万古霉素应用方法与疗效和安全性

1、万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性黄仲义黄仲义E-mail：2009.2万古霉素应用方法与疗效和安全性黄仲义简历黄仲义简历19361936年生，年生，19571957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教院国

2、家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，治疗专业委员会副主任委员，中国新药与临床杂志中国新药与临床杂志副主编，副主编，中国药房中国药房杂志主编，杂志主编，中国药师中国药师副主编，副主编，长江流域医院用长江流域医院用药分析系统药分析系统主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药

3、学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。应用及临床药代动力学有很深的造诣。9090年代初就享受国务院特殊年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与临床药理学临床药理学教材的编著，并主编教材的编著，并主编中国非处方药选用指南中国非处方药选用指南一一书。从书。从8080年初至今发表论

4、文一百余篇，年初至今发表论文一百余篇，20012001至今发表论文二十余篇。至今发表论文二十余篇。家庭用药家庭用药杂志的杂志的“黄药师锦囊黄药师锦囊”专栏作家。专栏作家。万古霉素应用方法与疗效和安全性 万古霉素临床地位评估万古霉素临床地位评估 万古霉素临床应用至今已50年，50年后今天万古霉素仍具有肯定临床地位与价值，原因如下：n万古霉素质量提高。50年前问世时纯度仅为75%，通俗地称为密西西比河污泥，而今纯度达97%以上，大大地改善质量，保证了本品安全性。n50年来临床药理研究进展促进临床合理应用。n50年来临床应用经验积累，使其应用更合理。n50年来至今其抗菌特点仍显著。万古霉素应用方法与

5、疗效和安全性n糖肽类抗生素n临床应用n严重阳性球菌感染n对其它抗生素耐药,诸如MRSn对氨苄西林耐药肠球菌n对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染n药效学特征n杀菌剂作用于细菌细胞壁合成n时间依赖性n对部分肠球菌MIC值较高,表现为抑菌作用万古霉素应用方法与疗效和安全性n毒性及不良反应n与输注速率相关不良反应n输注速度4000HZ）丧失及会话听力下降、头痛、眼球震颤、平衡与共济失调等症状与体症n50年临床应用中血浓监测在常用方案中未见血浓80ug/ml，故无耳毒性发生可能性n肾毒性n谷浓15ug/ml肾损害发生率增高，但在评价患者肾损害原因时需除外低血压及其它药物肾损害n与耳毒性不同，万古霉素肾毒性

6、为可逆性，通常为一过性增高血清肌酐值0.5-2.0mg/dln与氨基糖苷肾毒性相比，万古霉素肾毒性潜在可能性较低万古霉素应用方法与疗效和安全性n治疗血浓度n由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床治愈率与峰浓关连性较低，结合峰浓与耳毒关系一般将峰浓定在20-40ug/mln最佳杀菌效应为MIC3-5倍，本品对金葡与表皮葡平均MIC约为1-2ug/mln由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床效应通常与谷浓相关（指再次用药前30分时浓度）n将效应、肾毒联合判断一般选定稳态谷浓控制在10-15ug/ml万古霉素应用方法与疗效和安全性n万古霉素血药浓度要求n峰浓20-40ug/mln谷浓10-15ug/mln万

7、古霉素血样采集时间n万古霉素静脉滴注1小时，仍具有一个分布相，见下图n 故采样应在分布完成后 峰浓采集应在滴注结束后1/2-1hr 谷浓应在再次给药前30分Concentrationj（ug/ml）1001010510152025Time（h）万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素静脉注射血药浓度n500mg 输注30分结束时峰浓33ug/ml 6hr后降至2.8ug/mln1000mg输注60分结束时峰浓60ug/ml 2hr后降至25ug/ml 11hr后10ug/mlGreaci et al Mayo clinic 1956 31:564-582Micromedex 万古霉素 马丁代尔部

8、分万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素与临床应用相关PK参数值n原型经肾排泄体内几不代谢(代谢率MIC或T3MIC以上时间应40%万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素PK与PD以t1/2 6hr 1g 滴注 1hr 滴注结束即刻峰浓60ug/ml 2hr后峰浓 25ug/ml计1.0g q12h MIC值TMICT3MIC0.5100%100%1.0100%100%1.5100%100%2.0100%100%4.0100%66%6.091.5%8.083.3%万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素PK与PD（三）以t1/2 6hr 0.5g 滴注 30分滴注结束即刻峰浓33ug/ml 6h

