第四讲-胆碱受体激动药课件

1、 能选择性地与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相能选择性地与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似似(xin s)的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，分为：的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，分为： 第一页，共七十四页。第二页，共七十四页。第三页，共七十四页。第四页，共七十四页。第五页，共七十四页。第六页，共七十四页。第七页，共七十四页。房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要(zhyo)经滤帘（小梁网）流入巩膜静脉窦，最后进入血循环。如果房水回流受阻，使眼内压升高，将导致青光眼。 第八页，共七十四页。毛果芸香(ynxing)碱

2、可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过滤帘及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下降。 第九页，共七十四页。n晶状体第十页，共七十四页。第十一页，共七十四页。第十二页，共七十四页。第十三页，共七十四页。第十四页，共七十四页。NNCH3第十五页，共七十四页。第十六页，共七十四页。O2CCH2CH2O2CCH2CH2N+CH2CH2N+C H3C H3CH3C H3C H3CH3CH2N+CH3CH3CH2OCH3CCH3O第十七页，共七十四页。1、胆碱酯酶蛋白分子表面、胆碱酯酶蛋白分子表面的活性中心有两个能与乙酰的活性中心有两个能与乙酰胆

3、碱结合的部位，即胆碱结合的部位，即带负带负电荷的阴离子部位和酯电荷的阴离子部位和酯解部位解部位。2、酯解部位含有一个由、酯解部位含有一个由丝氨酸的羟基构成的酸丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和一个由组氨性作用点和一个由组氨酸咪唑环构成的碱性作酸咪唑环构成的碱性作用点，用点，两者通过两者通过(tnggu)氢键结合，增强了丝氨酸羟氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易于与基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合乙酰胆碱结合。胆碱酯酶的结构胆碱酯酶的结构(jigu)基基础：础：第十八页，共七十四页。胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分为三个步骤：为三个步骤：乙酰胆碱分子结构中带

4、正电荷的季铵阳离乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子基团，以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部子基团，以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时乙酰胆碱分子中的羰基位相结合；同时乙酰胆碱分子中的羰基(tn j)碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱和胆碱酯酶共价键形式结合，形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。的复合物。乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。碱和乙酰化胆碱酯酶。乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。活性恢复。 COCH2CH2N

5、+CH3CH3CH3CH3OOHCH2CH2N+CH3CH3CH3COHCH3O+AchE第十九页，共七十四页。第二十页，共七十四页。作用机理： 抗胆碱酯酶药类似乙酰胆碱，能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性，导致(dozh)胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱大量堆积，表现出M及N样作用 。N+CH3CH3CH3OCNOCH3CH3OPOOHFCH3CH3CH3CH3CH2N+CH3CH3CH2OCH3CCH3O第二十一页，共七十四页。N+CH3CH3CH3OCNOCH3CH3N,N,N-三甲基三甲基-2-（二甲（二甲(r ji)氨基）甲酰氧基氨基）甲酰氧基苯胺苯胺第二十二页，共七

6、十四页。COCH2CH2N+CH3CH3CH3CH3OOHCH2CH2N+CH3CH3CH3COHCH3O+AchE第二十三页，共七十四页。作用机制：1、分子结构中的季铵阳离分子结构中的季铵阳离子以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部子以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时位相结合；同时分子中的羰基分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成价键形式结合，形成(xngchng)新斯的明新斯的明-胆碱酯酶胆碱酯酶的复合物。的复合物。2、新斯的明新斯的明-胆碱酯酶胆碱酯酶复合物裂解成复合物裂解成3-羟基苯甲基胺和二甲胺基甲酰化胆碱酯酶。羟

7、基苯甲基胺和二甲胺基甲酰化胆碱酯酶。3、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解缓慢，胆、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解缓慢，胆碱酯酶较长时间受到抑制，使内源性胆碱酯碱酯酶较长时间受到抑制，使内源性胆碱酯酶大量积聚而产生明显的乙酰胆碱生物学效酶大量积聚而产生明显的乙酰胆碱生物学效应。应。4、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后脱掉、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后脱掉二甲胺基甲酰基，分离出二甲胺基甲酸，二甲胺基甲酰基，分离出二甲胺基甲酸，酶的活性恢复。酶的活性恢复。 第二十四页，共七十四页。第二十五页，共七十四页。第二十六页，共七十四页。第二十七页，共七十四页。第二十八页，共七十四页。难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有

