核医学放射性药物

1、放药要求放药要求定义：进入体内用于诊治的放素或其标记物。定义：进入体内用于诊治的放素或其标记物。适宜的核性质适宜的核性质 ： 辐射类型、能量适宜辐射类型、能量适宜 半衰期合适半衰期合适 合乎要求的纯度合乎要求的纯度优良的化学性质、易标记优良的化学性质、易标记良好的化学性质：良好的化学性质： 放化纯度高放化纯度高 化学纯度高、杂质少化学纯度高、杂质少 稳定性好、易存放、自分解少稳定性好、易存放、自分解少 优良的生物学性质：优良的生物学性质： 吸收、分布较快吸收、分布较快 定位性能好定位性能好 排泄较快排泄较快 毒性小毒性小放药特点：放药特点： 1）具有放射性）具有放射性 2）具有不恒定性：短）具

2、有不恒定性：短T1/2药，生产后赶快药，生产后赶快用、性质不恒定用、性质不恒定 3）引入药量少）引入药量少 4）存在自分解效应）存在自分解效应 药效基础：药物在体内发出的粒子流穿药效基础：药物在体内发出的粒子流穿出体外或作用于体内病理组织而产生预期效果。出体外或作用于体内病理组织而产生预期效果。 作用原理：涉及下面六个方面。 1、转运作用：未经过代射等，单纯转运就可产生作用，如吸入放气体观察气道畅通和肺换气功能，133Xe经血流入脑部可观察脑局部血流量等。 2、代谢作用：经代谢可能在某些组织中浓聚，用于显像或治疗。如碘代脂肪酸口服测脂肪的消化与吸收，再如氯化铁（59Fe）证实参于血红蛋白合成而

3、浓集于骨髓。 3、受体结合作用：标记配体与受体的结合用于显像诊断和治疗。 4、Ab-Ag结合作用：标的Ab、Ag分别与相应的Ag、Ab结合在诊断、治疗、显像、研究中的应用。5、细胞膜转运： 主动运转是耗能过程 被动转运主要是简单扩散 泡饮作用进入瘤细胞6、亚细胞结合：67Ga结合于溶酶体，123I-脂肪酸进入线粒体等。 放药在体内过程：放药在体内过程：1）吸收过程）吸收过程2）转运过程）转运过程3）分布过程：核素药及标记物各有其分布。）分布过程：核素药及标记物各有其分布。 T1/2 Tb4） 清除过程：清除过程：Te = - T1/2 +Tb血浆中药物清除动力学规律：1）一级动力学规律：清除速

4、度与血浆内药物浓度成正比，一般为直线清除。2）零级动力学规律：血浆药物按恒定速度，单位时间清除一定量，它与血浆药物浓度变化无关，而与初始浓度有关，间接取决于放药的量，以血浆药物浓度与时间做图为直线关系。 一级动力学体内清除，血药浓度按指数规律衰减： -0.693 - .t C=C0e Te (浓度)给药途径：种类较多，给药途径对药效发挥十分重要局部：局部注射、吸入等全身：口吸、V、直肠内、吸入放药的几种剂型：1）水溶液2）乳剂：微滴形成分散在一种不相溶的液体中3）胶体：分亲水和疏水两类4）颗粒剂5）脂质体悬液：类脂质双层分子膜制成微审6）放射性气体，气零剂7）固体弹丸：口服或放在术后的腔内8）

5、胶囊剂：明胶或甲基纤维素做成的囊，内部放置放射药品。9）微球或纳米微粒：固态微胶体颗粒如阻塞显像。12m 10nmm 合并用药：给放药同时给予其它药物称为药理学介入。合并使用的药物称佐药，佐药可提高放药效果的灵敏度。如潘生丁可提高心肌灌注显像药物氯化铊201TL）对心肌缺血部位的检出率。高锝酸（99mTc）钠做唾液腺功能显像，预先给予阿手托品抑制腺体分泌延长99mTc滞留时间，有充足的时间来观察，而给毛果云香硷可增加99mTc的摄取提高清晰度。 不良反应：一般很少，事故性较多一般常见的有： 1）药物生产中可能因素：无菌、无热源、溶解性，酸硷度，颗粒度、助溶剂、防腐剂和稳定性。 2）体内辐射 放

6、药摄取机制：P961）不经代谢的功能性吸收与排泄：131IOIH等2）参与代谢：131I进入甲状腺浓集并参入合成甲状腺素3 ） 离 子 交 换 ： 9 9 m Tc 焦 磷 酸 盐 的 骨 显 像 、99mTc在骨骼中发生交换反应。4）弥散：放射性气体或某些药物在肺泡和组织器官通过简单的弥散而分布开来，可显像。5）细胞吞噬：如脾脏吞噬标记的变性Rbc1用于脾显像。6）Cap阻断：颗粒略大于Cap直径的放颗粒可用于栓塞显像P97、P105，显后可用溶栓剂清除。7）特异导向结合：特异结合原理。核药学中需补充的几个概念母牛：指能从较长T1/2的母体核素中分离出由它衰变产生的子体短T1/2核素的一种装

