BNP在心衰诊治中的应用

1、 BNP BNP在心衰诊断与治疗中的价值在心衰诊断与治疗中的价值山东省立医院山东省立医院商德亚商德亚心力衰竭诊断的变迁心力衰竭诊断的变迁 优点 缺点 乏力 临床症状 呼吸困难 检查 缺乏和体征 液体潴留 方便 特异性 肺部啰音 临床检查 胸片 结果易得 结果主观解释 影像检查 心脏超声 特异性强 受仪器性能、病人体质、 操作者水平等影响生化检查 BNP 特异性强、结果易得BNP在在心衰诊断中的应用心衰诊断中的应用主要内容：BNP 和NT-proBNP如何产生BNP（Brain-type Natriuretic Peptide）：脑型利钠肽（脑钠肽）NT-proBNP：N-端脑钠肽前体Pre-P

2、ro-BNP1-13426-aa signalsequenceN-terminalPro-BNP1-76BNP1-32Pro-BNP1-108t1/2 = 18 min 室壁应力t1/2 = 60-120 minBaig, Am Heart J 1998; 135:S217主要内容：BNP和NT-proBNP的临床检测0FDA 批准使用的检测系统包括:0Roche proBNPIElecsys, E170;0Roche proBNP II Elecsys,E170,601,2010;0 Siemens(Dade) Dimension Rxl,Stratus CS,Dimension VISTA

3、;0Ortho Clinical Diagnostics Vitros ECi;0Re- sponse Biomedical RAMP等0国内：建议采用国内：建议采用电化学发光法电化学发光法。与其他测定方法相比,其检测线性范围 更宽,精密度更好,测定结果在各种不同的温度下 都有良好的稳定性,适合临床不同的需求影响因素BNP/NT-proBNP 的检测基本不受体位改变和日常 活动影响,且不存在日间生理学波动,故无需固定 体位和时间,但要避免剧烈运动。影响正常人血 NT-proBNP 水平的生理因素包括年龄、性别、肥胖和肾功能。 在明显健康患者中，健康女性的NT-proBNP浓度通常比男性高1.4

4、倍 。无论在男性或女性中，年龄65岁的个体其NT-proBNP中位值比那些65岁的人高1.5倍。 年龄对BNP的影响 NT-proBNP年龄分层降低了假阳性和假阴性，提高了阳性预测值 ICON 的三重界值无需根据肾功能对NT-proBNP界值进一步调整 最新2014版中国急性心衰指南也做了此项修正诊断急性心力衰竭BMI对BNP的影响肾功能对NT-proBNP的影响主要内容：17心衰诊断心衰诊断与其他疾病的鉴别诊断与其他疾病的鉴别诊断心衰病人的治疗监测心衰病人的治疗监测心衰病人的预后评估心衰病人的预后评估早期早期/ /轻度心脏功能不全的检测轻度心脏功能不全的检测急性冠脉综合征的危险分级急性冠脉综

5、合征的危险分级临床应用临床应用 诊断心衰的三大常规胸片是心衰初步诊断的重要部分胸片是心衰初步诊断的重要部分 心脏超声是现在的心脏超声是现在的“金标准金标准” （仍不能完全解决急性呼吸困难的鉴别问（仍不能完全解决急性呼吸困难的鉴别问题）题）到目前为止，由美国和欧洲心脏病到目前为止，由美国和欧洲心脏病协会推荐使用的协会推荐使用的BNP或或NT-proBNP是唯一用于诊断心力衰竭的实验室是唯一用于诊断心力衰竭的实验室检测指标检测指标胸片、心脏超声和胸片、心脏超声和BNP/NT-proBNP检测是诊断心衰的三大常检测是诊断心衰的三大常规规BNP/NT-proBNP在心衰中的诊断价值1.1.在有症状的初

