有机不对称催化Michael反应的研究进展

1、有机不对称催化有机不对称催化Michael反应的反应的研究进展研究进展手性手性 手性是生命过程的基本特征，也是自然界的手性是生命过程的基本特征，也是自然界的基本属性之一。作为生命活动重要基础的生物大基本属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的。手性的。 此外，许多的药物分子也是手性化合物，并此外，许多的药物分子也是手性化合物，并且两个对映异构体在机体中表现出不同的甚至是且两个对映异构体在机体中表现出不同的甚至是相反的生理活性。相反的生理活性。 沙利度胺沙利度胺(俗称反应停俗称反应停)，R-沙利度胺具有镇静作

2、用，可沙利度胺具有镇静作用，可以缓解孕妇的妊娠反应，而以缓解孕妇的妊娠反应，而S-沙利度胺却有很强的致畸作用。沙利度胺却有很强的致畸作用。该药曾造成数以千计的畸形胎儿，是药物发展史上的一大悲该药曾造成数以千计的畸形胎儿，是药物发展史上的一大悲剧。该事件就是海豹婴儿事件。所以，获得光学纯的单一构剧。该事件就是海豹婴儿事件。所以，获得光学纯的单一构型的手性化合物对化学、生物医药等领域具有重大的学术和型的手性化合物对化学、生物医药等领域具有重大的学术和现实意思，而高效的不对称合成的方法成为了有机化学家竞现实意思，而高效的不对称合成的方法成为了有机化学家竞相追逐的目标和使命。相追逐的目标和使命。 不对

3、称催化始于不对称催化始于20世纪世纪60年代，且在年代，且在90年年代得以迅猛发展，鉴于其催化活性高、立体选择代得以迅猛发展，鉴于其催化活性高、立体选择性好和易于实现工业化等特点，不对称催化成为性好和易于实现工业化等特点，不对称催化成为手性化合物最有效的合成方法，而开发高效、高手性化合物最有效的合成方法，而开发高效、高对映选择性的手性催化剂是催化不对称合成的关对映选择性的手性催化剂是催化不对称合成的关键。键。 下面主要就有机小分子催化硝基烯的不对称下面主要就有机小分子催化硝基烯的不对称Michael加成反应在近年的研究进展进行综述。加成反应在近年的研究进展进行综述。背景背景1.有机小分子催化有

4、机小分子催化1,3-二羰基化合物与硝基烯的不二羰基化合物与硝基烯的不对称对称Michael加成反应加成反应2.有机小分子催化醛与硝基烯的不对称有机小分子催化醛与硝基烯的不对称Michael加加成反应成反应3.有机小分子催化环酮与硝基烯的不对称有机小分子催化环酮与硝基烯的不对称Michael加成反应加成反应4.其他亲核试剂与硝基烯的不对称其他亲核试剂与硝基烯的不对称Michael加成反加成反应（吲哚、吲哚酮、磷酸二苯酯等）应（吲哚、吲哚酮、磷酸二苯酯等）有机小分子催化硝基烯的不对称有机小分子催化硝基烯的不对称Michael加成反应加成反应有机小分子催化有机小分子催化1,3-二羰基化合物二羰基化合

5、物与硝基烯的不对称与硝基烯的不对称Michael加成反应加成反应 2003年，年，Takemoto组首次报道了环己二胺为组首次报道了环己二胺为骨架的叔胺骨架的叔胺-硫脲催化硫脲催化3 3，在催化丙二酸酯和硝基，在催化丙二酸酯和硝基烯的不对称烯的不对称Michael加成反应中，表现出良好的加成反应中，表现出良好的催化活性。取得催化活性。取得74-95%的收率和的收率和81-93%的对映的对映选择性。选择性。Takemoto催化剂催化硝基烯与丙二酸酯的不对称催化剂催化硝基烯与丙二酸酯的不对称Michael加成反应加成反应 之后于之后于2005年，年，Takemoto组又在系统地研究一组又在系统地研

6、究一系列叔胺系列叔胺-硫脲催化剂在丙二酸酯和硝基烯的不对称硫脲催化剂在丙二酸酯和硝基烯的不对称Michael加成反应中的作用之后，提出了单分子双活加成反应中的作用之后，提出了单分子双活化的概念和双活化的机理模型。这类催化剂的成功合化的概念和双活化的机理模型。这类催化剂的成功合成开发，及催化概念的提出有力的推动了有机双功能成开发，及催化概念的提出有力的推动了有机双功能叔胺叔胺-硫硫脲脲催化剂的发展。催化剂的发展。单活化单活化双活化双活化Takemoto双活化机理模型双活化机理模型 同年，同年，Takemoto小组又报道了利用双功能叔小组又报道了利用双功能叔胺胺-硫脲催化剂硫脲催化剂3 3/KOH

