血脂代谢基础与药物性降脂治疗)

1、血脂代谢基础与药物性血脂代谢基础与药物性降脂治疗降脂治疗中南大学湘雅医学院中南大学湘雅医学院附属第二医院附属第二医院心内科心内科 赵水平赵水平脂质的作用脂质的作用能量储存能量产生甘油三酯甘油三酯胆固醇胆固醇脂蛋白的大小脂蛋白的大小0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度 (g/ml)直径 (nm)VLDL510IDLVLDL乳糜残粒HDL3HDL2乳糜微粒LDL富含甘油三酯的脂蛋白富含甘油三酯的脂蛋白( (乳糜微粒，乳糜微粒，VLDL)VLDL)CHYLOMICRONVLDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPID

2、SFREECHOLESTEROLPROTEINS9095%5065%24%814%26%1216%1%47%12%610%801000nm3080nm乳 糜极低密度脂蛋白甘油三酯胆固醇酯磷脂游离胆固醇蛋白质富含胆固醇的脂蛋白（富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDL/HDL)LDLHDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS56%2226%3545%615%2225%7%1020%25%5%45%2025nm813nm低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯胆固醇脂磷酯游离胆固醇蛋白质正常血脂人群中三种主要正

3、常血脂人群中三种主要LDL颗粒的理化特征颗粒的理化特征低低中中高高密度（密度（g/ml) 1.02-1.03 1.03-1.04 1.04 - 1.06数量数量 (nm3X 103)10.39.89.2CHOL/Apo B275025002100CHOL:每个 颗粒中胆固醇分子数量（游离和酯化）Apo B: 每个颗粒蛋白复制数量27.0 nm26.6 nm26.0 nm混合性高脂血症混合性高脂血症 (TC/TG升高）：升高）：小而密的小而密的LDL颗粒增加颗粒增加202030305050大，低密度大，低密度中间密度中间密度小，稠密小，稠密303015155555正常血脂正常血脂混合性高脂血症混

4、合性高脂血症在总在总 LDL 量中的比例量中的比例Dejager S et al., J Lipid Res. 1993; 34: 295-308.小而密小而密 LDL更易致动脉粥样硬化更易致动脉粥样硬化 难被 LDL 受体识别经正常途径清除不充分 易氧化：氧化的 LDL具有内皮毒性 优先由巨噬细胞吞噬 黄瘤细胞动脉粥样硬化斑块高水平小而密高水平小而密 LDL颗粒颗粒增加心肌梗死的危险性增加心肌梗死的危险性LDL 颗粒大小颗粒大小心梗相对危险性心梗相对危险性*小，稠密小，稠密 的的 LDL 3.18大，较轻的大，较轻的 LDL 1Krauss RM et al. Circulation. 19

5、94; 90 (4, part 2): 1-460.* 根据总胆固醇根据总胆固醇 /HDL-C 比率；比率；apo B; BMI; 糖尿病；高血压；心绞痛；运动糖尿病；高血压；心绞痛；运动 调整调整 N = 624.乳糜微粒的代谢乳糜微粒的代谢甘油三酯甘油三酯Apo A, B-48胆固醇酯胆固醇酯游离脂肪酸游离脂肪酸HDL脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶毛细管毛细管游离胆固醇游离胆固醇肝肝ApoE受体受体溶解溶解乳糜微粒乳糜微粒乳糜残粒乳糜残粒VLDL、IDL及及LDL代谢代谢B-100VLDLIDLLDLLDL清除清除其他部位其他部位 E E CLDLLDL的代谢的代谢HTGL: 甘油三酯脂酶HTGL游

6、离胆固醇游离胆固醇B-100:E受体受体肝脏肝脏溶解溶解游离游离脂肪酸脂肪酸 溶解溶解B-100:E受体受体外周细胞IDLIDLLDLLDL外源性外源性 - 途径途径 - 内源性内源性饮食中胆固醇饮食中胆固醇胆酸胆酸+胆固醇胆固醇甘油三酯脂酶甘油三酯脂酶肝肝周围组织周围组织游离胆固醇游离胆固醇l脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸肠肠LDLHDLIDLVLDL乳糜微粒乳糜微粒乳糜微粒残余乳糜微粒残余乳糜微粒乳糜微粒VLDL初生初生HDLHDL3表面脂表面脂质质其他脂蛋白其他脂蛋白HDL2LPLFFA 游离脂肪酸EACsEACsLCATLCATHTGL

