第八章 固有免疫系统及其应答(1)

1、LOGLOGO O第八章第八章 固有免疫应答系统及其应答固有免疫应答系统及其应答CCMU固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成组织屏障组织屏障固有固有免疫细胞免疫细胞固有固有免疫分子免疫分子CCMU第一节第一节 组织屏障及其作用组织屏障及其作用一、皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用一、皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用物理屏障物理屏障: : 机械阻挡机械阻挡化学屏障化学屏障：分泌杀菌物质：分泌杀菌物质微生物屏障微生物屏障：正常菌群拮抗作用：正常菌群拮抗作用二、体内屏障二、体内屏障血血- -脑屏障：脑屏障：婴幼儿婴幼儿血血- -胎屏障胎屏障：妊娠前三个月：妊娠前三个月CCMU第二节固有免疫细胞第二节固有免

2、疫细胞CCMU单核吞噬细胞来源与分化单核吞噬细胞来源与分化巨噬细胞的表面受体巨噬细胞的表面受体巨噬细胞的主要生物学功能巨噬细胞的主要生物学功能3分类分类124一、吞噬细胞一、吞噬细胞CCMU单核吞噬细胞单核吞噬细胞中性粒细胞：中性粒细胞：巨噬细胞巨噬细胞（macrophagesmacrophages）吞噬细胞的分类吞噬细胞的分类定居定居/ /游走游走单核细胞单核细胞（monocytesmonocytes）专职杀伤细胞专职杀伤细胞CCMUCCMUCCMU单核吞噬细胞的来源与分化单核吞噬细胞的来源与分化造血干细胞造血干细胞髓样干细胞髓样干细胞粒粒-单核细胞单核细胞（血液）单核细胞单核细胞（组织）巨

3、噬细胞巨噬细胞CCMU巨噬细胞的表面受体分子巨噬细胞的表面受体分子（一）细胞因子（一）细胞因子（二）模式识别受体（二）模式识别受体（三）调理性受体（三）调理性受体直接识别病原体直接识别病原体间接识别病原体间接识别病原体CCMU定义定义：是指存在于单核/巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够直接识别病原体某些共有特定分子结构的受体。模式识别受体模式识别受体（非调理性受体）（非调理性受体）pattern recognition receptors，PRRCCMU甘露糖受体（甘露糖受体（mannose receptor, MR）:识别细菌甘露糖识别细菌甘露糖/岩藻糖残基岩藻糖残基清

4、道夫受体（清道夫受体（scavenger receptor, SR）:识别识别G+菌磷壁酸菌磷壁酸/G-菌菌LPS/凋亡凋亡细胞的磷脂酰丝氨酸细胞的磷脂酰丝氨酸Toll样受体（样受体（Toll like receptor, TLR）:MRSRTLR信号转导受体信号转导受体CCMUTLR2 TLR2G G+ +菌肽聚糖、磷壁酸菌肽聚糖、磷壁酸细菌细菌/ /支原体的脂蛋白支原体的脂蛋白酵母多糖酵母多糖HSP60HSP60磷壁酸（磷壁酸（G G+ +菌）菌）CD14TLR4DM2LPSLPS（G G- -菌）菌）CCMUCCMU巨噬细胞的主要生物学功能巨噬细胞的主要生物学功能1 杀伤清除病原体杀伤清

5、除病原体2 参与和促进炎症反应参与和促进炎症反应3 杀伤肿瘤和病毒感染等细胞杀伤肿瘤和病毒感染等细胞4 加工提呈抗原，启动特异性免疫应答加工提呈抗原，启动特异性免疫应答5 免疫调节免疫调节CCMU巨噬细胞识别病原体后通过吞噬和吞饮作用摄入巨噬细胞识别病原体后通过吞噬和吞饮作用摄入病原体，通过杀菌系统和溶酶体酶杀伤、消化降解病原病原体，通过杀菌系统和溶酶体酶杀伤、消化降解病原体，大部分产物通过胞吐排出，少量具有免疫原性的肽体，大部分产物通过胞吐排出，少量具有免疫原性的肽段与段与MHC分子结合成抗原肽分子结合成抗原肽-MHC复合物表达于巨噬细复合物表达于巨噬细胞表面，供胞表面，供T细胞识别。细胞识

