测量病灶可测量病灶ECOG 评分评分0 or 1合适的肝肾功能合适的肝肾功能B：Apatinb 850mg PO QD(n=48)RANDOMIZATIONC：Apatinib 425 mg PO BIDA：Placebo模拟片模拟片 PO QDu阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 u阿帕替尼：850mg qd vs 425mg bid有效性：PFS（3.9个月 vs 3.4个月)、OS(5.2个月 vs 4.6个月)安全性：AE发生率 (89.4% vs

21、 95.6%)耐受性：剂量调整率 (12.8% vs 32.6%)便捷性：qd vs bidu阿帕替尼期给药方案推荐为850mg qd主要研究单位及研究者：复旦大学附属肿瘤医院主要研究单位及研究者：复旦大学附属肿瘤医院 李李 进进 教授教授 中国人民解放军第八一医院中国人民解放军第八一医院 秦叔逵秦叔逵 教授教授统计负责单位：南京医科大学流行病与统计学系统计负责单位：南京医科大学流行病与统计学系 于于 浩浩 教授教授全国共全国共38家临床试验机构参与研究家临床试验机构参与研究甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌随机双盲、安慰剂平行对照、多中心随机双盲、安慰剂平行对照、多中心

22、期临床研究期临床研究疾病进展或疾病进展或符合终止标符合终止标准准二线治疗失二线治疗失败晚期胃癌败晚期胃癌患者患者(N=273)阿帕替尼阿帕替尼850mg qd（28天为天为1周期）周期） (N=181)阿帕替尼模拟片阿帕替尼模拟片 qd（28天为天为1周期）周期）(N=92)随随访访至至死死亡亡80%死死亡事件亡事件进行统进行统计分析计分析分层因素：根据受试者转移脏器数2个，l主要研究终点：总生存期（主要研究终点：总生存期（OS）l次要终点：无进展生存期（次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（、客观缓解率（ORR）、）、 疾病控制疾病控制 率（率（DCR）、生活质量评分（）、生活质量评

23、分（QoL)、安全性、安全性 R分组例数mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂914.7(3.6-5.4) 6.5m 4.7m+ CensoredLogrank P=0.0149 阿帕替尼阿帕替尼 存活率总生存期（月）FAS集中，试验组的集中，试验组的mOS较安慰剂组较安慰剂组延长延长1.8个月个月 (P=0.0149)分组例数mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂715.0(4.

24、3-5.9)7.6m5.0m 阿帕替尼阿帕替尼 + CensoredLogrank P =0.0027存活率总生存期（月）PPS集中，试验组的集中，试验组的mOS较安慰剂组较安慰剂组延长延长2.6个月个月（P=0.0027）2.6m1.8m安慰剂安慰剂 阿帕替阿帕替尼尼存活率无疾病进展期（月）分组例数mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)安慰剂911.8(1.4-1.9)FAS集中，试验组的集中，试验组的mPFS较安慰剂组较安慰剂组延长延长0.8个月个月（P0.0001）2.8m1.9m安慰剂安慰剂

25、 阿帕替阿帕替尼尼分组例数mPFS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)安慰剂711.9(1.1-1.7)无疾病进展期（月）PPS集中，试验组的集中，试验组的mPFS较安慰剂组较安慰剂组延长延长0.9个月个月（P 0.0001）次要研究重点次要研究重点 PFS (PPS)存活率*客观缓解率（客观缓解率（ORR）: 包括包括CR和和PR的病例的病例 *疾病控制率（疾病控制率（DCR）: 包括包括CR、PR和和SD的病例的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P 值中心研究者评价ORR2.84%0.00%0.1

26、695DCR42.05%8.79%0.0001IRC评价ORR1.70%0.00%0.5532DCR31.82%10.99%0.0002VEGFR2VEGFR2在多数人类肿瘤中均呈过在多数人类肿瘤中均呈过表达。阿帕替尼在肝癌、非小细表达。阿帕替尼在肝癌、非小细胞肺癌、肠癌及其他（乳腺癌、胞肺癌、肠癌及其他（乳腺癌、卵巢癌、肾癌等）肿瘤的卵巢癌、肾癌等）肿瘤的I/III/II期期临床研究中均获得较好疗效，是临床研究中均获得较好疗效，是极具潜力和希望的靶向药物。极具潜力和希望的靶向药物。非血液学试验组 (n=176)对照组 (n=91)P 值蛋白尿47.73%16.48%0.0001高血压35.2

