高乳酸血症与危重症

1、Company LOGO高乳酸血症高乳酸血症与乳酸酸中毒与乳酸酸中毒 广州市第八人民医院广州市第八人民医院 主要内容主要内容 1780 - Lactic acid（LA) was first isolated from sour milk by Scheele.乳酸的产生乳酸的产生v机体所有组织均有糖酵解产生乳酸的能力机体所有组织均有糖酵解产生乳酸的能力, ,v内脏内脏, ,大脑和骨骼肌等高代谢器官是乳酸生成的主大脑和骨骼肌等高代谢器官是乳酸生成的主要来源要来源, ,乳酸的生成只能来自丙酮酸的转化乳酸的生成只能来自丙酮酸的转化, ,因此因此乳酸的水平依赖丙酮酸的代谢。乳酸的水平依赖丙酮酸的代谢

2、。 Cohen RD,simpson R, Lactate metabolism. Anesthesiology 1975;43:661-673乳酸的产生乳酸的产生Total = 1290 mmol / 24 hours for 70 kgv体内清除血乳酸的脏器主要是肝脏体内清除血乳酸的脏器主要是肝脏50%,50%,其次是其次是肾脏肾脏25%,25%,骨骼肌和心肌骨骼肌和心肌25%25%。v肝脏通过合成糖元和乳酸经丙酮酸途径进入线肝脏通过合成糖元和乳酸经丙酮酸途径进入线粒体氧化供能粒体氧化供能, ,在乳酸清除中占有重要的地位，在乳酸清除中占有重要的地位，不仅清除量大，且速度快；不仅清除量大，且

3、速度快；v肾脏在乳酸增高时清除乳酸能力不断增加。肾脏在乳酸增高时清除乳酸能力不断增加。乳酸的清除乳酸的清除v乳酸最大生成率可达到乳酸最大生成率可达到3500mmol/d3500mmol/d。v乳酸最大转化能力肝脏就达乳酸最大转化能力肝脏就达4400mmol/d,4400mmol/d,加加上肾脏的最大转化能力上肾脏的最大转化能力, ,说明机体对乳酸的说明机体对乳酸的转化清除具有非常大的储备能力。转化清除具有非常大的储备能力。v生理状态下生理状态下, ,乳酸的生成和消除维持动态平乳酸的生成和消除维持动态平衡衡, ,乳酸的生成增加或消除减少，都会产生乳酸的生成增加或消除减少，都会产生高乳酸血症高乳酸

4、血症。 乳酸的清除乳酸的清除E1:己糖激酶己糖激酶 E2: 6-磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶-1 E3: 丙酮酸激酶丙酮酸激酶 NAD+ 乳乳 酸酸 糖酵解的代谢途径糖酵解的代谢途径GluG-6-PF-6-PF-1, 6-2PATP ADP ATPADP1,3-二磷酸甘油酸二磷酸甘油酸 3-磷酸甘油酸磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸磷酸甘油酸 丙丙 酮酮 酸酸 磷酸二羟丙酮磷酸二羟丙酮 3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛 NAD+ NADH+H+ ADP ATP ADP ATP磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸 E2E1E3NADH+H+ CO2+H2OCO2+H2OATP乳酸的代谢乳酸的代谢乳酸的代谢乳酸的代谢v

5、 乳酸通过糖代谢替代途径产生。乳酸通过糖代谢替代途径产生。v当足够的氧保持当足够的氧保持3-3-磷酸甘油醛脱氧酶磷酸甘油醛脱氧酶(NAD)(NAD)与与NADHNADH适当比例时，丙酮酸就转变为乙酰辅酶适当比例时，丙酮酸就转变为乙酰辅酶A A，乙酰辅，乙酰辅酶酶A A进入三羧酸循环，进入三羧酸循环，v每一分子糖完全氧化产生每一分子糖完全氧化产生3838个个ATPATP分子。分子。 在缺氧的情况下在缺氧的情况下vNADHNADH蓄积，抑制了乙酰辅酶蓄积，抑制了乙酰辅酶A A的形成，使丙酮酸通的形成，使丙酮酸通过无氧代谢形成乳酸，结果每一分子糖的代谢仅过无氧代谢形成乳酸，结果每一分子糖的代谢仅产生