6、诊患者中应用在有症状的初诊患者中应用NT-proBNPNT-proBNP检测辅助诊断检测辅助诊断评价心力衰竭评价心力衰竭202.NT-proBNP 2.NT-proBNP 排除充血性心衰的中位值排除充血性心衰的中位值Januzzi et al. Am J Cardiol 2005 对有心衰症状但未治疗过的患者，使用利尿对有心衰症状但未治疗过的患者，使用利尿肽诊断心衰的流程图肽诊断心衰的流程图 体格检查，ECG, 胸片, Echo 钠尿肽BNP100pg/mlNT-proBNP400pg/mlNT-proBNP2000pg/ml 慢性心衰慢性心衰 可能不大可能不大 诊断不确定诊断不确定 慢性心衰

7、可能2008ESC心衰诊断治疗指南心衰诊断治疗指南 3.慢性心衰的诊断 基础心脏病史、心衰的临床表现、心电图改变、基础心脏病史、心衰的临床表现、心电图改变、胸部胸部X X线检查改变、血气分析异常（氧饱和度线检查改变、血气分析异常（氧饱和度90%90%）、超声心动图）、超声心动图考虑肺部疾病或其考虑肺部疾病或其他疾病他疾病初步初步诊断诊断（拟诊）（拟诊）BNP/NT-proBNP明确诊断，并作出心明确诊断，并作出心衰分级、评估严重程衰分级、评估严重程度、确定病因度、确定病因初始初始治疗治疗有有无无正常正常异常异常进一步治疗进一步治疗BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP在急性心衰诊

8、断中的价值在急性心衰诊断中的价值2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南BNP/NT-proBNP在心衰诊断中的体现2012年年ESC急急/慢性心衰诊断治疗指南慢性心衰诊断治疗指南BNP 浓度浓度(pg/ml)186 22791 1652013 266轻度轻度(n=27)中度中度 (n=34） 重度重度(n=36）05001000150020002500Maisel A et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37(2):379-385.BNP水平与水平与CHF严重程度严重程度BNPBNP水平水平 与与 NYHA NYHA 分级分级12.3

9、 95.4 221.5459.1 1006.3 (pg/mL)NT-proBNP水平升高的鉴别诊断水平升高的鉴别诊断uNT-proBNP不应简单地只被视为心衰的标志物u四个心脏腔的心肌细胞在以下因素作用下可释放NT-proBNP，包括拉伸、劳损、或低氧血症，甚至更少见的情况如细胞毒性药物。u作为一种结局，以下各种心脏疾病都可使NT-proBNP升高，包括心肌病、瓣膜病、心律失常、肺部疾病和心脏的毒性损害。u各种造成NT-proBNP释放的诊断的统一特点是，NT-proBNP增高总与这些疾病的出现/严重程度及不良预后密切相关。u在非心衰情况下NT-ProBNP水平的升高不应视作假阳性，对于NT-

10、ProBNP水平升高不应放弃预后不良的考虑。鉴别诊断指南推荐：BNP/NT-proBNP用于心衰的诊断和鉴别诊断（类类A级）级）0BNP100ng/LBNP100ng/L或或NT-proBNP300ng/LNT-proBNP5000ng/L提示心衰患者短期死亡风险较高提示心衰患者短期死亡风险较高0NT-ProBNP1000ng/L提示长期死亡风险较高提示长期死亡风险较高2014版中国心力衰竭诊断和治疗指南版中国心力衰竭诊断和治疗指南NT-proBNP检测指导下对门诊慢性心检测指导下对门诊慢性心力衰竭患者的监测和治疗力衰竭患者的监测和治疗Kaplan-Merier事件曲线分析发生第一次心力衰竭事

11、件和死亡的时间，显示在根据血浆连续氨基末端B型利钠肽前体检测调整治疗方案组（实线）中比标准临床评价指导治疗组（虚线）中事件的发生有明显的减少。p0.049。lancet 35NT-proBNP NT-proBNP 有助于监测和指导心衰治疗有助于监测和指导心衰治疗随机分组后时间随机分组后时间 (天天)心血管事件心血管事件心衰或死亡心衰或死亡无事件存活率无事件存活率 (%)p = 0.034p = 0.049随机分组后时间随机分组后时间(天天)Troughton RW et al. Lancet 2000; 355:1126-30在ACS中判断预后的NT-proBNP值 在非稳定性缺血性心脏病患者