27、3%5.49%0.0001手足综合症27.84%2.20%0.0001腹泻11.36%3.30%0.0361胆红素升高24.43%14.29%0.0582食欲减退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459转氨酶升高27.84%21.98%0.3763碱性磷酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血症13.07%8.79%0.4202乳酸脱氢酶升高10.23%13.19%0.5404腹痛15.82%17.58%0.7297便潜血13.64%14.29%0.8544-谷氨酰转肽酶升高16.48%16.48%1.0000AE 阿帕替尼(N=176)安慰剂(N

28、=91)血液学 n (%)中性粒细胞减少10 (5.7%)1 (1.1%)血红蛋白降低11 (6.3%)4 (4.4%)非血液学 n (%)蛋白尿4 (2.3%)0高血压8 (4.6%)0手足综合征15 (8.5%)0转氨酶升高14 (8.0%)4 (4.4%)胆红素升高13 (7.4%)6 (6.6%)GGT升高11 (6.3%)6 (6.6%)腹痛3 (1.7%)4 (4.4%)消化道出血3 (1.7%)3 (3.3%)低磷血症9 (5.1%)2 (2.2%)AE名称试验组试验组安慰剂组安慰剂组N=176N=91全部III-IV全部III-IV骨髓抑制白细胞减少64 (36.4)3 (1.

29、7)8 (8.8)0中性粒细胞减少60 (34.1)10 (5.7)9 (9.9)1 (1.1)血小板减少41 (23.3)5 (2.8)6 (6.6)1 (1.1)贫血32 (18.1)9 (5.1）22 (24.4)3 (3.3)心脏毒性心电图异常5 (2.8)1 (1.1)1 (1.1)0急性心梗1 (0.6)1 (0.6)00出血黑便21 (11.9)2 (1.14)13 (14.2)3 (3.3)呕血1 (0.6)1 (0.6)00咯血1 (0.6)1 (0.6)00 肠梗阻1 (0.6)1 (0.6)00蛋白尿78 (44.3)4 (2.3)15 (16.5)0肝脏毒性转氨酶升高3

30、5 (19.9)11 (6.3)10 (11.0)2 (2.2)总胆红素升高29 (16.5)4 (2.3)9 (9.9)5 (5.5)高血压62 (35.2)8 (4.5)8 (4.6)0手足综合症49 (27.8)15 (8.5)1 (1.1)0AE名称（I-IV级）Apatinib Ph (GC)SunitinibPh III (GIST)PazopanibPh III (RCC)SorafenibPh III (GIST)RegorafenibPh III (mCRC)n=176n=202n=290n=355n=500骨髓抑制骨髓抑制中性粒细胞减少37.5%53%36%-3%血小板减少

31、25.0%38%35%14.9%41%贫血25.0%26%55%51.6%79%心脏毒性心脏毒性急性心梗0.6%-3%-0.6%LVEF下降-10%-肠梗阻肠梗阻1.1%-蛋白尿蛋白尿47.7%-10%7.3%60%肝脏毒性肝脏毒性转氨酶升高27.8%39%67%24.8%65%总胆红素升高24.4%16%37%-45%高血压高血压35.2%15%40%29.0%30%手足综合症手足综合症27.8%14%5%28.7%45%u阿帕替尼的不良事件与发生率与同类小分子TKI药物 相似，主要集中在手足综合征、高血压、蛋白尿等u多数不良事件发生为轻中度，可耐受、可控制。u临床上需要关注有出血倾向的患者，或者伤口未愈合的患者慎用。u注：通过亚组分析发现高血压与手足综合征与疗效正相关艾坦（甲磺酸阿帕替尼片）用法用量艾坦（甲磺