6、别。1. 巨噬细胞对病原体等抗原性异物的杀伤消化和清除CCMU杀伤杀伤机制机制氧依赖系统氧依赖系统反应性氧中间物（反应性氧中间物（ROI）反应性氮中间物（反应性氮中间物（RNI）氧非依赖系统氧非依赖系统酸性酸性pH溶菌酶溶菌酶防御素防御素CCMU含微生物含微生物的吞噬体的吞噬体通过溶酶体中通过溶酶体中的溶酶体酶杀的溶酶体酶杀灭微生物灭微生物吞噬细胞吞噬细胞氧化酶氧化酶O2杀伤胞外微生物杀伤胞外微生物ROI溶酶体溶酶体iNOSRNI通过通过ROI及及RNI杀灭微生物杀灭微生物L-精氨酸精氨酸呼吸爆发呼吸爆发NOO2ROI杀伤胞外微生物杀伤胞外微生物CCMUCCMUCCMU活化的巨噬细胞分泌活化的

7、巨噬细胞分泌MIP-1 /MIP-1 /、MCP-1MCP-1、IL-IL-8 8、IL-1IL-1、TNF-aTNF-a、IL-6IL-6、白三烯、白三烯B4B4、血小板活化因、血小板活化因子等炎性介质，还可分泌一系列胞外酶如溶菌酶、子等炎性介质，还可分泌一系列胞外酶如溶菌酶、胶原酶、弹性蛋白酶等，发挥抗感染免疫作用的胶原酶、弹性蛋白酶等，发挥抗感染免疫作用的同时产生免疫病理损伤。同时产生免疫病理损伤。 2. 2. 参与和促进炎症反应参与和促进炎症反应CCMUCCMU与靶细胞直接接触， 释放细胞毒性物质；释放 TNF-TNF-诱导凋亡；通过ADCC效应，杀伤靶细胞。3 3 抗肿瘤、抗病毒作用

8、抗肿瘤、抗病毒作用机制机制CCMU 4 提呈抗原启动特异性免疫应答提呈抗原启动特异性免疫应答CCMU5 免疫调节作用免疫调节作用IL-1活化的活化的M分泌分泌CKsTNF-IL-6IL-12/18IL-10下调免疫应答下调免疫应答上调免疫应答上调免疫应答CCMU第二节 树突状细胞（dendritic cell，DC) 生物学功能生物学功能分化成熟及迁移分化成熟及迁移3来源与分化来源与分化124CCMU体内功能最强的抗原提呈细胞。体内功能最强的抗原提呈细胞。成熟成熟DCDC可强烈刺激初始可强烈刺激初始T T细胞增殖，是机体特细胞增殖，是机体特异性免疫应答的始动者。异性免疫应答的始动者。“免疫系统

9、的手臂免疫系统的手臂”CCMUCCMU表皮表皮 胃肠上皮组织胃肠上皮组织器官结缔组织器官结缔组织外周免疫器官外周免疫器官胸腺胸腺朗格汉斯细胞朗格汉斯细胞间质树突状细胞间质树突状细胞滤泡树突状细胞滤泡树突状细胞并指树突状细胞并指树突状细胞未成熟未成熟DCDC成熟成熟DCDC成熟成熟？CCMUDCDC的分化、发育、成熟及迁移的分化、发育、成熟及迁移正常情况下绝大多数正常情况下绝大多数DC DC 处于非成熟状处于非成熟状态。态。 DCDC在在摄取抗原或接受刺激后分化成摄取抗原或接受刺激后分化成熟熟。 在成熟过程中发生在成熟过程中发生迁移迁移，从外周组织，从外周组织进入次级淋巴器官，激发进入次级淋巴器

10、官，激发T T细胞应答。细胞应答。CCMU骨髓DC前体血流非淋巴组织分化定居表皮、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道上皮组织以及实质脏器的间质具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱炎症介质和抗原刺激下DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但提呈抗原能力逐渐增强CCMUFollicular DC, FDC淋巴滤泡内的淋巴滤泡内的FDCFDC通过通过FcFc受受体和补体受体捕获被致敏的体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给抗原，并将其递呈给B B细胞细胞CCMU未成熟未成熟DC与成熟与成熟DC比较比较 未成熟DC 成熟DC 分布分布 上皮组织及多种 淋巴结