8、机有机(yuj)磷酸酯类磷酸酯类 有机磷酸有机磷酸(ln sun)脂类与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢脂类与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂、环境卫复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂、环境卫生杀虫剂，如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等。少数可医用的，作为生杀虫剂，如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等。少数可医用的，作为滴眼剂如异氟磷（滴眼剂如异氟磷（isoflurophate）等发挥缩瞳作用。）等发挥缩瞳作用。 OPOOHFCH3CH3CH3CH3二异丙基氟磷酸二异丙基氟磷酸(ln sun)第二十

9、九页，共七十四页。【作用机制】 作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药相似，只是相似，只是与胆碱酯酶的结合更与胆碱酯酶的结合更为牢固为牢固。结合点在胆碱酯酶的酯解结合点在胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸的羟基。部位丝氨酸的羟基。此羟基的氧原子此羟基的氧原子具有亲核性，而有机磷酸酯类分子中具有亲核性，而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的，因此磷、氧的磷原子是亲电子性的，因此磷、氧二原子间易于形成二原子间易于形成共价键结合共价键结合，生，生成难以水解的成难以水解的磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶。结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，造成乙酰胆碱在体内大量

10、积聚，能力，造成乙酰胆碱在体内大量积聚，引起引起(ynq)一系列中毒症状。一系列中毒症状。OPOOHFCH3CH3CH3CH3第三十页，共七十四页。【体内过程及中毒途径】 有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。吸收后有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。吸收后可分布全身，以肝浓度最高，大部分经肾排泄，一般不易蓄积可分布全身，以肝浓度最高，大部分经肾排泄，一般不易蓄积(xj)。 【急性毒性】【急性毒性】 阻扰乙酰胆碱的消除，而乙酰胆碱的作用又极其广泛，故有机磷酸阻扰乙酰胆碱的消除，而乙酰胆碱的作用又极其广泛，故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以酯类的中毒症状表现多样

11、化。轻者以M样症状为主，中度者可同时有样症状为主，中度者可同时有M样症状和样症状和N样症状，严重中毒者除外周样症状，严重中毒者除外周M样和样和N样症状外，还出现样症状外，还出现中枢神经系统症状。中枢神经系统症状。OPOOHFCH3CH3CH3CH3二异丙基氟磷酸二异丙基氟磷酸(ln sun)第三十一页，共七十四页。胆碱酯酶复活胆碱酯酶复活(fhu)药药胆碱酯酶复活药一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物。常用一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物。常用(chn yn)的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类化合物。的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类化合物。碘解磷定 ： 碘

12、解磷定（碘解磷定（PAM），为最早应用的胆碱酯酶复活药。水溶性），为最早应用的胆碱酯酶复活药。水溶性 较较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。 N+NOHCH3I_碘化碘化2-羟基羟基(qingj)亚氨甲基亚氨甲基-N-甲基吡啶甲基吡啶第三十二页，共七十四页。【药理作用】1、碘解磷定进入有机磷酸酯类中毒者、碘解磷定进入有机磷酸酯类中毒者体内，其体内，其带正电荷的季铵基团与被带正电荷的季铵基团与被磷酰化的胆碱酯酶的阴离子部位以磷酰化的胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结合，结合后使其肟基静电引力相结合，结合后使其肟基趋向磷酰化胆碱酯酶的磷原子，进趋向磷酰化胆碱酯酶的

13、磷原子，进而与磷酰基形成共价键结合，生成而与磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物；2、后者进一步裂解成为磷酰化碘解、后者进一步裂解成为磷酰化碘解磷定。同时使胆碱酯酶游离出来，磷定。同时使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性。恢复其水解乙酰胆碱的活性。3、此外，、此外，碘解磷定也能与体内游碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接接合离的有机磷酸酯类直接接合，成，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的有机磷酸出，从而阻止游离的有机磷酸(ln sun)脂类继续抑制胆碱酯酶。脂类继续抑制胆碱酯酶。第三十三

14、页，共七十四页。【体内过程】 静脉注射后在肝、肾、心等器官的含量较多，肺、骨骼肌和血中次之。静脉注射后在肝、肾、心等器官的含量较多，肺、骨骼肌和血中次之。从临床对中枢症状有效来看，似有少量进入脑内的可能。本药在肝代谢从临床对中枢症状有效来看，似有少量进入脑内的可能。本药在肝代谢(dixi)，由肾脏排泄。静脉注射碘解磷定后，由肾脏排泄。静脉注射碘解磷定后，30分钟内即有原形药物由尿分钟内即有原形药物由尿中排出，中排出，6小时内约排出小时内约排出80%，故治疗中毒时需足量和反复给药。，故治疗中毒时需足量和反复给药。【不良反应】 一般治疗量时，毒性不大，但如静脉注射过快和剂量超过一般治疗量时，毒性不

