优化ACS他汀治疗策略

1、优化ACS患者的他汀治疗策略1内 容2降低LDL-C以达到逆转斑块，是改善患者预后的重要措施他汀在ACS患者中治疗的获益关注ACS患者他汀治疗中的药物相互作用ACS定义、中国及国际指南关于ACS的血脂管理ACS临床分类Anderson JL, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50(7):e1-e157.Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. ST段抬高入院胸痛拟诊ECG心肌损伤生物标志物诊断非ST段抬高UA（不稳定性心绞痛）NSTEMI（非ST段抬高型急性心梗）STEMI（ST段抬高型急性心梗）ACS

2、（急性冠脉综合征）ST-T改变cTn不升高cTn升高不完全闭塞完全闭塞正常或不确定动脉粥样硬化斑块是导致ACS的病理基础正常正常. .破裂斑块破裂斑块. .侵蚀斑块侵蚀斑块. .钙化结节斑块钙化结节斑块动脉粥样硬化斑块的3种主要组织学亚型：伴有血栓性并发症可能性大和进展快的所有类型的动脉粥样硬化斑块均为易损性斑块(Vulnerable Plaque)。LDL-C增高是动脉粥样硬化发生、发展的主要脂质危险因素。Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.致罪犯病变比例70%中国ACS指南推荐：ACS患者

3、应长期坚持使用他汀类药物，控制LDL-C水平5中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2012;40(5):353-367.中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2010;38(8):675-690.长期使用他汀类药物，使LDL-C达到2.60 mmol/L (100 mg/dl)（I,A），进一步降至1.82 mmol/L(70 mg/dl)是合理的（IIa,A） 2012年中国非ST段抬高ACS诊断和治疗指南应坚持使用他汀类药物，将LDL-C控制在2.60 mmoL/L (100 mg/dL)，并可考虑达到更低的目标值LDL-C 2.08 mmolL(80 mg/dL)

4、2010年中国ST段抬高心肌梗死诊断和治疗指南NSTE-ACS患者住院期间的他汀治疗NSTEACS患者应在人院24 h内测定空腹血脂水平(I，C)。如无禁忌证，无论基线低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平如何，所有患者(包括PCl术后)均应给予他汀类药物治疗(I，A) ，使LDL-C达到2.60 mmol/L (100 mg/dL)(I，A)，进一步降至1.82 mmolL(70 mg/dL)是合理的(IIa，A)。LDLC达标后，长期维持治疗，有利于冠心病二级预防。6中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2012.40(5):353-364.-2012年中国非ST段抬高ACS诊断和

5、治疗指南NSTE-ACS患者出院后的他汀治疗7中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2012.40(5):353-364.长期使用他汀类药物使LDL-C降至2.08 mmolL(80 mg/dL)(I，A)，进一步降至2.26 mmolL，则联合使用贝特类或烟酸类药物(I，B)。甘油三酯1.70 mmolL且改善生活方式治疗3个月后仍高时，应加用贝特类或烟酸类药物(B，C)。-2012年中国非ST段抬高ACS诊断和治疗指南STEMI患者住院期间的他汀治疗8中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2010;38(8):675-690.所有无禁忌证的STEMI患者入院后应尽早开始

6、他汀类药物治疗，且无需考虑胆固醇水平(I，A)。所有心肌梗死后患者都应该使用他汀类药物将低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平控制在2.60 mmolL(100 mg/dL)以下现有的资料证实，心肌梗死后及早开始强化他汀类药物治疗可以改善临床预后-2010年中国ST段抬高心肌梗死诊断和治疗指南STEMI患者出院后的他汀治疗9中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2010;38(8):675-690.-2010年中国ST段抬高心肌梗死诊断和治疗指南pSTEMI患者出院后应坚持使用他汀类药物，将低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)控制在2.60 mmoL/L(100 mg/dL)，并可考虑达到

7、更低的目标值LDL-C2.08mmolL(80 mg/dL)p对于合并糖尿病者，应将LDL-C控制在100mg/dl100mg/dL(可选可选70mg/dL)2007 中国血脂指中国血脂指南南极高危极高危LDL-C 80mg/dl80mg/dL2009 加拿大血脂加拿大血脂指南指南高危高危无须考虑无须考虑LDL-C水平水平77mg/dl(2mmol/L)或或LDL-C下降下降50%2011 ESC/EAS血血脂指南脂指南极高危极高危立即启动立即启动50%ACS3. 中华心血管病杂志2007;35(5):390-4131. European Heart Journal 2011;32:17691

