Avastinreg在中国的安全性和药代动力学I期临床研究PPT学习教案

1、会计学1Avastinreg在中国的安全性和药代动力在中国的安全性和药代动力学学I期临床研究期临床研究第1页/共37页第2页/共37页贝伐单抗给药贝伐单抗给药 14 1 22 36 50 64 148 14 1 22 36 50 64 148 -14 1 22 43 64 85 169 5mg/k5mg/kg g10mg/k10mg/kg g15mg/k15mg/kg g天天天第3页/共37页药代动力学样品的采集时间点药代动力学样品的采集时间点(5mg/kg(5mg/kg、10mg/kg10mg/kg剂量组剂量组) )研究日（天）123581522365051525464采样点给给药药前前给药

2、结束1hr5hr8hr24hr48hr96hr给给药药前前给给药药前前给给药药前前给药结束1hr5hr8hr24hr48hr96hr给给药药前前采样XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX药代动力学样品的采集时间点药代动力学样品的采集时间点(15mg/kg(15mg/kg剂量组剂量组) )研究日（天）123581522436465666885采样点给给药药前前给药结束1hr5hr8hr24hr48hr96hr给给药药前前给给药药前前给给药药前前给药结束1hr5hr8hr24hr48hr96hr给给药药前前采样XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX第4页/共37页第5页/共37页第6页/共

3、37页安全性评价安全性评价: : 不良事件评定标准不良事件评定标准 (CTCAE)按 NCI CTCAE 3.0 标准评定不良事件 ( AE ) AE根据严重性分为1-5级 1级 轻度AE 2级 中度AE 3级 重度AE 4级 危及生命或致残的AE 5级 与AE有关的死亡第7页/共37页CL: 清除率；Vd：表观分布容积；Vss：稳态表观分布容积第8页/共37页5mg组10mg组15mg组总计性别 (例数)男性47516（41.0%）女性851023（59.0%)年龄(岁)中位值59.559.566.061.0体重（公斤)平均值65.7963.7563.4764.27ECOG评分0-11212

4、1539（100%） 10000（0%）高血压病史有44412（30.8%）无881127（69.2%）蛋白尿病史有0000（0%）无12121539（100%）原发肿瘤部位结肠54211（28.2%）直肠0022（5.1%）乳腺4206（15.4%）肺13711（28.2%）胃0123（7.7%）卵巢1001（2.6%）其它1225（12.8%）第9页/共37页5mg组 10mg组 15mg 组总计不良事件分级（AE）1级2级3级4级5级12272011227300143631138（97.4%）与研究药物相关不良事件（ADR）1级2级3级4级5级125610095400093420030（

5、76.9%）因为不良事件中断给药或调整剂量的受试者0000（0.0%）因为不良事件终止试验的受试者0011（2.6%）因为与研究药物相关不良事件终止试验的受试者0011（2.6%）至少发生一次严重不良事件的受试者1023（7.7%）至少发生一次与研究药物相关的严重不良事件的受试者0000（0.0%）研究期间死亡的受试者1012（5.1%）因为研究药物相关不良事件死亡的受试者0000（0.0%）第10页/共37页不良事件组别严重程度例数（%）总计（%）1级2级3级4级5级高血压5mg10mg15mg11133310100000054514(35.9%)蛋白尿5mg10mg15mg68220100

6、100000088420(51.3%)出血5mg10mg15mg62200100000000062311(28.2%)伤口愈合综合症5mg10mg15mg0001001000000002002(5.1%)胃肠道穿孔5mg10mg15mg0000000000000000000(0.0%)血栓/栓塞5mg10mg15mg0000000000000000000(0.0%)第11页/共37页器官系统不良事件组别严重程度例数（%）至少发生1次不良事件的受试者例数（%）1级2级3级4级5级肾和泌尿系统蛋白尿5mg10mg15mg56220100100000076417(43.6%)血管异常高血压5mg10

7、mg15mg12131310100000053513(33.3%)胃肠道不适牙龈出血5mg10mg15mg4030000000000004037(17.9%)口腔炎5mg10mg15mg3000100000000003104(10.3%)呼吸系统、胸廓和纵隔鼻衄5mg10mg15mg5000010000000005016(15.4%)咽喉炎症5mg10mg15mg3101100000000004206(15.4%)全身症状乏力5mg10mg15mg3110010000000003126(15.4%)第12页/共37页蛋白尿 药物相关的蛋白尿 43.6% 17例蛋白尿中, 20%发生在首次给药后

8、 研究期间的缓解率为 70% 缓解时间为 8-122天高血压 药物相关的高血压 33.3% 13例高血压中, 38.4%发生在首次给药后 研究期间的缓解率为 62% 缓解时间为 1-63天 出血情况 药物相关的出血 23.0% 9例出血中, 30%发生在首次给药后 研究期间全部缓解 缓解时间为 1-40天第13页/共37页Bevacizumab Dose Group5 mg10 mg15 mg5 mg10 mg15 mgSBP(mmHg)-50-40-30-20-1001020304050Days 1 5 mg N=1210 mg N=1215 mg N=1522 N=12N=12N=1536