6、产生2 2个个ATPATP分子。分子。v这就导致了乳酸大量生成和这就导致了乳酸大量生成和ATPATP形成减少。形成减少。v因此过量的乳酸蓄积是缺氧严重程度的敏感、早因此过量的乳酸蓄积是缺氧严重程度的敏感、早期、定量指标。期、定量指标。 v有氧环境下，某些因素造成的丙酮酸脱氢酶的有氧环境下，某些因素造成的丙酮酸脱氢酶的抑制或者是糖酵解的加速抑制或者是糖酵解的加速, ,导致丙酮酸浓度的导致丙酮酸浓度的增加增加, ,也能使乳酸浓度增加。也能使乳酸浓度增加。在有氧的情况下在有氧的情况下v乳酸透过细胞膜乳酸透过细胞膜 游离酸的自由扩散 离子交换，促进乳酸转运出细胞膜。 在无氧代谢状态下乳酸以氢离子为载体

7、穿过细胞膜，血中乳酸和氢离子浓度同时增加。v高乳酸血症和酸中毒常常是分离存在的。高乳酸血症和酸中毒常常是分离存在的。v高乳酸血症和代谢性酸中毒同时存在提示乳高乳酸血症和代谢性酸中毒同时存在提示乳酸的主要来源可能是缺氧。酸的主要来源可能是缺氧。乳酸酸中毒乳酸酸中毒v血乳酸升高的主要危险是酸中毒。血乳酸升高的主要危险是酸中毒。v乳酸是一种比碳酸更强的代谢酸。乳酸是一种比碳酸更强的代谢酸。v基础状态下基础状态下, ,肝脏每天约摄取转化乳酸肝脏每天约摄取转化乳酸1290mmol/L1290mmol/Lv当肝摄取转化乳酸的能力完全损害时当肝摄取转化乳酸的能力完全损害时,H+,H+就会就会以至少以至少50

8、mmol/h50mmol/h的速率在体内蓄积。几小时内的速率在体内蓄积。几小时内就会发生代谢性酸中毒。就会发生代谢性酸中毒。v如果伴有乳酸生成过多如果伴有乳酸生成过多, ,这个酸中毒过程就会这个酸中毒过程就会更快发展更快发展, ,从而导致体内代谢的严重紊乱。从而导致体内代谢的严重紊乱。 乳酸酸中毒乳酸酸中毒v动物实验表明，高乳酸血症可以损害蛙心房肌动物实验表明，高乳酸血症可以损害蛙心房肌的收缩力的收缩力, ,致正常大鼠运动耐力下降致正常大鼠运动耐力下降, ,降低氧化降低氧化磷酸化和抑制心肌组织糖的利用磷酸化和抑制心肌组织糖的利用, ,可能是促使可能是促使心肌损伤和心律失常的机制之一。心肌损伤和

9、心律失常的机制之一。v但是但是, ,对休克所致的乳酸性酸中毒对休克所致的乳酸性酸中毒, , 纠正酸中纠正酸中毒毒, ,并不能实质性地改变临床结果。并不能实质性地改变临床结果。v对乳酸升高的危害性的本质认识尚未完全明了。对乳酸升高的危害性的本质认识尚未完全明了。 Porter JM, Ivatury RR: In search of the optimal end points of Resuscitation in trauma patients:a review.J Trauma 2008;44:908-914乳酸酸中毒乳酸酸中毒v乳酸生成过多：见于缺氧和休克，心肺复乳酸生成过多：见于缺氧和