7、置，每隔一定时间就可分离出一部分子体核素，象挤牛奶一样。也称放素发生器。P98表中有多种母牛。 奶站：根据母牛而设计的一个专为某一地区提供多种短T1/2核素的母牛养殖场，也叫核药房。导向：放素比喻力弹头，非放组份看作火箭或载体，如单抗等，两者结合和炙生物导弹。r像机：显示放素在人体脏器内分布的一次成像仪器，主要由探头、电子学线路、显示器组成，靠直接获得人体不同角度的放射信息而成像。 SPECT叫单光子发射型计算机断层扫描装置，主要由探头、计算机和显像设备组成。现有单探头、双探头、旋转探头，可得三维断层图像。 特点：能动态观察脏器的功能代谢，类似于活体ARG。 PET叫正电子发射型计算机断层扫描

8、装置。它利用+衰变产生的一对方向相反，能量相等的湮没光子进行成像，由于发生+衰变的核素主要为C、N、O等同位素为体内必须元素而容易结合，它的成像分辨率和灵敏度更高，标记物均为同位素标记，原有物质的理化性质不变，除了观察运动、功能改变外，还能观察代谢规律，如标记萄糖的代谢显像研究脑组织。 缺点：价格贵，需要配备加速器来制备短T1/2核素，标记方法略慢些。放射性新药设计应注意的问题：1） 确定应用目的和特点：考虑组织定全、脏器代谢2） 选择合适放素3） 化合物设计：A、借助原型化合物进行改造，如给予离子化、异构体、增加链长或侧链、增加有效基因等。B、运用体内各环节特征，如吸收、转运、结合、酶抑制剂

9、等。4）核素标记方法的选定：同位素交换法、化学合成法、生物合成法、直接、反冲、体内标记等。5）产物的纯度和药剂的稳定性：核纯度、放化给与、比活度及对光、氧、温度和重力的耐受性等。放射性药物的质控质控指标：1）物理指标： 物理状态：颜色和澄明度 核纯度 ：所需核素和杂质放素所占总放的百分比。 比活度：太低图像不清、太高也不清晰，还有放损。2）化学指标：放化纯度 化学纯度：对化学杂质的考虑 PH、离子强度3）生物鉴定指标： 无菌、灭菌检验 热原试验 毒性试验：安全性，LD50内照射剂量估算。放射性药品的管理 新药管理要求：与西药管理相同，要有生产工艺的具体要求、从动物试验进入人体前向卫生部申报批准

10、指定医院临床研究新药证书。放药管理（要点）：1）持一级许可证的核医学科：可使用规定厂家提供的放药2）持二级证的核医学科：同上+母牛3）持三级证的核医学科：同2+使用自行研制经省以上批准的放药。 二、各论中的重要内容简介 1、锝标记药物：锝为人工合成的金属元素、氧化价态从1+7价，+7价最稳定，而小于+4价易氧化成+4或+7价。 99mTc：r、140Kev、T1/2=6.03hr，从母牛得到的都是过锝酸盐（TcO4-）形成、氧化力弱，难于配体结合，必须经过还原才能标记在药物上。 主要标记原理：常用氯化亚锡（SnCl2）将高锝酸根99mTcO4-还原成+4价锝（99mTc+4），+4价锝能与有机

11、或无机物形成络合物。 a.99mTc与被标物形成络合物，原理同上。当一个分子上有多个99mTc络合时称为整合物。 b . 9 9 mTc标记蛋白、多肽：蛋白中往往含有NH2，COOH、OH，SH，CN，NH3等基因，它们能与99mTc形成络合物而被标记。 常用标记法：1）直接法锝林记法：将protein与Na9 9 mTcO4一起用 SnCl2还原，同时 99mTc可连接到 protein上。缺点：易脱落。2）间接法锝标记：用双功能螯合剂如DTPA，金属硫蛋白、二甲基缩氨基硫尿、二氨基二硫醇等将蛋白与99mTc连接起来（搭桥连接）。缺点：标记位置不易固定、反应速度慢、标记时间长，标记率低。 c