12、中，死亡率与NT-proBNP值成正比，独立于其他风险预测因素，比如肌钙蛋白或肾功能不全。 37NT-proBNP的临床应用总结n心衰的诊断心衰的诊断 NT-proBNP是良好的排除试验指标 ： 急症科设定： 判断限 300 ng/L (NPV 98%),作为排除心衰的依据。如果要诊断心衰，则要根据不同的年龄运用不同的阈值进行判断n心衰预后与疗效监测心衰预后与疗效监测 - NT-proBNP 是短期长期心脏病问题的强烈指标- 住院期间NT-proBNP水平的相对变化，是判断预后的独立并最敏感指标n急性冠脉综合征的危险分类急性冠脉综合征的危险分类 NT-proBNP是死亡率的最有用的预示指标，

13、也对TIMI危险计分与ACC/AHA分类增加了实质性信息n早期早期/ /轻度心脏功能不全的检测轻度心脏功能不全的检测n与其他导致与其他导致NT-proBNPNT-proBNP水平升高疾病的鉴别诊断水平升高疾病的鉴别诊断主要内容：BNP 与与 NT-proBNPBNPNTproBNP氨基酸氨基酸3276分子量分子量 (kd)3.58.5半衰期半衰期 (min)1860-120清除清除 主要主要中性内肽酶中性内肽酶肾脏肾脏 清除受体清除受体NPR-C肾脏肾脏 血液透析血液透析不能不能不能不能床旁即时检测床旁即时检测有有有有与与 GFR相关性相关性轻微轻微严重严重生物活性生物活性有有没有没有检测范围

14、检测范围 (pg/ml)0-5,0000-35,000BNP 与与 NT-proBNPNT-proBNP NT-proBNP 半衰期半衰期相对较长（相对较长（2 2小时），小时），浓度浓度相对较稳定，相对较稳定，有效检测时间长；血液中含量相对较高（比有效检测时间长；血液中含量相对较高（比 BNP BNP 约高约高 16162020倍），检测相对较容易；精密度和敏感度更高，尤倍），检测相对较容易；精密度和敏感度更高，尤其适合早期诊断。其适合早期诊断。BNP BNP 半衰期相对较短（半衰期相对较短（1818分钟），检测血液时间要求高，分钟），检测血液时间要求高，稳定性不高稳定性不高BNPNT-pr

15、oBNP室温 4 h 48 h28 4 h 6 d-20 48 h 10 dYeo, et al. Clin Chem Acta 2003;338:107-115. EDTA血浆标本中的稳定性实验比较血浆标本中的稳定性实验比较*NT-proBNP vs BNPNT-proBNP vs BNP：体外稳定性：体外稳定性小结u经临床验证，NT-proBNP是目前管理心衰疾病的最佳生化指标；尤其在心衰的鉴别诊断、危险评级、预后判断和治疗监测上有重大意义。uNT-proBNP虽然与BNP在临床意义上相近，但是在稳定性、抗干扰能力、以及对早期/轻度心脏功能不全的检测等方面具有明显优势。u然而它们用在调整药

16、物治疗的证据并不明确，需要扩大样本量研究哪些人群可以明显改善预后u或许BNP/NT-proBNP联合肾功能、贫血、心肌损伤或炎症指标的检测，对监测心衰预后更有帮助？rhBNP-应用于应用于心力衰竭的治疗心力衰竭的治疗神经激素平衡调节系统神经激素平衡调节系统1. Maisel A. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S10S17. 2. Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S18S27.缩血管缩血管-抗利钠抗利钠-促增殖系统促增殖系统扩血管扩血管-利尿钠抗增殖系统利尿钠抗增殖系统血管紧张素血管紧张素