15、大，但如静脉注射过快和剂量超过2g时，可产生轻度乏力、时，可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速等。剂量过大，碘解磷定本身视力模糊、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速等。剂量过大，碘解磷定本身也可抑制胆碱酯酶。也可抑制胆碱酯酶。N+NOHCH3I_碘化碘化2-羟基羟基(qingj)亚氨甲基亚氨甲基-N-甲基吡甲基吡啶啶第三十四页，共七十四页。氯磷定 氯磷定（PAM-CI）的药理作用和用途与碘解磷定相似，但水溶性高，溶液较稳定，可肌内注射或静脉给药。适用于初步急救。氯磷定经肾排泄较快，生物(shngw)t1/2约1.5小时。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐

16、等。 。N+NOHCH3Cl_氯化氯化2-羟基羟基(qingj)亚氨甲基亚氨甲基-N-甲基吡甲基吡啶啶第三十五页，共七十四页。能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能阻止乙酰胆碱或能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能阻止乙酰胆碱或胆碱受体激动胆碱受体激动(jdng)药与胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱作用。药与胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱作用。 第三十六页，共七十四页。第三十七页，共七十四页。从植物中提取的M胆碱受体阻断药有阿托品()、东莨菪碱和山莨菪碱等。 -羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮杂双环氮杂双环(shun hun)3,2,1-3-辛酯辛酯6，7

17、-环氧环氧-3-羟基羟基(qingj)-8-丁基丁基-1H，5H-托烷（托烷（-）-托品酸酯托品酸酯第三十八页，共七十四页。第三十九页，共七十四页。第四十页，共七十四页。第四十一页，共七十四页。第四十二页，共七十四页。第四十三页，共七十四页。由于(yuy)瞳孔扩大，使虹膜退向四周边缘，因而前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，造成眼内压升高。 第四十四页，共七十四页。晶状体第四十五页，共七十四页。第四十六页，共七十四页。第四十七页，共七十四页。第四十八页，共七十四页。第四十九页，共七十四页。第五十页，共七十四页。第五十一页，共七十四页。第五十二页，共七十四页。第五十三页，共七十四页。第五十

18、四页，共七十四页。第五十五页，共七十四页。NCH3OCCH2OArCH2OHOHHBr()-6-羟基(qingj)1aH，5aH托烷3a醇托品酸酯第五十六页，共七十四页。6，7-环氧环氧-3-羟基羟基(qingj)-8-丁基丁基-1H，5H-托烷（托烷（-）-托品酸酯托品酸酯第五十七页，共七十四页。NNHCOOCNNCH32HCl.H2O5,11-二氢-11-(4-甲基-1-哌嗪(pai qn)基)乙酰-6H-吡啶并(2,3-b)1,4苯并二氮卓-6-酮第五十八页，共七十四页。第五十九页，共七十四页。细胞细胞(xbo)除极化除极化细胞在静息状态下，细胞膜外带正电荷，膜内带细胞在静息状态下，细胞

19、膜外带正电荷，膜内带同等同等(tngdng)数量的负电荷，这种电荷稳定的数量的负电荷，这种电荷稳定的分布状态称为极化状态。分布状态称为极化状态。细胞在刺激作用下发细胞在刺激作用下发生兴奋时，由于钠通道的开放，生兴奋时，由于钠通道的开放，Na+顺浓度顺浓度梯度从膜外进入膜内，使膜内负电位迅速转梯度从膜外进入膜内，使膜内负电位迅速转为正电位，这一过程称为除极。为正电位，这一过程称为除极。 第六十页，共七十四页。盐酸盐酸(yn sun)(yn sun)美卡拉明美卡拉明; 异坎胺异坎胺; N,2,3,3-四甲四甲基双环基双环2.2.1庚庚-2-胺盐酸盐胺盐酸盐 六甲双铵，六亚甲基六甲双铵，六亚甲基-1

