重视IFI,合理使用抗真菌药物

1、华中科技大学同济医学院附属协和医院华中科技大学同济医学院附属协和医院重症医学科重症医学科付朝晖付朝晖肾脏肝脏肺脏心脏其他不同器官移植受者IFI的12周Kaplan-Meier存活曲线Epidemiology and outcome of invasive fungal infections in solid organ transplant recipients. Transpl Infect Dis 2010. DOI: 10.1111/j.1399-3062.2010.00492.xu 器官移植受者IFI 12周死亡率达29.6%u 其中，肝移植受者死亡率最高，P=0.05罹患侵袭性真菌感

2、染（罹患侵袭性真菌感染（IFI）的患者：）的患者：u患者自身情况差，大多存在肝肾功能不全，患者自身情况差，大多存在肝肾功能不全，需要使用对肝肾功能影响小的药物。需要使用对肝肾功能影响小的药物。u病情复杂，需要使用多种药物。常应用免病情复杂，需要使用多种药物。常应用免疫抑制剂，需要使用相互作用的抗真菌药疫抑制剂，需要使用相互作用的抗真菌药物。物。4选择方便使用的抗真菌药物选择方便使用的抗真菌药物1选择合适的时机、足疗程抗真选择合适的时机、足疗程抗真菌治疗菌治疗2选择疗效确切的抗真菌药物选择疗效确切的抗真菌药物3选择安全性高的抗真菌药物选择安全性高的抗真菌药物预预 防防治治 疗疗经经 验验治治 疗

3、疗抢抢 先先治治 疗疗确确 诊诊治治 疗疗针对IFI高危患者，预先应用抗真菌药物以预防IFI的发生针对免疫缺陷、长期应用激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗7天无效者，或起初有效但37天后再出现发热者，在积极寻找病因的同时应予以经验性抗真菌治疗针对临床诊断IFI患者的抗真菌治疗临床诊断：持续粒缺或发热+影像学改变或症状+微生物学阳性结果针对确诊IFI患者的抗真菌治疗组织活检证据或临床支持的通常无菌的感染部位标本培养阳性死亡率与开始抗真菌治疗时间显著相关（2项回顾性群组研究结果）230 例ICU念珠菌血症患者，分别在第一次血培养阳性结果获知的当天、延后1天、2天和3天以上予以氟康唑治疗11

4、57 例患者念珠菌血症患者，分别在获知第一次血培养阳性结果的12h内、12-24 h、24-48 h和48 h以上开始抗真菌治疗21. Garey et al. Clin Infect Dis 2006; 43:25312. Morrell M et al. AAC 2005; 49:3640-3645P=0.0009，趋势，趋势P=0.018*12 h以上开始抗真菌治疗与以上开始抗真菌治疗与12 h内比较内比较u对于真菌血症患者，一般治疗大约对于真菌血症患者，一般治疗大约23周，对于临床周，对于临床诊断诊断/确诊确诊IFI的患者常需的患者常需36个月个月 血液病血液病/恶性肿瘤患者恶性肿瘤患

5、者IFI诊治指南诊治指南（修订版）（修订版）u侵袭性肺曲霉病的抗真菌疗程至少为侵袭性肺曲霉病的抗真菌疗程至少为612周；对免周；对免疫缺陷患者，应持续治疗直至病灶消散疫缺陷患者，应持续治疗直至病灶消散 曲霉病的治疗：曲霉病的治疗：IDSA临床实用指南临床实用指南u推荐无转移病灶念珠菌血症的治疗疗程是初次血培养推荐无转移病灶念珠菌血症的治疗疗程是初次血培养阴性，相关症状、体征消失后（粒缺患者须在中性粒阴性，相关症状、体征消失后（粒缺患者须在中性粒细胞恢复后）继续治疗周（细胞恢复后）继续治疗周（A-） 念珠菌病的治疗：念珠菌病的治疗：IDSA临床实用指南临床实用指南4选择方便使用的抗真菌药物选择方

6、便使用的抗真菌药物1选择合适的时机、足疗程抗真选择合适的时机、足疗程抗真菌治疗菌治疗2选择疗效确切的抗真菌药物选择疗效确切的抗真菌药物3选择安全性高的抗真菌药物选择安全性高的抗真菌药物u抗菌谱广抗菌谱广u抗菌活性高抗菌活性高u治疗成功率高治疗成功率高白念热带念 近平滑念克柔念平滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉毛霉根霉镰刀霉Fungal AmB Flu Itra Vori Casp. Mycamine 4选择方便使用的抗真菌药物选择方便使用的抗真菌药物1选择合适的时机、足疗程抗真选择合适的时机、足疗程抗真菌治疗菌治疗2选择疗效确切的抗真菌药物选择疗效