17、 II1醛固酮醛固酮1,2内皮素内皮素1,2加压素加压素BNPDR IMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMK V LRRHKPS去甲肾上腺素去甲肾上腺素2 2过度舒张代偿血管过度收缩BNP在心衰中的作用BNP内皮素内皮素醛固酮醛固酮血管紧张素血管紧张素肾上腺素肾上腺素心衰的标志就是心衰的标志就是BNPBNP相对不足相对不足 恰如糖尿病恰如糖尿病是一种胰岛素绝对是一种胰岛素绝对或相对不足的疾病或相对不足的疾病急性失代偿性心衰时，利钠肽系统被急性失代偿性心衰时，利钠肽系统被“压倒压倒”这时候，补充外源性的重组人脑利钠肽（这时候，补充外源性的重组人脑利钠肽（rhBNPrhBNP）显得非常重要

18、）显得非常重要过度舒张代偿血管过度收缩Adapted from Burnett JC. J Hypertens. 1999;17(Suppl 1):S37-S43.BNP在心衰中的作用BNP延缓心脏重塑的作用延缓心脏重塑的作用阶段阶段B阶段阶段C&D阶段阶段A心肌梗死心肌梗死心律失常和心律失常和心室功能不全心室功能不全心室重塑心室重塑心室腔扩大心室腔扩大失代偿心力衰竭失代偿心力衰竭心脏死亡心脏死亡危险因素危险因素 高血压高血压 高血脂高血脂 糖尿病糖尿病 吸烟吸烟 肾脏疾病肾脏疾病动脉粥样硬化动脉粥样硬化冠心病冠心病心肌缺血心肌缺血冠状动脉血栓冠状动脉血栓突然死亡突然死亡脑利钠肽抗心脏

19、重塑机制脑利钠肽抗心脏重塑机制 拮抗神经内分泌激素过度拮抗神经内分泌激素过度 激活产生的心脏重塑作用激活产生的心脏重塑作用 抑制成纤维细胞的增殖和抑制成纤维细胞的增殖和 胶原纤维的合成胶原纤维的合成抑制纤维化基因的表达抑制纤维化基因的表达rhBNP(新活素新活素)的临床应用的临床应用1. 和其他血管扩张剂一样，可用于和其他血管扩张剂一样，可用于各种急性心衰患者各种急性心衰患者2. 适合於适合於慢性心衰急性加重慢性心衰急性加重(急性失代偿急性失代偿)，这是最常见的应用，这是最常见的应用3. 顽固性心衰或难治性心衰顽固性心衰或难治性心衰，以及，以及终末期心衰的间歇性治疗终末期心衰的间歇性治疗4.

20、可与其他血管扩张剂合用，也可与正性肌力药物合用。可与其他血管扩张剂合用，也可与正性肌力药物合用。应用的时机：应用的时机： 宜早用，而不是山穷水尽时才用宜早用，而不是山穷水尽时才用 可先用，而不是其他血扩剂无用时才用可先用，而不是其他血扩剂无用时才用住院患者静脉用药住院患者静脉用药硝酸甘油硝酸甘油(%) 751(9.1) 840(8.7)脑利钠肽脑利钠肽(%) 418(5.1) 2054(21.4)多巴酚丁胺多巴酚丁胺(%) 626(7.6) 350(3.6)多巴胺多巴胺(%) 545(6.6) 404(4.2)米力农米力农(%) 340(4.1) 151(1.6)利尿药利尿药(%) 7237(

21、88.0) 8393(87.3)资料来源：资料来源：Temporal trends in clinical characteristics, treatments,and outcomes for heart failure hospitalizations,2002 to 2004: findings from Acute Decompensated Heart Failure National Registry( ADHERE)最常用的静脉抗心衰药物最常用的静脉抗心衰药物脑利钠肽是除利尿药外，最常用的静脉抗心衰药物脑利钠肽是除利尿药外，最常用的静脉抗心衰药物2002年第一季度年第一季度 2