8、818 2. Can J Cardiol 2009;25(10):5675794. Circulation 2004;110:227239欧洲ACS指南推荐：ACS患者应降低LDL-C至 1.8mmol/L(70mg/dL)11Reiner Z, et al. European Heart Journal. 2011;32(14):1769-1818.Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619. Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054. 入院后早期启动他汀治疗以

9、达到LDL-C目标水平 1.8 mmol/L(70 mg/dL)2011年 ESC NSTE-ACS 管理指南： 在治疗4-6周后应考虑再评估LDL-C，以确保达到1.8 mmol/L(70 mg/dL)的目标值2012年 ESC STEMI 管理指南：美国ACS指南推荐：ACS患者应降低LDL-C至 1.8mmol/L(70mg/dL)12Wright RS, et al. J Am Coll Cardiol. 2011 May 10;57(19):e215-367.Levine GN, et al. Circulation. 2011 Dec 6;124(23):e574-651. 对于L

10、DL-C升高的UA/NSTEMI患者，应启动或强化降脂治疗以达到LDL-C100mg/dl，进一步滴定至70mg/dl是合理的2011年 AHA/ACCF UA-NSTEMI管理指南 在极高危患者中他汀治疗降低LDL-C至1.8 mmol/L (70 mg/dl) 2011年 ACCF/AHA/SCAI PCI指南AHA：美国心脏协会ACCF：美国心脏病学会基金会；SCAI：美国心血管造影和介入联合会内 容13降低LDL-C以达到逆转斑块，是改善患者预后的重要措施他汀在ACS患者中治疗的获益关注ACS患者他汀治疗中的药物相互作用ACS定义、中国及国际指南关于ACS的血脂管理为什么ACS患者的L

11、DL-C141.8mmol/L (70mg/dL)或降幅达50%再梗是中国ACS患者住院期间的常见并发症刘群等. 中华心血管病杂志. 2009;37(3):213-7.梁岩等. 中华心血管病杂志. 2009;37(7):580-4.19.911.2102.51.65.616.80510152025心力衰竭新发/加重再发心肌梗死恶性室性心律失常卒中严重出血事件死亡死亡/再发心肌梗死1304例STE-ACS患者住院期间主要心血管319213119050100150总死亡再发的心肌梗死卒中联合终点OASIS登记试验中国地区入选的NSTE-ACS患者（n=2294）住院期间联合终点事件再梗是中国ACS

12、患者中长期的常见并发症绍兴慧等. 中华心血管病杂志. 2012;20(2):108-14.梁岩等. 中华心血管病杂志. 2009;37(7):580-4.8.21.80.60.417.321.917.32.21.10.625.933.6010203040死亡再梗死卒中大出血心力衰竭联合终点CREATE研究男性(n=5275)女性(n=2156)30天事件发生率（%）44192578020406080100总死亡新的心肌梗死卒中联合终点OASIS登记试验中国地区入选的NSTE-ACS患者（n=2294）联合终点事件发生情况(例)斑块破裂促使心肌梗死的发生17Pepine CJ. Am J Car

13、diol. 1998;82:23S-27S心肌梗死内皮功能失调内皮功能失调泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂斑块可预测新发心血管疾病风险Polak JF, et al. N Engl J Med. 2011 July 21; 365(3): 213221.1.0 0 00.2 0.4 0.6 0.8 612345无心血管疾病的概率无斑块组（N=2061）有斑块组（N=904）HR：1.92 (1.492.47)P0.0018年7逆转斑块，可降低ACS患者的心梗和重复血管重建风险Zoccai GB, et al. European Heart Journal ( 2012 ) 3

14、3 ( Abstract Supplement ), 10029项随机临床试验的荟萃分析543210-1-2-3-6-5-4-3-2-11234ACS患者线性（ACS患者）非ACS患者线性（非ACS患者）Y轴：临床事件（心肌梗死和重复血管重建）X轴：斑块体积的平均逆转Beta=6.3；P=0.006临床事件（MACE，复合死亡、心梗或血管重建）LDL-C：动脉粥样硬化的启动因子Rader DJ, Daugherty A.Nature. 2008 Feb 21;451(7181):904-13.管腔单核细胞内膜中膜内弹力膜修饰LDL泡沫细胞细胞外基质氧化应激髓过氧物酶分泌型PLA2神经磷脂酶内吞

15、作用噬菌作用巨噬细胞脂蛋白代谢ApoE脂蛋白酯酶炎症血管紧张素II蛋白质水解MMPs自溶酵素内皮随着LDL-C水平升高，动脉粥样硬化斑块发生的风险增加Wang W, et al. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2010 Dec;38(12):1118-22.37.244.149.727.13941.801020304050603.37(n=382)(n=580)3.37-4.13(n=229)(n=351)4.14(n=177)(n=273)新发斑块的患者者数（%）LDL-C水平（mmol/L）男性：趋势P=0.003女性：趋势P0.001男性：女性：降