10、休克，心肺复苏后等各种形式的缺氧，在苏后等各种形式的缺氧，在ICUICU及外科手术及外科手术中多见，可以是相对缺氧，亦可以是绝对中多见，可以是相对缺氧，亦可以是绝对缺氧；缺氧；v乳酸清除不足：肝功能受损或肾功能异常乳酸清除不足：肝功能受损或肾功能异常时，尤其是肝硬化、各种肾病。时，尤其是肝硬化、各种肾病。 高乳酸血症和乳酸酸中毒病因高乳酸血症和乳酸酸中毒病因v组织氧供不足组织氧供不足 全身或局部组织灌注不良,导致氧的供需不平衡各类休克时均存在全身组织灌注不足 肠系膜缺血时存在局部组织的低灌注 心肺功能不全者全身组织氧供降低 高乳酸血症常于休克早期即已出现高乳酸血症常于休克早期即已出现, ,且先

11、于休且先于休克征群克征群, ,休克前休克前1-3h1-3h即可出现轻度乳酸增高。即可出现轻度乳酸增高。乳酸生成过多乳酸生成过多v隐匿性组织灌注不足隐匿性组织灌注不足 高血压伴发的心脏损伤(包括心肌肥大、心功能障碍) 体外循环心脏手术时，心肌细胞对乳酸的利用降低,释放增加。v氧供不能满足氧耗氧供不能满足氧耗 剧烈运动 癫痫发作乳酸生成过多乳酸生成过多v应激致高儿茶酚胺血症应激致高儿茶酚胺血症 危重病、应激状态下血儿茶酚胺浓度升高,使细胞膜cAMP激活,促进糖酵解过程,导致高乳酸血症。 1999年James等观察到败血症和外伤病人虽无组织缺氧现象,但其血乳酸值和儿茶酚胺浓度呈正相关；Bundgar

12、d等也通过体内试验验证了肾上腺素致乳酸增高的现象。 乳酸生成过多乳酸生成过多NADH/NAD+v组织中毒性缺氧：某些药物、毒物抑制了氧组织中毒性缺氧：某些药物、毒物抑制了氧化还原酶化还原酶, ,使组织不能充分利用氧使组织不能充分利用氧, ,导致用氧导致用氧障碍性缺氧。障碍性缺氧。 如硝普钠过量时引起的组织中毒性缺氧：每分子硝普钠放出5分子氰化物,后者与氧化型细胞色素氧化酶中的Fe+结合,使其失去传递电子的功能,以致生物氧化过程中断,丙酮酸的正常利用被抑制而转化成乳酸,因而发生高乳酸血症。 乳酸生成过多乳酸生成过多v线粒体毒性：核苷类似物影响细胞线粒体线粒体毒性：核苷类似物影响细胞线粒体DNAD

13、NA聚合酶活性。聚合酶活性。 mtDNA变异 mtDNA缺失 抑制人体DNA聚合酶，损害mtDNA合成，导致神经元、脂肪细胞、肌肉、胰腺等细胞内mtDNA缺失，影响线粒体内膜电子传递链的氧化磷酸化反应，ATP减少。乳酸生成过多乳酸生成过多v严重肝病严重肝病v酮症酸中毒，酮体抑制肝脏对乳酸摄取酮症酸中毒，酮体抑制肝脏对乳酸摄取v嗜酒，乙醇氧化升高丙酮酸向乳酸转化嗜酒，乙醇氧化升高丙酮酸向乳酸转化乳酸清除不足乳酸清除不足乳酸代谢紊乱的分类乳酸代谢紊乱的分类v正常人血乳酸浓度为正常人血乳酸浓度为1.01.00.5 mmol/L0.5 mmol/Lv高乳酸血症：血乳酸浓度轻到中度升高高乳酸血症：血乳酸

14、浓度轻到中度升高(2 (2 5mmol/L)5mmol/L)，无代谢性酸中毒。，无代谢性酸中毒。v乳酸酸中毒：血乳酸浓度持续升高乳酸酸中毒：血乳酸浓度持续升高(5mmol/L)(5mmol/L)，伴有代谢性酸中毒伴有代谢性酸中毒。 乳酸酸中毒的分类乳酸酸中毒的分类vA型型: 发生乳酸中毒，且有组织灌注不足或氧合发生乳酸中毒，且有组织灌注不足或氧合不足的组织低氧血症的临床证据。不足的组织低氧血症的临床证据。vB型型:虽无组织灌注不足和氧合不足的临床证据，虽无组织灌注不足和氧合不足的临床证据，但有隐匿性组织灌注不足存在。但有隐匿性组织灌注不足存在。 B1 与基础疾病有关的乳酸中毒 B2 由药物和毒

