南医大药物分析第09章二氢吡啶类药物的分析ppt课件

1、 第九章第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞二氢吡啶类钙通道阻滞 药物的分析药物的分析 The Analysis of dihydropyridines drugs学习要求：学习要求： 1.1.掌握：二氢吡啶类掌握：二氢吡啶类DHP)DHP)药物的根本构造、典药物的根本构造、典型药物构造特征、鉴别方法、理化性质与分析方型药物构造特征、鉴别方法、理化性质与分析方法间关系；铈量法测定法间关系；铈量法测定DHPDHP类药物的原理类药物的原理 2.2.熟习：熟习： DHP DHP类药物有关杂质的检查方法类药物有关杂质的检查方法 3.DHP3.DHP类药物体内分析样品的处置方法类药物体内分析样品的处置方法 二氢

2、吡啶类二氢吡啶类 dihydropyridines dihydropyridines，DHPDHP药物药物是钙拮抗剂是钙拮抗剂Calcium antagonistsCalcium antagonists, ,又称钙又称钙通道阻滞剂通道阻滞剂Calcium channel blockersCalcium channel blockers，临床上钙拮抗剂主要用于治疗高血压，心绞痛，临床上钙拮抗剂主要用于治疗高血压，心绞痛，心律失常，充血性心肌病及缺血性心脏病等。心律失常，充血性心肌病及缺血性心脏病等。是一类运用广泛的心血管药物是一类运用广泛的心血管药物 。Ch.P2021Ch.P2021年年收载收

3、载1717种本类药物。种本类药物。 钙拮抗剂钙拮抗剂Calcium Antagonists Calcium Antagonists ，也叫钙通，也叫钙通道阻滞剂道阻滞剂Calcium Channel BlockersCalcium Channel Blockers，主要，主要经过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通经过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子程道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子程度降低而引起心血管等组织器官功能改动的药物。度降低而引起心血管等组织器官功能改动的药物。第一节第一节 二氢吡啶类的构造与性质二氢吡啶类的构造与性质一、常见药

4、物的构造与物理性质一、常见药物的构造与物理性质R5R4R2OOC*NR1COOR3HCH3123456R5R4R2OOC*NR1COOR3HCH3123456 含有苯环含有苯环-1，4-二氢吡啶环和二氢吡啶环和NH基基 3，5位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同活性不同，位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同活性不同，当一侧烷氧基体积增大时，那么活性增大；当一侧烷氧基体积增大时，那么活性增大； 4位为苯环取代，苯环邻位和间位有吸电子基团时活性加位为苯环取代，苯环邻位和间位有吸电子基团时活性加强强(-NO2,Cl等；等； 2，6位多为低级烷基，至少一侧为低级烷基时有利于添位多为低级烷基，至少一侧为低级

5、烷基时有利于添加活性加活性 R1,R2,R3,R4,R5的不同，构成不同的药物。的不同，构成不同的药物。CH3NO2NCOOCH3HCH3CH3CH2OOC *硝苯地平硝苯地平Nifedipin *尼群地平尼群地平 Nitrendipin 2,6-二甲基二甲基-4-(2-硝基苯基硝基苯基)-1,4-二氢二氢- 2,6-二甲二甲基基-4-(3-硝基苯基硝基苯基)-1,4- 二氢二氢- 3,5吡啶吡啶二甲酸甲乙酯。二甲酸甲乙酯。 3,5-吡啶二甲酸二甲酯吡啶二甲酸二甲酯(心痛定，拜新同心痛定，拜新同CH3NO2NCOOCH3CH3OOCHCH3*尼莫地平尼莫地平 Nimodipine *尼索地平尼

6、索地平 Nisodipine CH3NO2NHCH3CH3()2 CHOOCCOOCH2CH2OCH3CH3NO2NCOOCH3HCH3CH3() CH2OOCCH2(+/-)-4-(3-硝基苯基硝基苯基)-2,6-二甲基二甲基 -1,4-二氢吡啶二氢吡啶-3,5-二甲酸甲氧基乙二甲酸甲氧基乙基酯异丙酯基酯异丙酯;NoImageClCH3NCOOCH3HCH3CH3CH2OOCCl*非洛地平与尼群地平类似非洛地平与尼群地平类似NHCH3COOCH3CH3CH2OOCH2NCH2CH2OCH2SO3HCl苯磺酸氨氯地平络活喜，安内真苯磺酸氨氯地平络活喜，安内真 Amlodipine Besyla