22、004年第四季度年第四季度 （n=8220） (n=9610) 美国脑利钠肽用药现状美国脑利钠肽用药现状ADHERE报告报告BNP在心衰中的临床应用 3Q2004 MAT 3Q2004 累积累积 (n=8,722) (n=43,860) (n=148,126) 07.01.2004-09.30.2004 10.01.2003-09.30.2004 01.01.2001-09.30.2004单用利尿剂单用利尿剂(%) 57 59 62利尿剂正性肌力药利尿剂正性肌力药(%) 5 5 7利尿剂脑利钠肽利尿剂脑利钠肽(%) 14 13 8利尿剂扩血管药利尿剂扩血管药(%) 6 6 6利尿剂扩血管药正性

23、肌力药利尿剂扩血管药正性肌力药(%) 1 1 1利尿剂扩血管药脑利钠肽利尿剂扩血管药脑利钠肽(%) 2 1 1脑利钠肽正性肌力药脑利钠肽正性肌力药(%) 3 3 3单用正性肌力药单用正性肌力药(%) 1 1 1单用脑利钠肽单用脑利钠肽(%) 1 1 1既不用利尿剂又不用扩血管药既不用利尿剂又不用扩血管药(%) 10 10 10合计合计 100 100 100静脉抗心衰药物联合治疗静脉抗心衰药物联合治疗(资料来源：资料来源： ADHERE National Benchmark Report 3Q2004)美国脑利钠肽用药现状美国脑利钠肽用药现状ADHERE报告报告BNP在心衰中的临床应用FUSI

24、ON试验试验(Follow-Up Serial Infusion of Nesiritide)严重心力衰竭患者长期静脉治疗严重心力衰竭患者长期静脉治疗的安全性和耐受性评价的安全性和耐受性评价Clyde W, Yancy, MD BNP在心衰中的临床应用FUSION试验试验目的和研究对象目的和研究对象 目的：严重心力衰竭非住院患者长期接受脑钠肽治疗的安全性和耐受目的：严重心力衰竭非住院患者长期接受脑钠肽治疗的安全性和耐受性评价性评价 研究对象研究对象 入组标准入组标准 NYHA - 12月内因心衰发作住院月内因心衰发作住院2次以上次以上 接受长期标准口服抗心衰治疗接受长期标准口服抗心衰治疗 6分

25、钟步行小于分钟步行小于400米米 剔除标准剔除标准 收缩压收缩压90mm Hg 接受或等待心脏器官移植患者接受或等待心脏器官移植患者 无法完成无法完成6分钟步行测试分钟步行测试 近近30天内急性心肌梗死者天内急性心肌梗死者BNP在心衰中的临床应用FUSION试验试验试验设计试验设计 试验设计试验设计多中心多中心( (美国美国4646家研究中心家研究中心) )、随机开放研究，、随机开放研究，1 1个标准个标准药物对照组药物对照组（正性肌力药仅限用于标准药物对照组），（正性肌力药仅限用于标准药物对照组），高低高低2 2个药个药物剂量组。物剂量组。210210名名受试者被随机分到三组：受试者被随机分

26、到三组：（）常规治疗组（）常规治疗组（n=69n=69） （）常规治疗合用（）常规治疗合用Nesiritide组组（n=72n=72） :负荷剂量负荷剂量1.0g/kg，维持剂量维持剂量0.005g/kg/min ，静脉滴注，静脉滴注4-6小时小时（）常规治疗合用（）常规治疗合用Nesiritide组组（n=69n=69） :负荷剂量负荷剂量2.0g/kg，维持剂量维持剂量0.01g/kg/min ，静脉滴注，静脉滴注4-6小时小时 每周滴注一次，滴注每周滴注一次，滴注1212周周 ，后续周随访期后续周随访期。 BNP在心衰中的临床应用FUSION试验试验安全性分析安全性分析Nesiritid