15、素引起的乳酸中毒 B3 由先天代谢障碍导致的乳酸中毒 其他,如D-La(右旋异构体乳酸中毒)低血糖。A A型型( (有组织低氧血症的临床证据有组织低氧血症的临床证据) )v休克休克( (心源性、脓毒性、低血容量性心源性、脓毒性、低血容量性) )v局部低灌注局部低灌注( (肢体和肠系膜缺血肢体和肠系膜缺血) )v严重低氧血症严重低氧血症vCOCO中毒中毒v严重哮喘严重哮喘B1(B1(与基础疾病有关的乳酸中毒与基础疾病有关的乳酸中毒) )v糖尿病糖尿病 v肝病肝病 v恶性肿瘤恶性肿瘤 v嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤 v维生素维生素B1B1缺乏症、营养不良缺乏症、营养不良B2(B2(由药物和毒素引起的乳酸中

16、毒由药物和毒素引起的乳酸中毒) )v双胍类双胍类v利奈唑胺利奈唑胺v立普妥立普妥vNRTIsv受体兴奋剂受体兴奋剂v氰化物氰化物 硝普钠硝普钠高伟波. 乳酸性酸中毒与危重症. 疑难病杂志. 2011. 10(2): 161-163B3(B3(由先天代谢障碍导致的乳酸中毒由先天代谢障碍导致的乳酸中毒) )v葡萄糖葡萄糖6磷酸酶缺乏症磷酸酶缺乏症v1, 6-二磷酸果糖酶缺乏症二磷酸果糖酶缺乏症v丙酮酸羧化酶缺乏症丙酮酸羧化酶缺乏症v丙酮酸脱氢酶缺乏症丙酮酸脱氢酶缺乏症v氧化磷酸化酶缺乏症氧化磷酸化酶缺乏症监测乳酸意义监测乳酸意义v脓毒性休克脓毒性休克 血乳酸2mmo1/L，4mmol/L，病死率为

17、14.04% 血乳酸4mmo1/L，10mmol/L，病死率为42.67% ; 血乳酸10mmo1/L，病死率为78.79% ; 高伟波等.乳酸和乳酸清除率对危重病患者预后的意义.中华急诊医学杂志，2012,21（12）：1358-1362监测乳酸意义监测乳酸意义v严重肝病严重肝病血乳酸7.0mmol/L时病死率为100%。Kruse JA,Zaidi SA,Carlson RW,et al.Significance of Blood Lactate Levels in Critically ill Patients with Liver DiseaseJ.Am J Med, 2010,83(

18、2):77.监测乳酸意义监测乳酸意义v创伤创伤 血乳酸1.4mmo1/L，病死率为0; 8.7mmo1/L，病死率为90%; 13mmol/L，病死率为100%。 Coast TJ,Smith JE, Lockey D,et al.Early increase in blood lactate following injury J.JR Army Med Corps,2002,148 (2):140-143.监测乳酸意义监测乳酸意义v本院血乳酸本院血乳酸12mmol/L12mmol/L共共3434例，死亡例，死亡3131例，病死例，病死率率91.4%91.4%。生存。生存3 3例均为药物导致（

19、例均为药物导致（2 2例例HARRT+HARRT+利利奈唑胺，奈唑胺，1 1例替比夫定）。例替比夫定）。v乳酸的动态演变可用于指导治疗和评估治疗乳酸的动态演变可用于指导治疗和评估治疗的有效性。的有效性。 严重创伤出血的处理2007、2010欧洲指南：乳酸、BE是评价和检测失血量、休克组织灌注敏感指标，并可预测创伤后死亡率。 严重脓毒症2012美国指南：动态乳酸、乳酸清除率与脓毒性休克的组织灌注、预后密切相关。 1.Rossaint R，et al.Management of bleeding following major trauma:an updated European guidelin