11、等外周 实体器官 免疫器官 抗原摄取抗原摄取/处理能力处理能力 强 无 FcR/C3bR表达表达 高 低MHC-/表达表达 低 高协同刺激分子表达协同刺激分子表达 低 高 抗原呈递能力抗原呈递能力 弱/无 强CCMU1. 1. 摄取、加工提呈抗原摄取、加工提呈抗原v 未成熟未成熟DCDC：摄取、加工抗原；：摄取、加工抗原；v 成熟成熟DCDC：提呈抗原、诱导初始：提呈抗原、诱导初始T T细胞活化。细胞活化。2. 2. 免疫调节作用免疫调节作用 分泌分泌IL-1IL-1、TGF-TGF-、IL-12IL-12、 IL-10IL-10等等参加固有参加固有/ /适应性免疫应答。适应性免疫应答。 DC

12、的功能的功能CCMU 髓样树突状细胞髓样树突状细胞(mDC): (mDC): 表达TLR2、4、5 在病原体等异物刺激下，分泌IL-12和IL-2等，诱导或促进Th0分化为Th1细胞，引发或增强细胞免疫应细胞免疫应答。答。 浆细胞样树突状细胞浆细胞样树突状细胞(pDC): (pDC): 表达TLR7、8、9 在病毒感染刺激下，分泌IFN-等，发挥抗病毒作用； 在IL-3和CD40L联合刺激下，可分泌IL-4、IL-5等，诱导或促进Th0分化为Th2细胞，辅助B细胞产生体体液免疫应答液免疫应答。成熟成熟DCDC的分类的分类CCMUCCMU自然杀伤细胞自然杀伤细胞(natural killer，N

13、K) 生物学功能生物学功能细胞表面识别活化细胞表面识别活化/抑制受体抑制受体3 概述概述12CCMU（一）（一） 概概 述述来源：来源：骨髓淋巴样干细胞骨髓淋巴样干细胞分布：分布：外周血、脾脏外周血、脾脏表面标志表面标志：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+杀伤作用特点：杀伤作用特点：v无需抗原预先致敏即可直接杀伤靶细胞。v在IgG存在下，可通过ADCC杀伤靶细胞。CCMU2. 2. 识别非识别非HLA HLA 类分子配体的杀伤活化受体类分子配体的杀伤活化受体(KAR)（二）（二）NKNK细胞的杀伤活化和杀伤抑制受体细胞的杀伤活化和杀伤抑制受体1. 1. 识别识别HLAHLA类分子的受体

14、类分子的受体(KIR/KLR)注释：注释： 正常情况下，自身组织细胞上正常情况下，自身组织细胞上HLAHLA类分子类分子表达正常，识别表达正常，识别HLAHLAI I 类分子的受体传递抑制信号，不类分子的受体传递抑制信号，不产生杀伤作用（产生杀伤作用（识别自我，产生抑制信号识别自我，产生抑制信号）。）。 当靶细胞上当靶细胞上HLAHLA类分子表达下降或缺失，细类分子表达下降或缺失，细胞失去识别胞失去识别“自我自我”能力，此时能力，此时NKNK识别非识别非HLAHLA类分子类分子的杀伤活化受体发挥杀伤作用（的杀伤活化受体发挥杀伤作用（识别病毒特征分子，产识别病毒特征分子，产生活化信号生活化信号）

15、。）。CCMUNKNK细胞识别靶细胞的机制细胞识别靶细胞的机制CCMU(2)杀伤细胞凝集素样受体（杀伤细胞凝集素样受体（KLRKLR）： 活化性受体：CD94/NKG2C 抑制性受体：CD94/NKG2A1. 1. 识别识别HLAHLA类分子的受体类分子的受体(1)杀伤细胞免疫球蛋白样受体（杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIRKIR）： 活化性受体：KIR2DS/3DS 抑制性受体：KIR2DL/3DL（二）（二）NKNK细胞的杀伤活化和杀伤抑制受体细胞的杀伤活化和杀伤抑制受体CCMUHLA类分子类分子+CCMUHLA类分子类分子+CCMU2.2.识别非识别非HLAHLA类分子配体的杀伤活化受体类