27、e 0.005(N=72)Nesiritide 0.01(N=69)2个个Nesiritide组组(N=141)注射药物总支数注射药物总支数8198261645治疗结束中止治疗结束中止（用药支数）（用药支数）814 (99%)814 (99%)1628 (99%)因不良事件中止因不良事件中止（用药支数）（用药支数）4 (1%)7 (1%)11 (1%)因药物管理问题中止因药物管理问题中止（用药支数）（用药支数）1 (1%)5 (1%)6 (1%)因不良事件中止人次因不良事件中止人次4 (6%)5 (7%)9 (6%)BNP在心衰中的临床应用FUSION试验试验有效性分析有效性分析项目项目标准治

28、疗标准治疗(n=69)Nesiritide 0.005(n=72)Nesiritide 0.01(n=69)2个个Nesiritide组组(n=141)非住院患者生存率非住院患者生存率29 (42%)39 (54%)35 (51%)74 (52%)患者死亡率患者死亡率7 (10%)6 (8%)3 (4%)9 (6%)各种原因住院率各种原因住院率37 (54%)32 (44%)33 (48%)65 (46%)非住院生存天数非住院生存天数均值均值标标准差准差73.9 17.817.876.1 15.315.378.9 10.910.977.5 13.813.8第第25个百分点个百分点73.874.

29、279.077.6第第12周治疗结束时临床评价周治疗结束时临床评价全部全部心衰患者心衰患者BNP在心衰中的临床应用FUSION试验试验有效性分析有效性分析第第12周治疗结束时临床评价周治疗结束时临床评价高危高危心衰患者心衰患者项目项目标准治疗标准治疗(n=23)Nesiritide 0.005(n=24)Nesiritide 0.01(n=20)2个个Nesiritide组组(n=44)非住院生存患者非住院生存患者5 (22%)14 (58%)7 (35%)21 (48%)患者死亡数患者死亡数4 (17%)1 (4%)1 (5%)2 (5%)各种原因住院各种原因住院17 (74%)10 (42

30、%)12 (60%)22 (50%)非住院生存天数非住院生存天数均值均值标标准差准差67.222.322.376.3 16.816.877.2 14.014.076.7 15.515.5第第25个百分点个百分点61.274.675.375.0BNP在心衰中的临床应用FUSION试验试验结论结论 脑钠肽用于慢性心衰患者的长期治疗安全，耐受性好 与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者非住院生存时间更长 高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，其死亡、再住院病例数更少（P140 mm Hg: Nesiritide vs placebo, 28.7 vs 8.4 mm Hg P .001; SBP, 101-140

31、mm Hg: Nesiritide vs placebo,12.3 vs 5 mm Hg P .017; SBP, 101 mm Hg: nesiritide vs placebo ,1.2 vs +16.7 mm Hg P .03BNP在心衰中的临床应用美国美国ADHERE报告报告20032003年第三季度报告年第三季度报告 与米力农和多巴酚丁胺相比，脑钠肽能显著降低心衰患者死亡率。 脑钠肽已成为临床治疗心衰最常用的血管活性药物，平均用药时间为3天； 建议治疗急性心衰尽早使用rhBNP，不推荐使用正性肌力药物。BNP在心衰中的临床应用国内外脑利钠肽的指南收载国内外脑利钠肽的指南收载 欧洲 2

32、012年年5月月 欧洲欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南急、慢性心衰诊断治疗指南 美国 2004年年2月月 美国临床治疗指导协会美国临床治疗指导协会(ICSI) 急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 2004年年5月月 美国医师继续教育协会美国医师继续教育协会(CME-TODAY) 心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年年5月月 美国联邦健康服务基金会美国联邦健康服务基金会(UHS) 急性心衰一线治疗药急性心衰一线治疗药 2013年年3月月 美国美国ACC/AHA 成人心力衰竭诊断与治疗指南成人心力衰竭诊断与治疗指南 中国 2010年年3月月 中国急性心力衰竭诊断和治疗指南中国急性心力衰竭诊断和治疗指南 2014年年1月月 中国心力衰竭诊断与治疗