9、r后峰浓 2.8ug/ml计0.5g q8h MIC值TMICT3MIC0.5100%100%1.0100% 62.5%1.5100%50%2.0100%万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素PK与PD（四）从万古霉素PK与PD关系知万古霉素可采用0.5g q8h 或1.0g q12h 给药完全可以达到治疗学要求万古霉素应用方法与疗效和安全性疾病状态疾病状态T 1/2（hr）Vd值（值（L/kg）临床意义临床意义正常肾功成年人8（7-9）0.7（0.5-1.0）常规方案肾衰成年人130(120-140)0.7（0.5-1.0）烧伤40.7缩短给药间隔至6-8hr以维持有效血浓肥胖（超过30%I

10、BW）伴正常肾功3-40.7xIBWn缩短给药间隔n以IBW计算剂量，但需以IBW估测V万古霉素应用方法与疗效和安全性n肌酐清除率与万古霉素清除率存有比例关系n万古清除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐清除率(ml/分/kg)+0.05n本方程式可用于万古起首剂量计算万古霉素应用方法与疗效和安全性n腹膜透析n不能清除n透析液中万古可经腹膜吸收,以1g/2L透析液透析5小时,吸收达50%n腹膜发生炎症引起炎性变化后可使万古霉素从体内清除万古霉素应用方法与疗效和安全性n血液透析对万古清除取决于人工肾类型n低流量血液滤过在3-4hr,透析期万古霉素清除量2mg/L时其上升25-30%，应调整给药

11、方案（应排除其它原因造成升高）n听力测定难于进行，故应观察与耳毒性相关症状与体征万古霉素应用方法与疗效和安全性 肾功能不全时万古霉素应用肾功能不全时万古霉素应用万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素的肾损害万古霉素的肾损害n表现为下列三方面表现为下列三方面n间质性肾炎（变态性急性间质性肾炎）间质性肾炎（变态性急性间质性肾炎）（AINAIN，Allergic AINAllergic AIN）n肾毒性肾毒性n肾功能损害肾功能损害万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素的变态性急性间质性肾炎万古霉素的变态性急性间质性肾炎n往往发生于较长时间应用病员中往往发生于较长时间应用病员中n其发病可在停药一月后发

12、生其发病可在停药一月后发生n其是可逆性，停药后可自然恢复，也可使用甲其是可逆性，停药后可自然恢复，也可使用甲基强龙促进恢复基强龙促进恢复万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素的肾毒性万古霉素的肾毒性n单用很少发生，一般发生于与具肾毒性药物合用时，或患者原有肾脏疾单用很少发生，一般发生于与具肾毒性药物合用时，或患者原有肾脏疾病或是剂量过大，血药谷浓度增高病或是剂量过大，血药谷浓度增高n症状：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高症状：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高n中断治疗后、可恢复，故损害是可逆的中断治疗后、可恢复，故损害是可逆的n发生率与年龄有关，随年龄增大，发生率增高发生率与年龄有关，随年龄增大，发生

13、率增高n19981998年年EltingElting报导报导726726例癌症患者应用本品后例癌症患者应用本品后17%17%（127127例）产生肾毒性，例）产生肾毒性，其发生与是否应用其它肾毒性药物及年龄有关其发生与是否应用其它肾毒性药物及年龄有关万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素的肾功能伤害n表现 血清肌酐值增高n可逆性n发生率:约8%(50例)万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素肾损害与血浓度关系万古霉素肾损害与血浓度关系n有效血浓有效血浓n峰浓峰浓20-35（40）g/mln谷浓谷浓15g/mln万古霉素肾损害与药物血浓度关系万古霉素肾损害与药物血浓度关系n峰浓度与肾损害关系不明

14、确峰浓度与肾损害关系不明确n谷浓度与肾损害具有一定相关性谷浓度与肾损害具有一定相关性万古霉素应用方法与疗效和安全性n肌酐清除率与万古霉素清除率存有比例关系肌酐清除率与万古霉素清除率存有比例关系n万古清除率万古清除率(ml/分分/kg)=0.695x肌酐清除率肌酐清除率(ml/分分/kg)+0.05n本方程式可用于万古起首剂量计算本方程式可用于万古起首剂量计算万古霉素应用方法与疗效和安全性肾病患者给药方案调整肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（一）病员肾功能估测（一）n近似估测法：临床病史、体征。近似估测法：临床病史、体征。n实验室估测法：实验室估测法：n尿液标本：尿常规监测、尿酶监测。尿液标本