7、te2-(2-氨基乙氧甲基氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基氯苯基)-1,4-二氢二氢-6-甲甲基基-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯苯磺酸盐吡啶二甲酸甲乙酯苯磺酸盐 NO2NHCH3CH3CH3OOCCOO(CH2)2N(CH3)CH2C6H5NO2NHCH3CH3OOCCOOCH(CH3)2CN 盐酸尼卡地平盐酸尼卡地平 尼伐地平尼伐地平Nilvaldipine Nicardipine Hydrochloride 2,6-二甲基二甲基-4-(3-硝基苯基硝基苯基)-1,4-二氢二氢吡啶吡啶-3-(N-苄基苄基-N-甲基氨基甲基氨基)-乙酯乙酯-5-甲酯盐酸盐甲酯盐酸盐 2-氰基一氰基一1,4一二氢一

8、一二氢一6一甲基一甲基-4-(3一硝基苯基一硝基苯基) 一一3,5-二羧酸二羧酸3一甲酯一甲酯6-异丙酯异丙酯尼伐地平与尼索地平构造类似尼伐地平与尼索地平构造类似二、主要理化性质二、主要理化性质 1.1.二氢吡啶环的复原性：可用氧化复原反响鉴别二氢吡啶环的复原性：可用氧化复原反响鉴别或含量的测定铈量法；或含量的测定铈量法； 2.2.硝基的氧化性：苯环上的硝基的氧化性：苯环上的-NO2-NO2具有氧化性，可具有氧化性，可与复原剂如锌粉复原为芳伯氨基，重氮化与复原剂如锌粉复原为芳伯氨基，重氮化- -巧合反响巧合反响 3.3.二氢吡啶环氨基质子解离性质：二氢吡啶环氨基质子解离性质： DHP DHP与

9、碱作用与碱作用可发生解离，与苯环构成共轭而发生颜色变化。可发生解离，与苯环构成共轭而发生颜色变化。CH3NO2NCOOCH3CH3OOCHCH3CH3NO2NCOOCH3CH3OOCHCH3+橙红色橙红色OH-H+ 4.4.光的不稳定性：光的不稳定性： DHP DHP药物遇光发生光化学歧化药物遇光发生光化学歧化作用，杂质来源。作用，杂质来源。 5.5.旋光性：旋光性：C4C4* *手性碳手性碳 6.6.生物碱的特性生物碱的特性 7.UV7.UV吸收光谱特性吸收光谱特性表：二氢吡啶类药物的紫外吸收特征表：二氢吡啶类药物的紫外吸收特征药物药物 溶剂溶剂 浓度浓度 g/ml max/min 硝苯地平

10、硝苯地平 无水乙醇无水乙醇 15 237，320355宽吸收宽吸收 尼莫地平 乙醇 10 237尼群地平尼群地平 无水乙醇无水乙醇 20 236，353/303 尼索地平 无水乙醇 10 237非洛地平非洛地平 乙醇乙醇 20 238，261第二节第二节 鉴别实验鉴别实验 一、化学鉴别法一、化学鉴别法 一与亚铁盐反响一与亚铁盐反响DHP药物药物Fe(OH)2Fe(OH)3 红棕色红棕色【尼群地平的鉴别【尼群地平的鉴别n乙醇乙醇2mln溶解溶解1.5mol/L H2SO4 1滴滴0.5mol/L KOH 1ml振摇振摇本品约本品约20mg 5%(NH4)2Fe(SO4)2 2ml灰绿色沉淀变为红

11、灰绿色沉淀变为红棕色棕色 二与氢氧化钠试液反响二与氢氧化钠试液反响 DPH药物药物 + NaOH DHP药物药物橙红色橙红色 硝苯地平、尼群地平、尼索地平硝苯地平、尼群地平、尼索地平【硝苯地平鉴别】【硝苯地平鉴别】(ChP2021)： 取本品约取本品约25mg，加丙酮，加丙酮1ml ，加，加20氢氧化氢氧化 钠试液钠试液35 滴，溶液显橙红色。滴，溶液显橙红色。 三沉淀反响三沉淀反响 DHPDHP类药物具有生物碱特性，酸性水溶液类药物具有生物碱特性，酸性水溶液中，常可与重金属盐类碘化铋钾、碘化中，常可与重金属盐类碘化铋钾、碘化汞钾、碘汞钾、碘- -碘化钾、二氯化汞等和大分碘化钾、二氯化汞等和大