7、确切的抗真菌药物3选择安全性高的抗真菌药物选择安全性高的抗真菌药物u肝功能不全患者肝功能不全患者u肾功能不全患者肾功能不全患者u使用免疫抑制剂者使用免疫抑制剂者u避免避免肝毒性肝毒性n已有肝功能不全，应避免选用肝毒性明显的药物u避免使用经避免使用经肝肝CYP450酶系酶系代谢药物代谢药物n肝功能不全时CYP450酶系活性和数量下降，药物代谢速率和程度减低，需监测血药浓度或调整用量u避免避免药物间相互作用药物间相互作用n尽量选择药物间相互作用少的抗IFI药物，以减少药物性肝损害肝功能AmB三唑类棘白菌素类氟康唑伊曲康唑伏立康唑米卡芬净卡泊芬净肝功能异常发生率31%(L-AmB)1肝细胞坏死、急性

8、肝功能衰竭亦有发生2常见2常见2最常见2 (34%)3少见（6%以下）2少见(10%以下)2处理定期随访2如出现应停药2如出现应停药2多因此停药(51%) 2,3监测肝功能2监测肝功能2因严重肝损害死亡未见2有个例报告2有个例报告2有个例报告2 未见2未见21. Clin Ther. 2007 Sep;29(9):1980-6.2. FDA药品处方信息（http:/） 3. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Jan;16(1):46-52. 肝功能不全AmB三唑类棘白菌素类氟康唑伊曲康唑伏立康唑米卡芬净卡泊芬净轻度避免使用1无需调整剂量需监测肝功能1证据有限

9、应用时需仔细监测1维持剂量减半1无需调整剂量无需调整剂量中度无需调整剂量2,3需调整剂量2（AUC增加76%）1重度无研究证据无需调整剂量4无研究证据1.FDA药品处方信息（http:/） 2. Pharmacology 2006;78:161-177. 3. 2009版热病4.Astellas Pharma GmbH. 2008;Company ReportISN 9463-CL-1105肝功能分级均采用Child-Pugh分级法：轻度（A级）5-6分，中度（B级）7-9分，重度（C级）10分Biol. Pharm. Bull.2009;32(4):750-754.肝移植受者使用米卡芬净前后

10、临床检查指标变化BDG：-D-葡聚糖；WBC：白细胞；CRP：C反应蛋白；-GTP： Scr：血肌酐；AST：谷草转氨酶 ；ALT：谷丙转氨酶；-谷氨酰转肽酶；Total Bilirubin：总胆红素N.S.：无统计学意义入选20例活体肝移植受者，米卡芬净100-300 mg/d，1小时内静脉输注，治疗20天后：u-D-葡聚糖、体温显著降低u对肝功转氨酶、血肌酐、总胆红素等指标无显著影响Biol. Pharm. Bull.2009;32(4):750-754.A：在胆红素5 mg/dl患者中米卡芬净C/D比值显著高于总胆红素5 mg/dl的患者B：当患者总胆红素5 mg/dl时，米卡芬净C/D

11、比值与总胆红素水平无相关性C：当患者总胆红素5 mg/dl时，米卡芬净C/D比值与总胆红素水平弱相关米卡芬净C/D比值与总胆红素水平的相关性Biol. Pharm. Bull.2009;32(4):750-754.C/D：血药浓度/剂量肾功能L-AmB氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素肾毒性严重肾毒性1偶见老年患者有急性肾衰1FDA说明书无相关描述可见重症患者急性肾衰1与肾毒性药物合用可能导致肾功能不全1出现肾功能不全时应监测1肾毒性很小1,2，3肾功能不全时用量无研究数据1根据Ccr调整剂量1Ccr30 ml/min禁用静脉制剂1Ccr50 ml/min慎用（注射改为口服）1无需调整剂量1,2，

12、31. FDA药品处方信息（http:/）2. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2002, p. 739745 .3. Pharmacology 2006;78:161177 4. 2009版热病u 血液透析对米卡芬净的药代动力学无影响，血液透析患者中使用米卡芬净时无需调整剂量2u 腹膜透析患者优先选择米卡芬净4u减少对减少对肝肝CYP450酶系酶系代谢的影响代谢的影响n免疫抑制剂（如环孢霉素A、他克莫司）主要经此酶系代谢n三唑类对此酶有抑制作用，与免疫抑制剂合用时可增加其血药浓度u避免避免药物间相互作用药物间相互作用n三唑类与免疫抑制剂