16、低LDL-C可稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块Rishi Puri, et al. European Heart Journal. 2013;34:1818-1825.动脉粥样病变体积百分比*的变化（）进展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID瑞舒伐他汀A-Plus安慰剂STRADIVARIUS安慰剂CAMELOT安慰剂REVERSAL普伐他汀REVERSAL阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dL)逆转50-1.5-2.040SATURN瑞舒伐他汀SATURN阿托伐他汀阿托伐他汀 LDL-C降幅 50%可逆转斑块Nissen SE, et al

17、. JAMA. 2004;291:1071-1080. REVERSAL研究两个治疗组(n = 502)LDL-C的变化（%）20151050-5-10-15粥样斑块的体积(mm3)-80-70-60-50-40-30-20-1001020REVERSAL研究纳入502例患者随机接受中度降脂治疗（普伐他汀40mg）和强效降脂治疗（阿托伐他汀80mg），并在基线和治疗18个月后的血管内超声检查，旨在比较强效降脂与中度降脂对于冠状动脉粥样硬化的影响。LDL-C水平70mg/dL可减小斑块体积Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-5084项随机试验的数

18、据合并进行事后分析PVA的变化(%）治疗后的LDL-C(mg/dL)210-1-2405060708090100110对4项在美国、北美、欧洲、澳大利亚进行的随机试验数据合并进行事后分析，共纳入1455例冠状动脉造影疾病，并接受他汀类药物治疗18个月或24个月的患者，采用血管内超声检查评估LDL-C与斑块负荷之间的相关性。内 容25降低LDL-C以达到逆转斑块，是改善患者预后的重要措施他汀在ACS患者中治疗的获益关注ACS患者他汀治疗中的药物相互作用ACS定义、中国及国际指南关于ACS的血脂管理他汀在ACS患者中治疗的获益降低LDL-C延缓或逆转斑块心血管获益26随着药物的发展，他汀降LDL-

19、C效力增加Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26.Riella LV, et al. Am J Transplant. 2012 Aug;12(8):1975-82.瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg可降低LDL-C达50%2013年ACC/AHA血脂治疗指南关于不同强度他汀的定义28Stone, NJ, et al. Circulation. published online November 12, 2013;不同强度他汀的定义高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C 50%每日剂量平均约降低LDL

20、-C 30%50%每日剂量平均约降低LDL-C 30%阿托伐他汀 (40)-80 mg瑞舒伐他汀 20(40) mg阿托伐他汀 10 (20) mg瑞舒伐他汀 (5) -10mg辛伐他汀 2040 mg 普伐他汀 40 (80) mg洛伐他汀 40 mg氟伐他汀 XL 80 mg氟伐他汀 40 mg bid匹伐他汀 24 mg辛伐他汀 10 mg普伐他汀 1020 mg洛伐他汀 20 mg氟伐他汀 20-40 mg匹伐他汀 1 mg黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。仅

21、来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量 尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量在合并动脉粥样硬化患者中，瑞舒伐他汀20mg强效降低LDL-C达50%，与阿托伐他汀80mg相当29Nicholls S et al. Atheroscler Suppl 2009; 10(2): 964 (abstract)*瑞舒伐他汀 10 mg 与 阿托伐他汀 10 mg 和 20 mg：P0.001 瑞舒伐他汀 20 mg 与 阿托伐他汀 20 mg 和 40 mg： P0.0

22、01 #阿托伐他汀 80 mg 与 瑞舒伐他汀 10 mg相比：P0.05 VOYAGER荟萃分析 动脉粥样硬化疾病亚组瑞舒伐他汀阿托伐他汀-60-40-30-20-100*n=518310mg-44n=186020mg-50n=359510mg-35n=217420mg-41n=85040mg-46#n=148280mg-50LDL-C自基线的变化（%）-50指南推荐LDL-C降幅50%在ACS患者中，瑞舒伐他汀20mg强效降低LDL-C达50%，与阿托伐他汀80mg相当LablancheJM,et al. Arch Cardiovasc Dis. 2010 ;103(3):160-9.-5

23、050-60-50-40-30-20-100瑞舒伐他汀20mg (n=369)阿托伐他汀80mg (n=384)第1个月LDL-C自基线的变化（%）CENTAURUS研究P=NI（非劣效性）30指南推荐LDL-C降幅50%CENTAURUS研究：一项随机、双盲和平行组研究，纳入了753例伴非ST段抬高急性冠脉综合征(症状出现后48小时内或拟行PCI)的患者，随机给予瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg治疗，分别在第1、3个月时评估两组患者的apoB/apoA比值和LDL-C。在ACS患者中，瑞舒伐他汀20mg降低LDL-C至1.8mmol/L，与阿托伐他汀80mg相当LablancheJM,