20、eJ.Crit Care,2010,14(2):R52 2.Nguyen HB,et al.Early lactate clearance is associated with biomarkers of inflammation,coagulation,apotosis,organ dysfunction and mortality in severe sepsis and septic shock.J.J inflamm,2010,28(7):6动态监测乳酸意义动态监测乳酸意义v药物药物 HARRT：NRTIs 抗感染：利奈唑胺 受体兴奋剂 异烟肼v感染性休克感染性休克v急性肺损伤、急性肺

21、损伤、ARDSARDS_ _ _ 艾滋病与乳酸酸中毒艾滋病与乳酸酸中毒NRTIsNRTIs的线粒体毒性的线粒体毒性v浓度依赖性浓度依赖性v发生需要时间发生需要时间vNRTINRTI抑制抑制mtDNAmtDNA多聚酶多聚酶 导致导致mtDNAmtDNA减少减少 呼吸链功能缺陷呼吸链功能缺陷v对对多聚酶抑制：多聚酶抑制：ddCddId4T3TCABCTDFFTCddCddId4T3TCABCTDFFTCvAZTAZT是是2 2型线粒体胸苷激酶抑制剂，可代谢成型线粒体胸苷激酶抑制剂，可代谢成d4Td4T，使使mtDNAmtDNA缺失但不依赖缺失但不依赖多聚酶抑制作用多聚酶抑制作用v有累积或协同作用有

22、累积或协同作用v具有组织特异性具有组织特异性 NRTIsNRTIs的乳酸酸中毒的乳酸酸中毒v LALA发生率发生率1.3/10001.3/1000人年（人年（HAARTHAART时代以前）时代以前）, ,高乳酸血症高乳酸血症发生率发生率8.3%8.3%1 1。南非报道为。南非报道为0.9%0.9%，占所有药物不良反应，占所有药物不良反应3.8%3.8%2 2。v 男性、肥胖、怀孕、低男性、肥胖、怀孕、低CD4CD4为危险因子为危险因子v 通常发生于通常发生于HAART 8-9HAART 8-9月内月内v HIVHIV感染本身导致线粒体坏死感染本身导致线粒体坏死1.Elion R, et al.

23、 Evaluation of efficacy, safety, pharmacokinetics, and adherence in HIV-1-infected, antiretroviral-naive patients treated with ritonavir-boosted atazanavir plus fixed-dose tenofovir DF/emtricitabine given once daily. HIV Clin Trials. 2008. 9(4): 213-24.2.Dube BM.A pharmacovigilance study of adults o

24、n highly active antiretroviral therapy, South Africa: 2007 2011.Pan Afr Med J.2012;11:39. Epub 2012 Mar 7 HAARTHAART中的乳酸酸中毒中的乳酸酸中毒HAARTHAART治疗中的乳酸酸中毒治疗中的乳酸酸中毒HAARTHAART治疗中的乳酸酸中毒治疗中的乳酸酸中毒郜桂菊等.艾滋病患者HARRT致高乳酸血症及乳酸酸中毒10例临床分析. 中国皮肤性病学杂志，2012（26）：141-143HAARTHAART治疗中的乳酸酸中毒治疗中的乳酸酸中毒NRTIsNRTIs治疗中的乳酸酸中毒治疗中的乳

25、酸酸中毒v 阿德福韦致乳酸酸中毒阿德福韦致乳酸酸中毒1例例 男性，38岁，诊断：慢乙肝。服用阿德福韦1月。乳酸7.2mmol/L。转归：死亡。v 恩替卡韦、利奈唑胺致乳酸酸中毒死亡一例恩替卡韦、利奈唑胺致乳酸酸中毒死亡一例 男性，30岁，诊断：急性重型肝炎、肝性脑病、侵袭性曲霉菌病。服用恩替卡韦21天，利奈唑胺10天。乳酸10.94mmol/L。转归：死亡。v 干扰素与替比夫定联用致急性胰腺炎和乳酸酸中毒干扰素与替比夫定联用致急性胰腺炎和乳酸酸中毒 男性，29岁，诊断：慢性乙型肝炎。肌注干扰素15月，服用替比夫定11月。乳酸11mmol/L。转归：好转。未再应用抗病毒。v 替比夫定相关性肌病乳