13、合用时需要监测血药浓度或调整剂量n部分抗IFI药物与免疫抑制剂合用时会增加肝肾毒性u选择选择安全性高安全性高的抗的抗IFI药物药物n免疫抑制剂不良反应多，肝肾毒性明显n部分抗IFI药物不良反应多，有明显肝肾毒性环孢霉素A、他克莫司FDA药品处方信息（http:/）免疫抑制剂氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净环孢霉素A减少氟康唑用量监测环孢血药浓度1,2减少环孢用量增加环孢血药浓度1,3环孢首剂减半增加环孢的AUC和肾毒性1,4FDA不推荐合用环孢霉素A使卡泊芬净AUC增加35%1无需调整剂量1他克莫司减少他克莫司用量他克莫司血药浓度增加1减少他克莫司用量他克莫司血药浓度增加1,3他克莫司首

14、剂减至1/3他克莫司AUC和肾毒性增加1,4,5,6他克莫司需调整剂量他克莫司AUC降低26%1无需调整剂量11.FDA药品处方信息(http:/)2.Transplantation. 1991 May;51(5):1014-8.3.Int J Hematol. 2009 Jul;90(1):103-7. Epub 2009 May 27.4.Bone Marrow Transplant. 2009 Sep;44(6):371-4.5.Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2002, 30913093. 6.Nephrol Dial Transplant

15、 (2005) 20: 664.4选择方便使用的抗真菌药物选择方便使用的抗真菌药物1选择合适的时机、足疗程抗真选择合适的时机、足疗程抗真菌治疗菌治疗2选择疗效确切的抗真菌药物选择疗效确切的抗真菌药物3选择安全性高的抗真菌药物选择安全性高的抗真菌药物米卡芬净（50-150 mg）AUC与剂量呈线性相关米卡芬净在给药第一天即可达有效血药浓度*剂量（mg）AUC：药-时曲线下面积MIC90：抑制90%念珠菌的最小抑菌浓度*米卡芬净对念珠菌的MIC90值为0.03 g/mlANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Apr. 2005, p. 13311336 u肾功

16、能不全患者无需调整剂量u透析患者无需调整剂量u肝功能不全患者无需调整剂量u老年患者无需调整剂量u不同性别、不同种族的患者无需调整剂量u易配置：易配置：n无需特殊稀释剂n使用生理盐水或5%葡萄糖溶液配置n与常用的静脉混合剂均可兼容u1 h内输注内输注u易储存：易储存：n未开封药物室温（25 ）保存即可n配置好的溶液室温保存24 hn稀释液避光保存24 h通用名产品名称医保生产厂家规格(价格元)用法用量每日费用(元)米卡芬净米开民粉针剂工伤安斯泰来50 mg/支（660）预防治疗：50-100 mg Qd660-1320经验治疗：100-200 mg Qd1320-2640卡泊芬净科赛斯粉针剂工伤

17、默沙东70 mg/支（2578）第一天70 mg Qd，以后50 mg Qd2578/1997科赛斯粉针剂默沙东50 mg/支（1997）伏立康唑威凡薄膜衣片乙辉瑞200 mg/10片（4447）第一天400 mg Bid，以后200mg Bid889威凡注射粉剂乙辉瑞200 mg/30 ml/支（1420）5680/2840伊曲康唑斯皮仁诺注射液乙西安杨森250 mg/50 ml/支（1097）预防治疗：经验治疗：第一天400 mg/d，以后200 mg/d2194/1097氟康唑预防治疗：经验治疗：循证验证卓越疗效循证验证卓越疗效广谱覆盖念珠菌及曲霉菌广谱覆盖念珠菌及曲霉菌治疗费用合理治疗费用合理安全用于安全用于ICU肝肾功能不全患者肝肾功能不全患者BSET=Broad spectrumEfficacy & Evidence= Thrifty=Safety 米卡芬净治疗侵袭性念珠菌病和念珠菌血症总体成功率与两性霉素B相当 米卡芬净治疗念珠菌血症和卡泊芬净相当 2009IDSA指南A级推荐米卡芬净用于确诊念珠菌血症(合并中性粒细胞减少或不合并中性粒细胞减少)、疑似念珠菌病(合并中性粒细胞减少或不合并中性粒细胞减少)等念珠菌感染的初始治疗 抗菌谱广，覆盖念珠菌、曲霉菌 体外抗菌活性与两性霉素B相当 对唑类耐药念珠菌、念珠菌生物膜耐药及难治性菌株敏感推荐剂量10