12、. 99mTc标记胶体 锝的硫化物能形胶体（Tc2S7）；当在高锝酸中加入偏重亚硫酸钠Na2S2O3可形成99mTc2S7，再加入明胶或pvp（聚乙烯吡咯酮）保护剂就形成标记的胶体颗粒或溶液。制备锝标药物应注意的问题：1）还原后得锝必须在高酸环境或络合剂中存放。2）SnCl2和络合剂必须过量。3）有时PH可能影响产品的化学状态和放化纯度。4）长期不用的母牛，第一次挤奶不能用，含杂质Tc多。5 ） 临 床 用 药 时 最 好 做 放 化 纯 测 定 ， 一 般 应 在9095%临床应用特例： 99mTc2MIBI（甲氧基异丁基腈）：注入血液后、心肌摄取此类药物的量与局部心肌血流量成正比。所以正常

13、心肌显像而病损心肌不显像，如陈旧心肌梗塞不显像。 99mTc2PYP（焦磷酸盐）：特点：心肌坏死组织可选择性的浓聚这些药物而显像，但正常心肌不显像（坏死心肌为什么能摄取机理不清）。2、碘标药物：参考“标记化合物技术”章。3、发射正电子短寿命核素药物简介。 特点：1）PET是当今国际核医学最前沿技术2）PET是用+核素放出的正电子与人体组织中的负电子产生湮没效应释放出2个方向相反的r光子。探测器的符合技术能分别二个不同方向的光子，通过地址译码把产生光子事件的地址和数量都送到计算机去重建断层图像。3）探头3600旋转收集各方面湮没辐射粒子，成像信息多，空间定位好。4）加速器小型化、价格在下降，为临

14、床提供短寿命核素。5）发射正电子的核素大多为人体基本元素的同位素、用同位素标记后标记物理化性质不变、无同位素效应出现。6）T1/2更短，一次给予剂量大，图像更清晰。7）获得图像为动态，图像与代谢功能有关8） 缺点是加速四昂贵、PET贵、标记方法复杂。正电子核素来源 加速器：11C 13N 15O 18F等 核素发生器：68Cfa已开始使用，其它在研究阶段 T1/2=68分 68Ge68Ga发生器 11标记药物：类似于11C，标记需特殊设备，气体不得进入空气。 13N标记蛋白或短肽： 用酶促法 用13N取代标记物上的N2或NH3 15O标记物：目前只有无机物如15O2、15CO2、15CO 18

15、F标记物：如用F置换法标记Na18F、K18F等。 18FAA，18F萄糖，18F脂肪酸等6 7G a ( 镓 ) ： 医 学 上 认 为 目 前 最 有 前 途 ，T1/2=78.3hr能量适于人体In：1 1 1In：加速器生产、T1/2=67hr、r171247kev 1 1 3m I n ： 母 牛 生 产 、 T 1 / 2 = 1 . 6 7 h r r254393kev目前标记白细胞、血小板较多。201TL：T1/2=73hr、加速器生产、电子俘获和r衰变，主要用于心肌、肿瘤显像。一般常见的有： 1）药物生产中可能因素：无菌、无热源、溶解性，酸硷度，颗粒度、助溶剂、防腐剂和稳定性

16、。 2）体内辐射 放药摄取机制：P961）不经代谢的功能性吸收与排泄：131IOIH等2）参与代谢：131I进入甲状腺浓集并参入合成甲状腺素3 ） 离 子 交 换 ： 9 9 m Tc 焦 磷 酸 盐 的 骨 显 像 、99mTc在骨骼中发生交换反应。4）弥散：放射性气体或某些药物在肺泡和组织器官通过简单的弥散而分布开来，可显像。5）细胞吞噬：如脾脏吞噬标记的变性Rbc1用于脾显像。6）Cap阻断：颗粒略大于Cap直径的放颗粒可用于栓塞显像P97、P105，显后可用溶栓剂清除。7）特异导向结合：特异结合原理。放射性药品的管理 新药管理要求：与西药管理相同，要有生产工艺的具体要求、从动物试验进入

17、人体前向卫生部申报批准指定医院临床研究新药证书。放药管理（要点）：1）持一级许可证的核医学科：可使用规定厂家提供的放药2）持二级证的核医学科：同上+母牛3）持三级证的核医学科：同2+使用自行研制经省以上批准的放药。 常用标记法：1）直接法锝林记法：将protein与Na9 9 mTcO4一起用 SnCl2还原，同时 99mTc可连接到 protein上。缺点：易脱落。2）间接法锝标记：用双功能螯合剂如DTPA，金属硫蛋白、二甲基缩氨基硫尿、二氨基二硫醇等将蛋白与99mTc连接起来（搭桥连接）。缺点：标记位置不易固定、反应速度慢、标记时间长，标记率低。 2、碘标药物：参考“标记化合物技术”章。3、发射正电子短寿命核素药物简介。 特点：1）PET是当今国际核医学最前沿技术2）PET是