26、酸中毒替比夫定相关性肌病乳酸中毒1例报告例报告 男性，26岁。诊断：慢乙肝。替比夫定10月。乳酸：24mmol/L。转归：好转。2周后应用恩替卡韦。v1.王华萍，王峰.阿德福韦致乳酸酸中毒1例.中国实用医药2010，（28），185v2.莫国生，蔡永静.恩替卡韦、利奈唑胺致乳酸酸中毒死亡一例。中华传染病杂志2012（30）8:483v3.孙方利等.干扰素与替比夫定联用致急性胰腺炎和乳酸酸中毒.药物不良反应杂志2010（12）2:127-129v4.董建平等.替比夫定相关性肌病乳酸中毒1例报告.实用肝脏病杂志2010（13）3:221-222.乳酸酸中毒临床表现乳酸酸中毒临床表现v起病急起病急v

27、深大呼吸深大呼吸v神志改变或持续的神经系统病变神志改变或持续的神经系统病变v心功能异常、心律不齐心功能异常、心律不齐乳酸酸中毒的治疗乳酸酸中毒的治疗v治疗原发病治疗原发病v去除诱因：休克、缺氧、肝肾衰竭、可能引起乳去除诱因：休克、缺氧、肝肾衰竭、可能引起乳酸升高的药物酸升高的药物v补充补充VitB1VitB1、VitB2VitB2v控制血糖水平、控制血糖水平、v纠正酸中毒：纠正酸中毒：1.1.有肺动脉高压和右心衰竭有肺动脉高压和右心衰竭2.2.缺血缺血性心脏病性心脏病v机械通气机械通气v血液透析、持续性血液滤过血液透析、持续性血液滤过v陈晓辉, 熊旭明, 刘卫江, 罗辉遇, 谢长江, 李昭骥.

28、 危重病监护病房23例严重乳酸性酸中毒患者的回顾性研究. 中国急救医学. 2004. 24(6): 405-406.v孔耀中, 肖观清, 邵咏红, 胡桂连. 血液净化治疗乳酸性酸中毒三例报告及文献复习. 中华肾脏病杂志. 2004. 20(z1): 72-74.CRRT在乳酸酸中毒的作用在乳酸酸中毒的作用vGeoffray Keller et al. Management of Metformin-Associated Lactic Acidosis by Continuous Renal Replacement Therapy. PLoS One.2011V6N8:e23200 （8）e23

29、200 Geoffray Keller et al. Management of Metformin-Associated Lactic Acidosis by Continuous Renal Replacement Therapy. PLoS One.2011V6N8:e23200 （8）e23200 CRRTCRRT在乳酸酸中毒的作用在乳酸酸中毒的作用CRRT在乳酸酸中毒的作用在乳酸酸中毒的作用CRRT在乳酸酸中毒的作用在乳酸酸中毒的作用CRRTCRRT在乳酸酸中毒的作用在乳酸酸中毒的作用v早期治疗优于晚期治疗早期治疗优于晚期治疗vCRRTCRRT优于血液透析优于血液透析v合并合并AKIAKI时时CVVHDFCVVHDF优于优于CVVHCVVHv高置换量（高置换量（50-80ml/kg/h50-80ml/kg/h）优于低置换量）优于低置换量 尚无随机对照试验证明其有效尚无随机对照试验证明其有效乳酸的测定乳酸的测定乳酸的检测（干化学法）乳酸的检测（干化学法）v原理：将一滴患者样本滴在干片上，样本通过扩散原理：将一滴患者样本滴在干片上，样本通过扩散层均匀地分布到基底层。在乳酸氧化酶的作用下，层均匀地分布到基底层。在乳酸氧化酶的作用下，样本中的乳酸盐被氧化为丙酮酸和过氧化氢。然后样