12、分子的酸类磷钼酸、硅钨酸等沉淀剂反子的酸类磷钼酸、硅钨酸等沉淀剂反响生成难溶盐或不溶性盐、复盐或配位化响生成难溶盐或不溶性盐、复盐或配位化合物沉淀，而作鉴别。合物沉淀，而作鉴别。 例如：尼莫地平例如：尼莫地平+ +氯化汞醇试液氯化汞醇试液白色白色 尼群地平尼群地平+ +碘化铋钾试液碘化铋钾试液橙红色复盐橙红色复盐 【尼莫地平注射液鉴别】【尼莫地平注射液鉴别】 (ChP2021) 取本品适量约取本品适量约20mg，置分液漏斗中，加乙醚，置分液漏斗中，加乙醚30ml振摇提取，静置，分取乙醚层，置水浴上振摇提取，静置，分取乙醚层，置水浴上蒸干，放冷，残渣加乙醇蒸干，放冷，残渣加乙醇2ml，搅拌使溶解

13、，搅拌使溶解，移至试管中，加移至试管中，加1氯化汞溶液氯化汞溶液3ml，即发生白，即发生白色沉淀。色沉淀。 【尼群地平软胶囊鉴别】【尼群地平软胶囊鉴别】 取本品的内容物取本品的内容物4g，加乙醇稀释至，加乙醇稀释至10ml，加，加碘化铋钾试液碘化铋钾试液1ml，即发生橙红色浑浊。，即发生橙红色浑浊。(四重氮化四重氮化-巧合反响巧合反响 原理原理:硝基地平经复原后，生成有芳伯胺构造的物质，硝基地平经复原后，生成有芳伯胺构造的物质，在弱酸条件下亚硝酸盐重氮化后，再与盐酸萘乙在弱酸条件下亚硝酸盐重氮化后，再与盐酸萘乙二胺巧合构成紫红色染料。二胺巧合构成紫红色染料。 【硝基地平】【硝基地平】BP 取供

14、试品约取供试品约25mg，加，加10 ml盐酸盐酸-水水-乙醇乙醇1.5：3.5 :5)，温热，加锌粒，温热，加锌粒0.5g，5min后滤过，后滤过，0.1mo1/L亚硝酸钠溶液亚硝酸钠溶液5ml，加氨基磺酸胺，滴加碱性盐酸萘乙，加氨基磺酸胺，滴加碱性盐酸萘乙二胺试液二胺试液2ml，生成红色。，生成红色。 二、分光光度法二、分光光度法 一一UV法：本类药物有法：本类药物有UV吸收。吸收。 【尼群地平软胶囊鉴别】【尼群地平软胶囊鉴别】(ChP2021) 取本品的内容物取本品的内容物1g，置，置100 ml量瓶中，加无水乙量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，取醇稀释至刻度，摇匀，取10ml，置，置

15、100ml量瓶中，量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，照分光光度法加无水乙醇稀释至刻度，照分光光度法(二部附录二部附录)在在353nm与与303nm的波优点测定吸收度，比值应的波优点测定吸收度，比值应为为2.12.3。二红外光谱法二红外光谱法【尼群地平软胶囊鉴别】【尼群地平软胶囊鉴别】(ChP2021)(ChP2021) 本品约本品约100mg 100mg 丙酮丙酮10ml 10ml 暗处挥干暗处挥干溶解、过滤溶解、过滤滤液滤液残渣残渣 减压枯燥减压枯燥依法测定依法测定IR谱谱【尼群地平红外鉴别】【尼群地平红外鉴别】(ChP2021)(ChP2021)三、色谱法三、色谱法 一一HPLC法法 【尼莫地

16、平片鉴别】【尼莫地平片鉴别】(ChP2021)依法测定。供试品的主峰和对照品主峰的依法测定。供试品的主峰和对照品主峰的tR一致一致 二二TLC法法 【硝苯地平、尼莫地平片、注射液等鉴别】【硝苯地平、尼莫地平片、注射液等鉴别】(BP) 【硝苯地平鉴别】【硝苯地平鉴别】(USP33) 依法测定供试品的依法测定供试品的RfRf值一致。值一致。第三节第三节 有关物质的检查有关物质的检查 2,6-二甲基二甲基-4-(2-硝基苯硝基苯基基)-1,4-二氢二氢-3,5-吡啶吡啶二甲酸二甲酯二甲酸二甲酯CH3NO2NCH3CH3COOCH3CH3OOCNCH3CH3COOCH3NO2CH3OOCNONCOOC