7、-EtOH催化的催化的,-不饱和不饱和-酮酯和硝基烯的不对称酮酯和硝基烯的不对称Michael-Michael串联串联反应为关键步骤，以反应为关键步骤，以85%收率和收率和75% ee得到具有得到具有三个连续手性中心的三个连续手性中心的4-硝基环己酮衍生物中间体硝基环己酮衍生物中间体6，后经后经6步转化完成了步转化完成了(-)-epibatidine的不对称全的不对称全合成。合成。 同在同在2oo5年，年，Wang小组利用轴手性联萘设小组利用轴手性联萘设计合成一类新型的叔胺计合成一类新型的叔胺-硫脲催化剂硫脲催化剂7，并用其首，并用其首次催化乙酰丙酮和硝基烯的不对称次催化乙酰丙酮和硝基烯的不对

8、称Michael加成加成反应、催化剂反应、催化剂7表现出很高的催化活性，仅用表现出很高的催化活性，仅用1% mol，也可以，也可以7 8-92%收率和收率和83-97%ee得到产物得到产物9。不对称加成产物经转化可得。不对称加成产物经转化可得-取代氨基酸。取代氨基酸。 同年，同年，Connon小组设计合成一系列含有天然金小组设计合成一系列含有天然金鸡纳碱骨架的叔胺鸡纳碱骨架的叔胺-硫脲催化剂，并用催化剂硫脲催化剂，并用催化剂13成功催成功催化了硝基烯和丙二酸二甲酯的不对称化了硝基烯和丙二酸二甲酯的不对称Michael加成反加成反应，以应，以63-95%收率和收率和75-99% ee值得到加成产

9、物值得到加成产物4 。 从叔胺与硫脲官能团的立体构象和催化剂的催化从叔胺与硫脲官能团的立体构象和催化剂的催化活性之间的关系说明了该催化反应是双活化历程。活性之间的关系说明了该催化反应是双活化历程。 2006年，年，Terada小组报道了一类含有轴手小组报道了一类含有轴手性联萘结构的胍类催化剂，并成功作为手性碱高效性联萘结构的胍类催化剂，并成功作为手性碱高效地催化了地催化了1,3-二羰基化合物和硝基烯不对称共轭加二羰基化合物和硝基烯不对称共轭加成反应。在催化剂成反应。在催化剂14的催化下，能够以的催化下，能够以79-99%的的收率和收率和86-98 % ee值得到加成产物值得到加成产物4。同时，

10、他们。同时，他们也发现了催化剂联萘也发现了催化剂联萘3,3位的芳环的空间位阻会对位的芳环的空间位阻会对产物产物4对映选择性有很大的影响。对映选择性有很大的影响。 2008年，芝加哥大学年，芝加哥大学Rawal小组设计合成小组设计合成了金鸡纳碱为手性源，方酰胺为氢键给体的新型了金鸡纳碱为手性源，方酰胺为氢键给体的新型催化剂催化剂15。该催化剂活性高，仅在。该催化剂活性高，仅在0.5% mol的的15催化下，就可以催化下，就可以65-98%的收率，的收率，l:1-50:1的的非对映选择性和非对映选择性和88-98%的对映选择性得到的对映选择性得到1,3-二羰基化合物和硝基烯的不对称二羰基化合物和硝

11、基烯的不对称Michael加成产加成产物物4。 同年，孙忠文课题组首次设计、合成并报道了同年，孙忠文课题组首次设计、合成并报道了新型中心手性和轴手性叔胺新型中心手性和轴手性叔胺-硫脲催化剂硫脲催化剂16，成功催，成功催化化1,3-二羰基化合物和硝基烯的不对称共轭加成反应，二羰基化合物和硝基烯的不对称共轭加成反应，以最高以最高86 % yield 96% ee得到加成产物。该催化得到加成产物。该催化剂的对底物的活化方式仍是双氢键活化，而且当中剂的对底物的活化方式仍是双氢键活化，而且当中心手性和轴手性相互匹配时，对反应的立体选择性心手性和轴手性相互匹配时，对反应的立体选择性的控制会更好。的控制会更

