药剂学综述支气管哮喘常用剂型及新型药物

1、药剂学综述支气管哮喘常用剂型及新型药物支气管哮喘常用给药方式及中药治疗摘要：目的通过几种常用给药方式的分类对平喘药有一个概括的认识与了解。本文先介绍了支气管哮喘的成因，从临床常用哮喘药的给药方式吸入给药、口服给药、静脉给药为切入点，引入了几种常用平喘药物。而中药方面主要写了哮喘膏三伏天穴位贴敷的方法以及目前还在研究阶段的中药吸入式给药，中药较西药作用比较温和，主要以防治为主。最后介绍了其他具有治疗哮喘效果的药物：吠塞米色甘酸钠和奈多罗米卡介苗。关键词：支气管哮喘；吸入糖皮质激素；(32(32 肾上腺素受体激动剂；M M 胆碱能受体拮抗剂；氨茶碱(aminophylline(aminophyll

2、ine);博利康尼；氟替卡松(FP)(FP); ;沙丁胺醇( (salbutamol)salbutamol)引言：支气管哮喘(简称哮喘)是以气道炎症和气道高反应性为特征的常见慢性呼吸道疾病，是世界公认的医学难题，且支气管哮喘还未找到根治的治疗方法，已被世界卫生组织列为 4 4 大顽症之一。哮喘发作前，大多有鼻痒、喷嚏、喉痒咳嗽、胸闷等先兆症状，多在夜间突然胸闷窒息，甚至发生呼吸困难，呼气延长，伴哮鸣。哮喘病发作时气道可逆性狭窄并导致呼吸困难，它的临床表现为气急、咳嗽、咯痰、呼吸困难、肺内可听到哮鸣音，尤其是呼气时哮鸣音更加明显。近年来其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势。许多研究者致力于开发新

3、型平喘药，并取得了一定的进展，为哮喘病人带来了福音。而每年 5 5 月的第一个周二为世界哮喘日，旨在提醒公众对疾病的认识，提高对哮喘的防治水平。1 1 哮喘的成因哮喘是因支气管广泛性阻塞所致的呼气性呼吸困难，是伴有哮鸣音的肺部变态反应性疾病，其诱发的原因很多。引起支气管阻塞的发病基础是：(1)(1)支气管平滑肌收缩( (痉挛)；(2)(2)过多的粘液分泌及粘附在支气管壁上；(3)(3)支气管粘膜水肿。换句话说，支气管阻塞常表现为支气管哮喘和喘息性支气管炎。前者以支气管平滑肌痉挛为主，多由于某些过敏因子引起，来去较快；后者是由于慢性支气管炎或慢性支气管哮喘引起支气管平滑肌肥厚、粘膜及粘膜下慢性炎

4、性浸润和水肿以及粘液腺增生和分泌大量粘液，系慢性起病和呼吸困难逐渐加重，往往由于感染等诱因而急性加剧，分泌物增多，水肿加重，一一一一.、.八.一.1并刺激支气管平滑肌收缩， 即使积极治疗也一时难以缓解。2 2 临床常用剂型及代表药物2.12.1 吸入给药吸入给药不仅是全球哮喘防治创议( (globalinitiativeforglobalinitiativeforasthma,GINA)asthma,GINA)提出的防治哮喘的最佳途径，也是目前哮喘治疗的主要给药途径。2吸入给药能够使药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小。同时配合使用不同的吸入装置，可能产生不同的治疗效果。目前，研制高效、速效、价

5、廉且适合于支气管哮喘等呼吸系统疾病很有必要。2.1.12.1.1 吸入糖皮质激素( (inhaledcorticosteroidinhaledcorticosteroid, ,ICS)ICS)糖皮质激素治疗支气管哮喘的主要作用机制包括干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞等多种炎症细胞的趋化与活化；抑制细胞因子的合成；降低毛细血管壁的通透3性，减少微血管渗漏；增加气道平滑肌 B B2 2 受体的反应性等。吸入糖皮质激素在治疗呼吸系统疾病是重要的治疗剂。吸入糖皮质激素4应该有高的和持续的传递抗炎活性。氟替卡松（FPFP）其基本结构为孕烷，该分子本身无活性，但酯化后具有强