24、et al. Arch Cardiovasc Dis. 2010 ;103(3):160-9.3.33.31.81.801234瑞舒伐他汀20mg（n=369）阿托伐他汀80mg（n=384）LDL-C水平（mmo/L）CENTAURUS研究治疗前治疗1个月后31指南推荐LDL-C水平1.8mmol/L他汀在ACS患者中治疗的获益降低LDL-C延缓或逆转斑块心血管获益32他汀具有抗动脉粥样硬化的多效性Liao JK.Am J Cardiol. 2005 Sep 5;96(5A):24F-33F.他汀他汀治疗ACS患者，可逆转斑块-8.81-5.3-4.14-5.25-10-9-8-7-6-5-

25、4-3-2-10ACS（n=5项）ACS/SAP（n=4项）SAP（n=13项）总体（n=22）斑块体积的变化（MM+）Tian J Phd, BMC Cardiovasc Disord. 2012 Sep 1;12(1):70. 稳定型心绞痛(SAP)及急性冠状动脉综合征(ACS)在ACS患者中，瑞舒伐他汀有效逆转斑块98.4080.20020406080100基线瑞舒伐他汀治疗后斑块体积（mm3/10mm） P0.00135Otagiri K, et al. Circ J 2011;75:633-41.6个月的斑块体积18.4%ELAN 研究（n=20例ACS患者）ELAN研究：一项随访研

26、究，分析了20例在PCI术后接受IVUS检查的ACS患者，每两个月检查患者LDL-C，HDL-C和hs-CRP水平，术后6个月随访血管造影和IVUS检查，包括组织分析，评估早期瑞舒伐他汀治疗对非犯罪斑块体积和组分的影响。瑞舒伐他汀有效改善ACS患者的斑块成分Otagiri K, et al. Circ J 2011;75:633-41.15100140120100806001401201008040200纤维钙化脂质(mm3/10mm)(mm3/10mm)(mm3/10mm)p=0.06p=0.38p0.001基线基线基线随访随访随访5402060ELAN 研究（n=20例ACS患者）瑞舒伐他

27、汀平均16.9mg即可显著逆转斑块Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.自基线变化的百分比 (%)斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积血管体积与基线比较：*P0.0001, #P0.4673-10-8-6-4-20246810COSMOS研究（n= 214 ）瑞舒伐他汀2.5-20mg，平均日治疗剂量16.9mg 他汀在ACS患者中治疗的获益降低LDL-C延缓或逆转斑块心血管获益38ACS患者在PCI术后，长期他汀治疗可显著降低死亡风险Eindhoven JA, et al. EuroIntervention. 2012 Apr;

28、7(12):1420-7. 无他汀治疗组N=677他汀治疗组N=4970生存概率随访时间（年）ASC患者在PCI术后，更低LDL-C，更少血运重建和主要心血管事件发生6.608.309.311.311.715.1016.7020.922.725.20510152025301.391.82.132.473.11患者比例（%）平均LDL-C水平（mmol/L）TNT研究（n=10,001）主要心血管事件血运重建P0.0001P0.000140Johnson C, et al. Am J Cardiol. 2008 Nov 15;102(10):1312-7. TNT研究一共纳入10,001例患者，

29、包括5,407既往行PCI术患者，随机服用阿托伐他汀10或80mg/天，随访4.9年。评估强化他汀治疗达到低于推荐LDL-C目标是否能增加临床获益。在中国人群中，瑞舒伐他汀术前强化，显著降低ACS/拟行PCI术患者围手术期心肌受损和术后6个月MACE发生率Gao Y, et al. Chin Med J (Engl). 2012 Jul;125(13):2250-4.17.243.3905101520对照组(n=58)瑞舒伐他汀组(n=59)6 个月MACE发生率（%） P=0.01410.1711.8625.8629.31051015202530CK-MB水平升高肌钙蛋白I水平升高患者比例（%）瑞舒伐他汀组对照组 P=0.027 P=0.019中国研究主要主要心血管不良事件(MACE)：心源性死亡、心梗和靶血管的血管重建内 容42降低LDL-C以达到逆转斑块，是改善患者预后的重要措施他汀在ACS患者中治疗的获益关注ACS患者他汀治疗中的药物相互作用ACS定义、中国及国际指南关于ACS的血脂管理ACS患者常需合并用药78.230.894.15.429.874705.883.653.992.76670.368.79.6020406080100他汀氯吡格雷 阿司匹林 其他抗 钙拮抗剂 阻滞剂ACEIARB出院后用药的患者比例（%）二级医院三级医院43