15、：尿常规监测、尿酶监测。n血液标本：尿素氮测定、血肌酐值测定、内生肌酐清除血液标本：尿素氮测定、血肌酐值测定、内生肌酐清除率测定。率测定。n影响肌酐值因素及校正：年龄、性别、体重、昼夜规影响肌酐值因素及校正：年龄、性别、体重、昼夜规律、肾功能与血肌酐值双指数关系等。律、肾功能与血肌酐值双指数关系等。n校正办法：校正办法：n诺模图校正。诺模图校正。nCockoroftCockoroft与与GaultGault公式校正。公式校正。万古霉素应用方法与疗效和安全性肾病患者给药方案调整肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（二）病员肾功能估测（二）血清肌酐值与肾功能双指数关系血清肌酐值与肾功能双指数关系万古

16、霉素应用方法与疗效和安全性肾病患者给药方案调整肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（三）病员肾功能估测（三）从血清肌酐值以诺模图求相对肾功能从血清肌酐值以诺模图求相对肾功能万古霉素应用方法与疗效和安全性肾病患者给药方案调整肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（四）病员肾功能估测（四） CockoroftCockoroft与与GaultGault公式公式Q Qc c：内生肌酐清除率：内生肌酐清除率C Ccrcr：病员血清肌酐值：病员血清肌酐值上式适用于男性，女性需将求得上式适用于男性，女性需将求得Q Qc c值乘以值乘以0.850.85。crcCKgQ72)140(）体重（年龄万古霉素应用方法与疗效

17、和安全性肾病患者给药方案调整肾病患者给药方案调整估测所选用药物半衰期（估测所选用药物半衰期（t t1/21/2）或清除速率常数（或清除速率常数（K Kelel）（一）（一）n从病员内生肌酐清除率求选用药物从病员内生肌酐清除率求选用药物K Kelel： K Kelel=aQ=aQc c+K+K K K：代表药物肾外消除速率常数。：代表药物肾外消除速率常数。 a a：为药物常数，从手册求得。：为药物常数，从手册求得。n从从K Kelel值求得值求得t t1/21/2： t t1/21/2=0.693/K=0.693/Kelel万古霉素应用方法与疗效和安全性肾病患者给药方案调整肾病患者给药方案调整估

18、测所选用药物半衰期（估测所选用药物半衰期（t t1/21/2）或清除）或清除速率常数（速率常数（K Kelel）（二）（二）n应用血清肌酐值直接求得应用血清肌酐值直接求得K Kelel或或t t1 1/2/21肾功能不全者正常肾功能者肾功能不全者crelelCKK万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素血药浓度监测（一）n治疗浓度要求n峰浓：20-35（40）ug/mln谷浓：10-15ug/mln监测意义n对大多数病员监测谷浓较峰浓更有价值n正常肾功能患者峰浓与毒性无显著相关性n对具有下列高危因素患者应用万古霉素峰、谷浓均需监测n同时接受已知具肾毒药物患者n感染部位药物难于穿透（例如：心内膜炎

19、、CNS感染）n肾功能正在急剧变化者n治疗效应不佳 者万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素血药浓度监测（二）n临床应用原则：具有下列情况之一者需定期多次测定n肾功能进行性下降者n透析患者n同时接受其它已知具肾毒药物者n接受疗效大于3周或剂量大于30mg/kg/日（以50kg日剂量计达1.5g者）n听力进行性下降者n同时应用细胞毒化疗药物者应每日测定万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素不良反应与应用方法万古霉素不良反应与应用方法万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素常见的不良反应万古霉素常见的不良反应n中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞缺中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞缺乏症、血栓性静脉炎乏症、血栓性静脉炎n潮红、红斑、荨麻疹、瘙痒潮红、红斑、荨麻疹、瘙痒n红人综合症红人综合症n肾毒性肾毒性n低血压、心跳骤停低血压、心跳骤停万古霉素应用方法与疗效和安全性万古霉素红人综合症万古霉素红人综合症n症状：症状：n突发重度血压下降突发重度血压下降n喘息、呼吸困难喘息、呼吸困难n荨麻疹、瘙痒荨麻疹、瘙痒n潮红，主要发生躯体上半部潮红，主要发生躯体上半部n发生时间：可发生于输注开始后数分钟内，也可发生于输注发生时间：可发生于输注开始后数分钟内，也可发生于输注结束时结束时n其发生主要于药物快速输注有关，但也有报导发生于口服或其发生主要于药物快速输注有关，但也有报导发生于口服或腹