16、分子配体的杀伤活化受体（1）NKG2D 识别的配体为肿瘤或病毒感染细胞上的MHC类链相关的A/B分子（MIC A/B）。CCMU（2 2）自然细胞毒性受体（）自然细胞毒性受体（NCRNCR） 包括NKp46/30/44,识别配体不清。CCMUNKNK细胞识别靶细胞的机制细胞识别靶细胞的机制CCMU（三）（三）NKNK细胞杀伤靶细胞的机制细胞杀伤靶细胞的机制1.1.穿孔素穿孔素/ /颗粒酶作用途径颗粒酶作用途径穿孔素导致靶细胞破坏，颗粒酶导致靶细胞凋亡。穿孔素导致靶细胞破坏，颗粒酶导致靶细胞凋亡。2.Fas2.Fas与与FasLFasL作用途径作用途径导致靶细胞凋亡。导致靶细胞凋亡。3.TNF-

17、3.TNF-与与TNFR-TNFR-作用途径作用途径导致靶细胞凋亡。导致靶细胞凋亡。CCMUFasLFasL和和TNFTNF介导的细胞凋亡介导的细胞凋亡CCMUZ表面标志：表面标志： CD56（小鼠NK1.1），TCR-CD3复合受体分子Z分布分布：骨髓、肝和胸腺，少量存在于脾、淋巴结和外周血中Z识别特点：识别特点：识别CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原，不受MHC限制。Z功能功能 1.分泌穿孔素或Fas/FasL,杀伤靶细胞; 2.分泌IL-4，参与体液免疫应答； 3.分泌IFN-和IL-12，增强细胞免疫应答； 4.分泌趋化因子参与炎症反应.四四 NK TNK T细胞细胞CCMU五五 T T

18、 细胞细胞表面标志表面标志：TCR-CD3+、CD4-CD8- T细胞分布：分布：粘膜和皮下组织识别特点：识别特点：不受不受MHCMHC限制；不依赖抗原的处理和限制；不依赖抗原的处理和呈递过程。呈递过程。 可直接可直接识别靶细胞表面的热休克蛋白、脂类抗原-CD1分子复合物、病毒蛋白或磷酸 化抗原 。功能：功能：1.杀伤靶细胞，杀伤机制与CD8+ T细胞类似;2.分泌细胞因子参与免疫调节CCMU六六 B1B1细胞细胞表面标志：表面标志：CD5+、mIgM+分布：分布：胸腔、腹腔、肠壁固有层是天然IgM抗体的主要来源，可在无外源性抗原刺激的情况下分泌IgM型天然抗体，该抗体具有多反应性。抗原识别特

19、点：抗原识别特点： 识别TI-1型/TI-2型多糖多糖抗原，变性的自身抗原。CCMUCCMUCCMUCCMUB1细胞应答特点：细胞应答特点：接受抗原刺激后，接受抗原刺激后，48h即可产生以即可产生以IgM为主的低亲为主的低亲和力抗体和力抗体无无Ig类别转换类别转换无免疫记忆无免疫记忆CCMU七七 其他固有免疫细胞其他固有免疫细胞一、嗜碱性粒细胞和肥大细胞：basophil and mast cell 模式识别受体，高表达模式识别受体，高表达IgEFc受体，胞内含受体，胞内含有嗜碱性颗粒，活化后释放过敏生物活性介质。有嗜碱性颗粒，活化后释放过敏生物活性介质。二、嗜酸性粒细胞：eosinophil

20、 占血液白细胞占血液白细胞13%，具有趋化作用和一定趋化作用和一定的吞噬能力，参与抗寄生虫免疫和的吞噬能力，参与抗寄生虫免疫和I型超敏反应。型超敏反应。CCMUCCMU本章小结本章小结v 概念：概念：PRRPRR、PAMPPAMPv 吞噬细胞可通过表面模式识别受体识别病原体吞噬细胞可通过表面模式识别受体识别病原体, ,是抗感是抗感染免疫的主要效应细胞。染免疫的主要效应细胞。v DCDC能诱导初始能诱导初始T T细胞活化，启动适应性免疫应答。细胞活化，启动适应性免疫应答。v NKNK细胞通过杀伤活化和杀伤抑制受体起识别作用，执细胞通过杀伤活化和杀伤抑制受体起识别作用，执行免疫监视功能。行免疫监视