6、大的抗炎作用，与人体内的糖皮质激素受体具有高度的亲和力，约为地塞米松的 1818 倍，布的奈德的 3 3 倍。其机理可能是通过增强肥大细胞和溶酸体膜的稳定性，抑制免疫反应所致炎症，减少前列腺素和白三烯的合成等。最近的研究表明，丙酸氟替卡松吸入疗法对治疗儿童哮喘有效，从而提高肺功能和控制哮喘症状。51.1.21.1.2Q 肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇（salbutamolsalbutamol）沙丁胺醇是肾上腺素能（3232 受体激动剂,能通过激活气道靶细胞上的腺甘酸环化酶（cAMP,cAMP,使细胞内腺甘酸环化酶（cAMPcAMP 水平升高并激活蛋白激酶，从而促进肌蛋白轻链激酶磷酸化，抑制肌纤蛋白

7、-肌球蛋白耦联，尤其是气雾吸入时，对心脏一.一6.的兴奋作用比异丙肾上腺素小。对 B B2 2 肾上腺素能受体选择性较高，平喘作用略强于异丙肾上腺素，可使支气管平滑肌松弛而解除痉挛，适用于支气管炎、支气管痉挛。心功能不全、高血压、甲亢患者慎用。7吸入沙丁胺醇损害肺通气功能。因此，对支气管哮喘尤其是缓解期患者，不主张长期规律应用 B B2 2 受体兴奋剂1.1.31.1.3M M 胆碱能受体拮抗剂类澳化异丙托品常用其漠化物，为白色结晶性粉末，味苦。熔点 232-233C232-233C。溶于水，略溶于乙醇，不溶于其它有机溶剂。是一种对支气管平滑肌有较8高选择性的强效抗胆碱药，松弛支气管平滑肌作用

8、较强，对呼吸道腺体和心血管系统的作用不明显。其扩张支气管的剂量仅及抑制腺体和加快心率剂量的 1/20-1/101/20-1/10。异丙托品澳镂对 M M胆碱受体选择性抑制相对较强。 抑制支气管平滑肌迷走神经的运动能神经，所释放的乙酰胆碱而起平喘作用，但由于对 M 受体选择性差，可引起口干，痰液粘稠，中枢神经系统兴奋等全身副作用而在临床上受到限制。异丙阿托品松驰支气管平滑肌作用较强，尤其适用于因用(3 受体激动剂产生肌肉震颤，心动过速而不能耐受此类药物的患者。92.22.2 口服给药适用于轻中度哮喘发作、慢性持续哮喘大剂量吸入激素联合治疗无效的患者和作为静脉应用激素治疗后的序贯治疗。氨茶碱(am

9、inophylline(aminophylline)片氨茶碱为茶碱与乙二胺的复盐，其药理作用主要来自茶碱。具有松弛呼吸道平滑肌的作用，适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状，也可用于心源性哮喘。但血药浓度波动大、安全范围小、治疗指数窄、体内消除速率个体差异性较大，若使用不当，易引起严重的不良反应。为达到稳定、持久的有效血药浓度，国内外一些制药公司相继研发出了氨茶碱缓释片。与普通片相比，氨茶碱缓释片具有定时、定量释放，体内有效血药浓度维持时间长，不良反应小等特点。10作为症状缓解药，尽管现在临床上在治疗重症哮喘时仍然静脉使用茶碱，但短效茶碱治疗哮喘发作或恶化还存在争议，因为

10、它在舒张支气管，与足量使用速效 B2B2 受体激动剂比较无任何优势，但是它可能改善呼吸驱动力。不推荐已经长期服用缓释型茶碱的患者使用短效茶碱，除非该患者的血清中茶碱浓度较低或者可以进行血清茶碱浓度监测时。11在某些条件下，氨茶碱治疗浓度没有减轻的呼吸驱动或非耦合呼吸肌的神经肌肉疲劳或者是正常或有轻度或中度慢性气流阻塞。122.32.3 静脉给药博利康尼（特布他林 TerbutalineTerbutaline）博利康尼活性成份硫酸特布他 L 林。特布他林是一个（32 激动剂，静脉，皮下注射和口服在治疗支气管扩张有良好效果。13可通过对气道平滑肌和肥大细胞膜表面的 B B2受体的兴奋，舒张气道平滑