12、好。 2009年，王锐课题组报道了手性环己二胺和松年，王锐课题组报道了手性环己二胺和松香衍生胺合成的叔胺香衍生胺合成的叔胺-硫脲催化剂硫脲催化剂22 。同时，。同时，Alonso小组报道了一种由手性环己二胺和小组报道了一种由手性环己二胺和2-氨基苯并咪唑衍氨基苯并咪唑衍生的叔胺催化剂生的叔胺催化剂23，两者皆可顺利催化，两者皆可顺利催化1,3-二羰基化二羰基化合物和硝基烯的不对称合物和硝基烯的不对称Michael加成反应，取得令人加成反应，取得令人满意的结果。满意的结果。 2011年，冯小明课题组成功利用金鸡纳碱衍年，冯小明课题组成功利用金鸡纳碱衍生物生物10和四甲基胍催化环和四甲基胍催化环,

13、-不饱和不饱和-酮酯酮酯27和和硝基烯的双硝基烯的双Michael串联反应，以串联反应，以50-99%的收的收率，率，88:12-99:1非对映选择性和非对映选择性和95-99%的对映的对映选择性得到多取代四氢茚满衍生物选择性得到多取代四氢茚满衍生物28。而硝基取。而硝基取代的双环茚满则是用途非常广泛的合成模块。代的双环茚满则是用途非常广泛的合成模块。 2012年，年，Enders课题组报道了叔胺课题组报道了叔胺-硫脲双功硫脲双功能催化剂能催化剂28和吡咯烷成功催化简单和吡咯烷成功催化简单-酮酯，硝基烯酮酯，硝基烯和和a,-不饱和醛不饱和醛30三组分的一锅串联反应，高效的三组分的一锅串联反应，

14、高效的合成含有合成含有6个连续手性中心的环己醛类化合物个连续手性中心的环己醛类化合物31。该。该反应为亚胺反应为亚胺/烯胺活化过程，表现出很高的原子经济烯胺活化过程，表现出很高的原子经济性、区域选择性、化学选择性和立体选择性。为构性、区域选择性、化学选择性和立体选择性。为构建高官能团化的环己烷或环己醛类化合物提供很好建高官能团化的环己烷或环己醛类化合物提供很好的策略与方法。的策略与方法。 2014年，年，Enders课题组又利用金鸡纳碱方酰胺类课题组又利用金鸡纳碱方酰胺类催化剂和对甲苯磺酸成功催化了乙酰丙酮或酮酯，硝基催化剂和对甲苯磺酸成功催化了乙酰丙酮或酮酯，硝基烯和炔醛三组分的一锅烯和炔醛

15、三组分的一锅Michael/Henry/ketalization的多米诺反应。仅在的多米诺反应。仅在4% mol 32催化下，就可以催化下，就可以27-80%的收率，的收率，2:1-20:1 dr值和值和93-99% ee值获得具有值获得具有5个连续手性中心的多取代四氢吡喃衍生物个连续手性中心的多取代四氢吡喃衍生物34。 2015年，张天一组将金鸡纳生物碱衍生物用年，张天一组将金鸡纳生物碱衍生物用于催化蒽酮和于催化蒽酮和-硝基芳基乙烯的不对称硝基芳基乙烯的不对称Michael加加成反应。结果表明，最佳条件为成反应。结果表明，最佳条件为5%（摩尔分数）（摩尔分数）催化剂、甲苯为溶剂、催化剂、甲苯

16、为溶剂、0反应，得到了反应，得到了91%一一99%的化学产率和最高达的化学产率和最高达95 % ee的对映体选择性。的对映体选择性。1.硫脲类化合物的分子结构中含有两齿的氢键给体硫脲类化合物的分子结构中含有两齿的氢键给体能催化许多常用的不对称合成反应，如能催化许多常用的不对称合成反应，如Michael加成等。加成等。2.硫脲类分子已发展成为各种亲核试剂对亚胺、醛、硫脲类分子已发展成为各种亲核试剂对亚胺、醛、缺电子烯烃等的加成反应的常用有机催化剂。缺电子烯烃等的加成反应的常用有机催化剂。3.利用简单易得的天然手性源来合成新的硫脲催化利用简单易得的天然手性源来合成新的硫脲催化剂是近年来研究的热点，虽然关于硫脲催化的研究剂是近年来研究的热点，虽然关于硫脲催化的研究很多，但这些硫脲催化剂的骨架一般都是环己二胺、很多，但这些硫脲催化剂的骨架一般都是环己二胺、金鸡纳碱、脯氨酸衍生物等一些常见的结构。金鸡纳碱、脯氨酸衍生物等一些常见的结构。4.硫脲催化剂结构中微小的改变往往会引起催化活硫脲催化剂结构中微小的改变往往会引起催化活性或对映选择性的显著变化。性或对映选择性的显著变化。总结总结总结5.有机小分子催化剂所表现出的高效的催