21、功能。v NKTNKT细胞的抗原识别谱窄，可识别细胞的抗原识别谱窄，可识别CD1CD1分子提呈的脂类分子提呈的脂类和糖脂类抗原。和糖脂类抗原。v TT细胞的抗原受体缺乏多样性。细胞的抗原受体缺乏多样性。v B1B1细胞主要识别某些细菌共有的多糖抗原。细胞主要识别某些细菌共有的多糖抗原。CCMU第三节固有体液免疫分子及其主要作用第三节固有体液免疫分子及其主要作用粘附分子粘附分子 粘附分子（粘附分子（AMAM）：是一类介导细胞与细胞间或细胞）：是一类介导细胞与细胞间或细胞 与细胞外基质间相互接触和结合的分子，多为跨膜蛋白。与细胞外基质间相互接触和结合的分子，多为跨膜蛋白。受体受体- -配体结合形式

22、发挥作用配体结合形式发挥作用参与细胞的识别、活化、增殖、分化和细胞的移动。参与细胞的识别、活化、增殖、分化和细胞的移动。CCMU粘附分子粘附分子介导血管内中性粒细胞向感染炎症部位移动介导血管内中性粒细胞向感染炎症部位移动CCMU介导和参与淋巴细胞归巢介导和参与淋巴细胞归巢CCMU介导介导T T细胞与细胞与APCAPC结合启动特异性免疫应答结合启动特异性免疫应答： LFA-1LFA-1、LFA-2 LFA-2 与与 ICAM-1ICAM-1、LFA-3LFA-3CCMU第四节固有免疫应答第四节固有免疫应答(innate immune response)固有免疫应答的特点固有免疫应答的特点固有免疫

23、应答与适应性免疫应答的关系固有免疫应答与适应性免疫应答的关系3 3固有免疫应答的作用时相固有免疫应答的作用时相1 12 2CCMU一一 固有免疫应答的时相固有免疫应答的时相1 1 瞬时瞬时固有免疫应答阶段（固有免疫应答阶段（0-4h0-4h）2 2 早期早期固有免疫应答阶段（固有免疫应答阶段（4-96h4-96h）3 3 适应性免疫应答诱导阶段（适应性免疫应答诱导阶段（96h96h) )CCMU1 1 瞬时固有免疫应答阶段瞬时固有免疫应答阶段Z 发生于初次感染的发生于初次感染的 0 40 4小时。小时。Z 首先体表屏障起防御作用。首先体表屏障起防御作用。Z 进而局部的吞噬细胞发挥作用和补体旁路

24、途径进而局部的吞噬细胞发挥作用和补体旁路途径 激活发挥作用。激活发挥作用。Z 中性粒细胞被活化，到达感染部位，发挥强大吞噬杀菌中性粒细胞被活化，到达感染部位，发挥强大吞噬杀菌作用。作用。CCMUZ 发生于感染后发生于感染后 496496小时。小时。Z 病原体活化的吞噬细胞吞噬能力增强，并病原体活化的吞噬细胞吞噬能力增强，并 产生大量细胞因子引起炎症反应产生大量细胞因子引起炎症反应. .Z 补体、急性期蛋白等效应物质进入局部。补体、急性期蛋白等效应物质进入局部。Z B-1B-1细胞、细胞、NKNK、 T T和和NK TNK T细胞活化发挥作用。细胞活化发挥作用。2. 2. 早期固有免疫应答阶段早

25、期固有免疫应答阶段CCMUZ 发生于感染发生于感染 9696小时小时之后。之后。Z 活化的巨噬细胞和树突状细胞提呈抗原给活化的巨噬细胞和树突状细胞提呈抗原给特异性淋巴细胞。特异性淋巴细胞。3. 3. 适应免疫应答诱导阶段适应免疫应答诱导阶段CCMUCCMU模式识别受体模式识别受体病原相关模式分子病原相关模式分子1. 1. 识别特点识别特点: : 非特异性非特异性二、固有免疫应答的特点二、固有免疫应答的特点CCMU 模式识别受体（模式识别受体（PRR)PRR)：存在于巨噬细胞和树突状：存在于巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞表面、胞内器室膜上和血清中细胞等固有免疫细胞表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别结合病原微生物或宿主凋亡细的一类能够直接识别结合病原微生物或宿主凋亡细胞表面某些共有特定分子结构的受体。胞表面某些共有特定分子结构的受体。病原相关模式分子病原相关模式分子(PAMP(PAMP）：病原体及其产物或：病原体及其产物或凋亡细胞表面所共有的可被模式识别受体识别结合凋亡细胞表面所共有的可被模式识别受体识别结合的某些高度保守的特定分子。的某些高度保守的特定分子。CCMUCCMU2. 2. 应答特点应答特点 受趋化、聚集到感染部位，通过受趋