11、肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动，抑制由内源性递质及粘膜纤毛清除加剧而引起的水肿，有利于肺泡内氧穿过肺泡膈弥散进入毛细血管，改善通气/血流比例，减少肺泡动脉血氧分压差，增加肺氧合，提高 PaCPaC2, ,迅速纠正低氧血症以缓_|3一解哮喘症状。其特殊结构，不易被体内 CCMCCM 向 MAC!MAC!所代谢，故作用时间持久。特布他林引起舒张压（B?B?减小和收缩压和心率（HRHR一、一.、14增加，而平均动脉压（MAPMAP 没有改变。特布他林的刖体药班布特罗的作用可维持 2424h,h,可减少用药次数，适用于夜间哮喘患者的预防和治

12、疗。3 3 中药治疗原理及用药中医在 20002000 多年前，也就是第一部医学书皇帝内经中对哮喘病就有记载：咳而上气，喉中有水鸡声。清代沈金鳌沈氏尊生书记载，哮病“大都感于童稚之时，客犯盐醋，渗透气腕，一遇风寒，便窒塞道路，气息喘促。”明代赤水玄珠一书亦有“自童幼时，被酸咸之味”的记载。吸入性中药平喘剂中药口鼻吸入治疗喘证历史悠久、内容丰富、方法多样，如外台秘要载蔗若子、木香、雄黄、款冬花烧烟口鼻吸入治疗咳喘；圣济总录载治肺虚久咳用木鳖子、款冬花燃熏吸烟；医方类聚载有.&余首明代以前治疗咳喘的吸入方，涉及.&余味中药；赤水玄珠、医部全录等著作亦载有治疗咳喘的口鼻吸入方。这些方

13、药为研究吸入性中药平喘剂提供了参考。近年来各地对吸入性中药平喘剂的研制进行了有益的探索，并取得了一定成效，人们已认识到中药吸入给药是治疗哮喘的有效途径。15哮喘膏三伏天穴位贴敷根据“天人相应”的理论，依照“冬病夏治”的原则，采用哮喘膏三伏天穴位贴敷的方法对哮喘缓解期的患者进行防治。所选用的定喘、肺俞、脾俞均为背俞穴，敷肺俞既可散肺中留伏之寒那，又可补益肺气；敷脾俞可调整脾胃功能；敷定喘可平喘止咳。外敷药物均为祛痰利气、散寒逐饮之品。防治日期选在三伏天进行，一则三伏之时，气候炎热，人体膜理开泄，在穴位所贴药物易由皮肤进入穴位，通过经络、气血的运行，到达相关脏腑而发挥作用；二则三伏天为 1 1 年

14、中阳气最盛之日，人体阳气得天阳相助，有助于辛温、逐痰、通经之药与经络共同作用而达到外祛痰邪、内扶正气，从16而防止哮喘发作的目的。4 4 其他具有治疗哮喘效果的药物4.14.1 吠塞米吠塞米也称速尿，临床上用于治疗心脏性水肿、肾性水肿、肝硬化腹水、机能障碍或血管障碍所引起的周围性水肿， 并可促使上部尿道结石的排出。其利尿作用迅速、强大，多用于其它利尿药无效的严重病例。雾化吸入吠塞米对多种刺激引起的喘息，支气管收缩均有防治作用，可抑制呼吸道对各种刺激和抗原的反应，抑制气道上皮细胞的离子转运，抑制哮喘患者的非特异性气道高反应性，它可减少一些炎性介质及细胞因子的释放，又可同时作用于细胞因子，减少对炎