20、,6-双双(三甲基氯化铵三甲基氯化铵)N+N+CH3CH3CH3CH3CH3CH3ClCl_CNCH3HCH3CCH3CH3CHCHCH2CH2CH2HCl第六十一页，共七十四页。第六十二页，共七十四页。第六十三页，共七十四页。运动终板运动终板: : 运动神经元运动神经元 的轴突终末与的轴突终末与 骨骼肌纤维共同形成的骨骼肌纤维共同形成的 效应器效应器 ，分布分布(fnb)(fnb)于骨骼肌内，支配肌纤维的收缩于骨骼肌内，支配肌纤维的收缩. . 第六十四页，共七十四页。第六十五页，共七十四页。N+CH2ON+H3COCH3OHOCH3CH3OCH2CH3OHH2Cl_双苄基(bin j)异喹啉

21、型生物碱 第六十六页，共七十四页。2、神经节阻断和促进、神经节阻断和促进(cjn)组胺释放：组胺释放：具有神经节阻断和促进组胺释放等作用，可使血压短时下降、心跳减慢、支气管痉挛和具有神经节阻断和促进组胺释放等作用，可使血压短时下降、心跳减慢、支气管痉挛和唾液分泌过多。唾液分泌过多。组胺是自体活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧基而成。当机体受到理化刺激或发组胺是自体活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧基而成。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，导致组胺释放，与组胺受体结合而产生生物效应生过敏反应时，导致组胺释放，与组胺受体结合而产生生物效应 第六十七页，共七十四页。第六十八页，共七十四页。作用特点：肌

22、肉松弛前常先出现短时的肌束颤动。原因是不同部位的骨骼肌在药物作用下除极化出现的时间先后不同所致。连续用药可产生快速耐受性。抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗这类药的肌松作用，却反能加强之。在临床(ln chun)用量时，并无神经节阻断作用。第六十九页，共七十四页。琥珀胆碱琥珀胆碱 ：（由琥珀酸和两分子（由琥珀酸和两分子(fnz)胆碱组成）胆碱组成）药理作用：药理作用： 静脉注射静脉注射1030mg后，患者先出现短时间肌束颤动。一分钟内转后，患者先出现短时间肌束颤动。一分钟内转为松弛，通常从颈部肌肉开始，逐渐波及为松弛，通常从颈部肌肉开始，逐渐波及(bj)肩肩胛胛、腹部和四肢。、腹部和四肢。约在约在2分钟

23、时肌松作用最明显，在分钟时肌松作用最明显，在5分钟内作用消失。为了达到分钟内作用消失。为了达到较长时间的肌松作用，可采用持续静脉滴注法。肌松作用出现较长时间的肌松作用，可采用持续静脉滴注法。肌松作用出现时，四肢和颈部肌肉所受影响最大，舌、咽、喉部肌肉次之，时，四肢和颈部肌肉所受影响最大，舌、咽、喉部肌肉次之，呼吸肌无力现象不明显，肺通气量仅降低呼吸肌无力现象不明显，肺通气量仅降低25%。O2CCH2CH2O2CCH2CH2N+CH2CH2N+CH3CH3CH3CH3CH3CH3第七十页，共七十四页。体内过程：体内过程：琥珀胆碱在血液琥珀胆碱在血液(xuy)中被血浆假性胆碱酯酶迅速水解，中被血浆

24、假性胆碱酯酶迅速水解，1分钟分钟内血浆中总量的内血浆中总量的90%被水解，其余部分在肝中被水解。首先被水解，其余部分在肝中被水解。首先水解成琥珀单胆碱，肌松作用大为减弱；然后又缓慢水解成为水解成琥珀单胆碱，肌松作用大为减弱；然后又缓慢水解成为琥珀酸和胆碱，肌松作用消失。仅有不到琥珀酸和胆碱，肌松作用消失。仅有不到2%琥珀胆碱以原形琥珀胆碱以原形从肾排泄。新斯的明抑制血浆假性胆碱酯酶而加强和延长琥珀从肾排泄。新斯的明抑制血浆假性胆碱酯酶而加强和延长琥珀胆碱的作用。胆碱的作用。 临床应用：临床应用：静脉注射作用快而短暂，对喉肌的麻痹力强，适用静脉注射作用快而短暂，对喉肌的麻痹力强，适用(shyng)于气管于气管内插管、气管镜、食道镜等短时的操作。静脉滴注适用内插管、气管镜、食道镜等短时的操作。静脉滴注适用(shyng