17、H3CH3OOCHO或光光杂质I 硝苯地平 杂质IIn2,6-二甲基二甲基-4-(2-硝基硝基苯基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二吡啶二甲酸二甲酯甲酯n2,6-二甲基二甲基-4-(2-亚亚硝基苯基硝基苯基)-3,5-吡啶二吡啶二甲酸二甲酯甲酸二甲酯 硝苯地平降解氧化产物：硝苯地平降解氧化产物： 杂质杂质I: 2,6-二甲基二甲基-4-(2-硝基苯基硝基苯基)-3,5-吡啶二吡啶二甲酸二甲酯甲酸二甲酯 杂质杂质II: 2,6-二甲基二甲基-4-(2-亚硝基苯基亚硝基苯基)-3,5 -吡啶二甲酸二甲酯吡啶二甲酸二甲酯采用采用HPLC进展有关物质检查进展有关物质检查【杂质检查方法】【杂质检查方法】 供试

18、液供试液I：1mg/ml 供试液供试液II: 0.2mg/ml 对照品对照品I: 杂质杂质I:10g/ml+杂质杂质II:20g/ml对照品对照品II: 硝基地平：硝基地平：2g/ml+杂质杂质I:1 g/ml+杂质杂质II:1g/ml HPLC法测定法测定 流动相：甲醇流动相：甲醇- -水水(60:40) (60:40) ； 检测波长检测波长: :为为235nm235nm 硝苯地平的有关物质检查方法为：硝苯地平的有关物质检查方法为： .精细量取供试品溶液精细量取供试品溶液 I 与对照品溶液与对照品溶液 I I 各各20l，分别注入液相色谱仪，记录，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保管

19、时间的色谱图至主成分峰保管时间的2倍。供试品溶倍。供试品溶液液 I 色谱图中如有与对照品溶液色谱图中如有与对照品溶液 I I 色色谱图中杂质谱图中杂质A与与B相应的峰，其峰面积不得大相应的峰，其峰面积不得大于对照品溶液于对照品溶液 I I 色谱图中杂质色谱图中杂质A和和B的面的面积积(0.1% )；如有其他杂质峰，单个杂质峰面积；如有其他杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照品溶液不得大于对照品溶液 I I 中硝苯地平的峰中硝苯地平的峰面积面积(0.2%);杂质峰面积总和不得大于对照品溶杂质峰面积总和不得大于对照品溶液液 I I 中硝苯地平的峰面积中硝苯地平的峰面积2.5倍倍0.5%。 3I:(C

20、V)L(%)=100S(CV)=100(CV)C=100C1 1010010.1%对照样品对照样品对照样品杂质同理得：杂质同理得：杂质II:0.1%3:(CV)L(%)=100SKC=100C2 1010010.2%对照样品对照样品单个杂质3:(CV)L(%)=100SKC=100C2.5 2 1010010.5% 对照样品对照样品总杂质第四节第四节 含量测定含量测定一、铈量法一、铈量法 硫酸铈作滴定剂具有高的氧化电位，且为一价硫酸铈作滴定剂具有高的氧化电位，且为一价复原；不存在对环取代基的副反响，专属性高复原；不存在对环取代基的副反响，专属性高。本法既可用于原料，亦可用于片剂的测定本法既可用

21、于原料，亦可用于片剂的测定 Ce4+e Ce3+Red硝苯地平的含量测定 铈量法铈量法:ChP2021原料药原料药NHCH3COOCH3NO2OCH3OO3CHONO23COOCH3CHNH+2Ce(Cl4)3 CH3NO2NCOOCH3CH3OOCHCH32 Ce46HNCH3CH3COOCH3NO2CH3OOC2Ce 3Fe(ph)32Ce 4Fe(ph)33Ce3 橙红色 无色 【硝苯地平含量测定】【硝苯地平含量测定】2021 取本品约取本品约0.4g，精细称定，加无水乙醇，精细称定，加无水乙醇50ml，微，微热使溶解，加高氯酸溶液取热使溶解，加高氯酸溶液取70高氯酸高氯酸8.5ml ，

22、 加水至加水至100ml 50ml、邻二氮菲亚铁指示液、邻二氮菲亚铁指示液3 滴，滴，立刻用硫酸铈滴定液立刻用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定，至近终点时，滴定，至近终点时，在水浴中加热至在水浴中加热至50左右，继续渐渐滴定至橙红左右，继续渐渐滴定至橙红色消逝，并将滴定的结果用空白实验校正。每色消逝，并将滴定的结果用空白实验校正。每1ml硫酸铈滴定液硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于相当于17.32mg 的的C17H18N2O6。 0V -VFT% =100%Ws（）含量（ ）本法：本法： ChP(2021):硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、非洛地平等非洛地平等 BP(2021)：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平等