15、性细胞的影响，发挥强大的抗炎作用。应用吠塞米雾化吸入治疗支气管哮喘，可使药物直接作用于呼吸道，具有局部药物浓度高，起效迅速，全身不良反应小，使用方便的优点。并能缩短疗程，提高治疗。174.24.2 色甘酸钠和奈多罗米色甘酸钠和奈多罗米是一类独特的非激素类吸入抗炎剂，确切作用机理还未被完全揭示，认为最终共同的作用环节是阻滞肥大细胞的活化。奈多罗米的疗效优于色甘酸钠。这类药物安全性高，多用于儿童哮喘,尤其对于运动相关性哮喘有效。184.34.3 卡介苗特异性免疫治疗（SITSIT）不仅在支气管哮喘的治疗中起作用，而且对预防支气管哮喘的发生也起作用，使得支气管哮喘特异性免疫治疗成为国内外研究热点临床

16、实验已经证实，卡介苗可以改善哮喘症状19结论：哮喘因其目前还不能根治困扰着许多病人。病人发病时最快速的给药方式就是吸入式给药。吸入给药具有三大优点：局部作用强大，由于人体肺泡面积巨大，达 50509090m2m2 大于半个排球场，有利于药物广泛接触，而且呼吸道黏膜和黏膜下含有丰富的药物受体，如肾上腺素(32(32 受体、 糖皮质激素受体等， 药物被吸入气道后与相应受体广泛接触，在局部发挥异常强大的作用；起效快，肺泡和它周围的毛细血管床距离只有 0.50.51.01.0w w 色而小肠黏膜上的微绒毛到毛细血管的距离为 4040pm,pm,因此，药物经肺吸收运输到血液的距离，比口服药物吸收距离要短

17、得多，加上肺表面面积大， 血运丰富， 吸入药物起效比口服给药快得多， 如吸入(3(32 2激动剂，一般 5 5minmin 即起效，而相应的口服剂型需 3030min;min;需用药量小，不良反应少，口服或注射药物时，药物分布全身，到达气道外脏器的药物，对气道外脏器只能产生不良反应，而且口服或注射方式给药，要达到与吸入途径疗效相同所需的药量要多得多，例如，吸入舒喘灵仅为口服量的 1/201/201/401/40,或注射量的1/5,1/5,即疗效相同，由于吸入药物所需量小，因此不良反应也少得多。20口服给药适更用于轻中度哮喘发作、慢性持续哮喘大剂量吸入激素联合治疗无效的患者和作为静脉应用激素治疗

18、后的序贯治疗。应注意长期使用激素类药物有很强的副作用。我国的中医博大精深，在哮喘方面也有许多研究。中药的较西药药性温和，但缺点就是起效慢。所以中药治疗哮喘更侧重于预防及保养。1息喘与平喘药孙定人，张石革（国家非处方药办公室遴选组，北京市 100710）中图分类号：R974+.3 文献标识码:A 文章编号:1001-0408（2001）03190-022吸入型平喘药的合理应用陈津红，宋毅（天津市海河医院天津市呼吸疾病研究所，天津300352） 中图分类号： R974+.3 文献标识码： A 文章编号：1006-5687 （2011） 05-0044-053普米克令舒、博利康尼雾化吸入治疗轻中度支

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21、大连复州湾盐厂职工医院）（大连医科大学学报第 21 卷第 2 期 1999 年 6 月）9支气管哮喘药物治疗新进展刘金凤（中国现代药物应用第 3卷第 19 期）10氨茶碱缓释片与普通片在健康人体内药动学的比较张健（赣榆县人民医院，江苏连云港 222100）（中国新药与临床杂志（ChinJNewDrugsClinRen）,2011 年 8 月，第 30 卷第 8 期 600 页文章编号1007-7669（2011）080600-04）11支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案）中华医学会呼吸病学分会哮喘学组（中华哮喘杂志（电子版）2008 年第 2 卷第 112Effects

22、ofAminophyllineonRespiratoryDriveandNeuromuscularCouplinginNormalManandinPatientswithChronicAirflowObstructionF.Gigliotti1,A.Spinellil,C.LoConte,R.DurantP,M.GorinPandG.ScanoClinicaMedica1ll,UniversitfidiFirenze,Careggi,Florence,Italy（EurJClinPharmacol（1987）33:231-236）13A.P.M.Greefhorst*andC.L.A.vanHerwaardenDepartmentofPulmonaryDiseases,UniversityofNijmegen,