7、CETPCETP肝脏HDL受体(?),SR-BI(?)外周细胞HDL 受体,ABCI肠肝巨噬细胞A HDLHDL在血浆中的代谢在血浆中的代谢LCAT: 卵磷脂-胆固醇酰基转移酶LPL: 脂蛋白脂酶CETP: 胆固醇酯转移蛋白HTGL: 甘油三酯脂酶SR-BIHDL具抗动脉粥样硬化作用具抗动脉粥样硬化作用 动物试验证实动物试验证实: 注射注射ApoAI可阻止动可阻止动脉粥样硬化的发生。脉粥样硬化的发生。 参与胆固醇的逆转运。参与胆固醇的逆转运。 抑制抑制LDL氧化。氧化。 稳定前列环素的活性。稳定前列环素的活性。 临床试验的证据临床试验的证据(?)影响脂蛋白代谢的因素影响脂蛋白代谢的因素 基因异

8、常：载脂蛋白、脂蛋白代谢酶类、基因异常：载脂蛋白、脂蛋白代谢酶类、脂蛋白受体等脂蛋白受体等 饮食：量、胆固醇、饱和脂肪酸饮食：量、胆固醇、饱和脂肪酸 肥胖肥胖 运动运动 激素激素 年龄年龄原发性血脂异常的治疗步骤原发性血脂异常的治疗步骤 首先，做出正确诊断首先，做出正确诊断 识别并控制其它心血管危险因素识别并控制其它心血管危险因素 测定治疗前血脂指标测定治疗前血脂指标 开始饮食控制开始饮食控制 饮食控制无效者加用药物治疗饮食控制无效者加用药物治疗 需要时换药或联合用药需要时换药或联合用药 监测治疗的疗效、副作用和临床表现监测治疗的疗效、副作用和临床表现LDL-C治疗的切分点及治疗目标：治疗的切

9、分点及治疗目标：一级和二级预防一级和二级预防患者分类患者分类开始标准开始标准(mg/dl)LDL-CLDL-C 目标目标(mg/dl) 饮食疗法饮食疗法 药物治疗药物治疗非冠心 病非冠心 病, , 2 2种其它危险因素种其它危险因素160 160 190190160160非冠心 病 ，非冠心 病 ， 2 2种其它危险因素种其它危险因素130 130 160160130130冠心病或其它动冠心病或其它动脉粥样硬化症状脉粥样硬化症状 100 100 130130100100Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Bl

10、ood Cholesterol in Adults. JAMA. 1993;269: 3015-3023欧洲动脉粥样硬化协会对欧洲动脉粥样硬化协会对冠心病防治降脂治疗的建议冠心病防治降脂治疗的建议资料来源： 国际工作组，欧洲动脉粥样硬化学会指南, 1998下列情况将下列情况将TC降至降至5mmol/L(LDL-C50%)， HDL-C1.0mmol/L(40mg/dL), LDL-C3.6mmol/L(140mg/dL3.6mmol/L(140mg/dL） TG3.4mmol/L(300mg/dL)TG3.4mmol/L(300mg/dL)。AV-HIT治疗方案治疗方案 采用随机、双盲、安慰剂

11、采用随机、双盲、安慰剂对照试验方法，对照试验方法， 治疗组服用吉非贝齐治疗组服用吉非贝齐（1200mg/d）, 追踪观察追踪观察5年。年。冠脉事件累积发生率17.3%21.7%22%VA-HIT结果结果 吉非贝齐治疗组非致死性心肌梗死或冠吉非贝齐治疗组非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生率为心病死亡发生率为17.3%，较安慰剂对照，较安慰剂对照组（组（21.7%）减少）减少22%（P=0.006）。）。 其中冠心病死亡的危险性降低其中冠心病死亡的危险性降低22%（P=0.07），）， 非致死性心肌梗死的危险非致死性心肌梗死的危险性降低性降低23%(P=0.02)。 吉非贝齐治疗组与安慰剂组间的非冠

12、心吉非贝齐治疗组与安慰剂组间的非冠心病性死亡（包括癌症、中风等）无差别。病性死亡（包括癌症、中风等）无差别。VA-HIT结论结论 对于以对于以HDL-C水平降低为原发水平降低为原发性血脂异常的冠心病患者，吉非性血脂异常的冠心病患者，吉非贝齐治疗通过升高贝齐治疗通过升高HDL-C和降和降低低TG而使冠心病事件发生的危而使冠心病事件发生的危险性明显降低。险性明显降低。 BIP（苯扎贝特心肌梗死预防研究苯扎贝特心肌梗死预防研究）Bezafibrate Infarction Prevention study“Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease”Circulation, 2000;102:21-27.研究对象研究对象 3090例冠心病（有心肌梗死或稳定型心例冠心病（有心肌梗死或稳定型心绞痛）绞痛） TC4.7-6.5mmol/L(180-250mg/dL) HDL-C1.2mmol/L(45mg/dL) TG3.4mmol/L(300mg/dL) LDL-C5.7mmol/L者者, 2mg/天天itavastatin治疗治疗4周后周后