9、/43N=12N=12N=1550/64N=12N=12N=1564/85N=12N=12N=1571/92N=12N=12N=1578/99N=12N=12N=1585/106N=12 N=12 N=15 92/113N=12 N=12 N=15 Bevacizumab Dose Group5 mg10 mg15 mg5 mg10 mg15 mgDBP(mmHg)-50-40-30-20-1001020304050Days 1 5 mg N=1210 mg N=1215 mg N=1522 N=12N=12N=1536/43N=12N=12N=1550/64N=12N=12N=1564/85

10、N=12N=12N=1571/92N=12N=12N=1578/99N=12N=12N=1585/106N=12 N=12 N=15 92/113N=12 N=12 N=15 受试者收缩压较之基线的改变情况受试者收缩压较之基线的改变情况受试者舒张压较之基线的改变情况受试者舒张压较之基线的改变情况收缩压收缩压 5mg5mg组有下降趋势组有下降趋势舒张压舒张压 三组较基线均上升三组较基线均上升, ,无差异无差异第14页/共37页第15页/共37页中国患者中国患者PKPK研究中安全性数据与国外患者安全性数据的比较研究中安全性数据与国外患者安全性数据的比较不良事件（CTCAE3.0）中国恶性肿瘤患者数

11、据国外患者数据所有级别3级所有级别3级高血压35.9%5.1%22%7.817.9%蛋白尿51.3%2.6%38%5%出血28.2%0.0%2040%0.45%胃肠道穿孔0.0%0.0%1%1%伤口愈合综合症5.1%2.6%NA1.1%动脉血栓栓塞0.0%0.0%3.8%NA静脉血栓栓塞0.0%0.0%2.817.3%NA 国外患者的安全性数据来自于对 3,760 名转移性恶性肿瘤患者的安全性分析，这些患者都在临床研究中接受了贝伐单抗单药或联合化疗的治疗（包括结直肠癌 1,949 例，非小细胞肺癌 612 例，乳腺癌 666 例，肾癌 179 例，前列腺癌 94 例，胰腺癌 52 例，卵巢癌

12、106 例，I 期研究中的各种晚期恶性肿瘤 102 例） 中国患者PK研究中获得的安全性数据与国外患者的安全性数据相似第16页/共37页Mean - subjects removedTime (Days)071421Serum bevacizumab concentration (g/mL)01002003004005005 mg/kg 10 mg/kg15 mg/kg第17页/共37页Study BP20689 - Cmax vs. DoseDose (mg/kg)05101520Cmax (g/mL)0100200300400500Cmax: 达峰浓度第18页/共37页Study BP20

13、689 - AUClast vs. DoseDose (mg/kg)05101520AUC0-last (dayg/mL)01000200030004000AUClast: 实测血药浓度时间曲线下面积第19页/共37页5mg/kg10mg/kg15mg/kgCmax/(g/mL) 127.25 255.42 376.33 AUClast/(day*g/mL) 944.7 2006.6 2711.4 Tmax/(day) 0.0952 0.1048 0.1665 t1/2 /(day)11.46 14.14 13.11 CL/(mL/day) 267.1 213.2 265.1 Vd/( mL)

14、 4304.6 4113.7 4460.4 Vss/( mL) 4073.3 3941.7 4279.4 Cmax: 达峰浓度；AUClast: 实测血药浓度时间曲线下面积；Tmax：达峰时间；t1/2：半衰期；CL: 清除率；Vd：表观分布容积；Vss：稳态表观分布容积第20页/共37页第21页/共37页第22页/共37页Mean - subjects removedTime (Days)07142128354249566370778491Serum bevacizumab concentration (g/mL)01002003004005006007005 mg/kg 10 mg/kg1

15、5 mg/kg第23页/共37页Study BP20689 - Clearance vs. DoseDose (mg/kg)05101520Clearance (mL/day)0100200300400500600CL: 清除率第24页/共37页Study BP20689 - Vd vs. DoseDose (mg/kg)05101520Volume of Distribution, Vd (mL)02000400060008000Vd：表观分布容积第25页/共37页Study BP20689 - Vss vs. DoseDose (mg/kg)05101520Volume of Distri

16、bution, Vss (mL)01000200030004000500060007000Vss：稳态表观分布容积第26页/共37页CL: 清除率；Vd：表观分布容积；Vss：稳态表观分布容积第27页/共37页剂量单剂量 多剂量CL/ (mL/day) V1 /(mL) Vss /(mL) CL/(mL/day) V1 /(mL) Vss /(mL) 5 mg/kg 264.2 2684.6 4072.8 223.4 2711.1 4916.4 10mg/kg 208.0 2541.2 4051.1 199.7 2585.0 4159.8 15mg/kg 234.2 2811.94784.8

17、196.6 2673.45419.8 CL: 清除率；Vd：表观分布容积；Vss：稳态表观分布容积总的来说，5mg/kg、10 mg/kg、15mg/kg剂量组单剂量和多剂量给药后的PK参数CL、Vd、Vss相似第28页/共37页第29页/共37页剂量剂量(mg/kg) (mg/kg) CLCL(mL/day/kg) (mL/day/kg) VcVc(mL/kg) (mL/kg) VssVss(mL/kg) (mL/kg) 中国受试者中国受试者5.05.03.405 3.405 1.108 1.108 41.12 41.12 5.37 5.37 74.31 74.31 24.02 24.02 10.010.03.1