分子药理复习重点

1、第一讲：细胞内信使系统（王维君）1、蛋白：能够结合许多功能蛋白，本身几乎没有功能。组成复合体后能在功能 区部位发生作用。2、细胞内第二信使的标准（ 1） 细胞内存在其生物合成酶（ 2） 当活化第一信使受体时，应引起第二信使物质的累积。（ 3） 细胞内存在第二信使失活或消除机制。（ 4） 当外源性第二信使物质进入细胞，便产生拟似第一信使刺激受体的效应。（ 5） 当药物防止或抑制第二信使的产生作用时，第一信使的效应便被阻断。 其他重点在四页复印纸上。二、第二讲：细胞信号和信号转导（张德昌）1、信息传递方式的分类（ 1） 内分泌：来源于内分泌腺的信号分子， 随血液到达靶细胞， 距离可远可近， 作用持

2、续时间较长。（ 2） 旁分泌：可来源于任何细胞，不经血液，近距离到达靶细胞。作用快，时 间短，范围局限。（ 3） 自分泌：分泌的信号作用于自身，多见于负反馈调节。（ 4） 黏附分泌：两细胞表面各自受体相互作用，多见于抗原提呈反应。2、受体的不同类型细胞膜表面受体分类：1) 与 G 蛋白偶联的受体2) 本身是离子通道的受体：受体本身就是通道蛋白3) 心钠利尿因子受体4) 具有激酶部位的受体：受体具有酪氨酸激酶部位5) 胞质内酪氨酸激酶激活的受体：这种酪氨酸激酶通常存在于胞浆内6) 本身是磷酸酶的受体7) 细胞因子受体3、G 蛋白的调节机制当外环境中不存在受体的激动剂时，G蛋白的3个亚单位呈聚合状

3、态，a亚单位 与结合。而当外环境中存在受体的激动剂时，受体与之结合，同时释放，形成 Gap复合体(L代表受体的激动剂，代表高亲和力受体)，这时受体与激动剂的 亲和力较高。在 2+存在的条件下，取代，并使整个复合体解离为三部分，即(对 激动剂呈低亲和力状态的受体)、By复合体以及被激活的os-亚单位。aS-可激 活效应器，如腺苷酸环化酶。由于aS亚单位本身具有酶活性，被水解成为a S-， 后者再与By亚单位形成三聚体Liga ndGDPR G aYGDPa GDPMg 2+L 4、G蛋白定义、结构功能特点及其信号传导机制(1) G蛋白是与鸟苷酸结合的调节蛋白，实际上是对一大类有信号转导功能的 蛋

4、白质的总称。(2) G蛋白都是膜整合蛋白；都由3个不同的亚单位组成；a亚单位分子量在39 -46 ;BY亚单位通常组成紧密的二聚体，共同发挥作用。a亚单位的多样化 使G蛋白具有多种功能的调节作用。G蛋白a亚单位的共性是都具有特异的结合位点，有酶活性，同时都能被细菌毒素催化发生一核苷化，只是不同的G蛋白可被不同的毒素催化。一般将G蛋白根据a亚单位分成4个亚家族：，主要激 活腺苷酸环化酶A，还可以激活磷脂酶 C和钙通道；，抑制腺苷酸环化酶， 并调控一些离子的转运和磷脂肌醇的代谢，这个家族的G蛋白还参与了促有丝分裂原蛋白激酶级联和信号传导途径；家族介导了磷脂酶C的激活的多种报那第二信使的产生及蛋白激

5、酶 C的激活；G a12和G a13代表着最后一个亚家 族，它们与凝血酶受体偶联，参与激活且不依赖于因子，还介导了因子依赖的传 导信号到细胞骨架的过程。(3) G蛋白对腺苷酸环化酶活性的调节：介导激活腺苷酸环化酶作用，介导抑制腺苷酸环化酶作用。多种介质和激素的受体都通过G蛋白与膜上肌醇磷 酯特异的磷脂酶 C 欧联，调节其活性，从而影响诸如 3和等第二信使物质的产生。G蛋白通过改变细胞膜的离子通透性或膜电位而发挥调节作用，的a亚单位可 以直接激活膜片段上的钾通道，或也参与钙通道的调节。G蛋白通过调节磷酸 二酯酶活性来调节视网膜光感传导。三、受体药理概要（陈乃宏）1、试述 G 蛋白偶联的受体与效应

6、器相偶联的分子机理G 蛋白偶联受体 （感受器）能与到达膜表面的某些外来化学信号作特异性结 合，这是受体物质。 目前已用分子生物学的方法证明， 它们是一些独立的蛋白质 分子；已经确定的近 100 种这类受体，都具有类似的分子结构，也属于同一蛋 白质家族：即它们都由约 300400 个氨基酸残基组成，有一个较长的细胞外末 端，接着在肽链中出现7个由2228个主要为疏水性氨基酸组成的a -螺旋，说 明这肽链至少要反复贯穿膜 7 次，形成一个球形蛋白质分子， 还有一段位于膜内 侧的肽链末端。 目前认为， 受体分子中第 7个跨膜螺旋是能够识别、 即能结合某 种特定外来化学信号的部位。在受体因结合了特异化

7、学信号而激活时，将进而作用于膜中另一类蛋白质， 即蛋白质（转换器）。蛋白是鸟苷酸结合蛋白（）的简称，也是存在于膜结构中的一类蛋白质家族， 根据它们分子结构中少数氨基酸残基序列上的不同， 已被区 分出有数十种，但结构和功能极为相似。蛋白通常由a -、伕、和丫-3个亚单位组 成；a-亚单位通常起催化亚单位的作用，当蛋白未被激活时，它结合了一分子的a-亚单位与分离而二磷酸鸟苷） ；当蛋白与激活了的受体蛋白在膜中相遇时， 又与一分子的（三磷酸鸟苷）结合，这时a -亚单位同其他两个亚单位分离，并对 膜结构中（位置靠近膜的内侧面）的第三类称为膜的效应器酶的蛋白质起作用， 后者的激活（或被抑制）可以引致胞浆

8、中第二信使 （放大器）物质的生成增加（或 减少）。2、思考题：请参照图，画出拮抗剂对剂量效应曲线的影响 竞争性拮抗剂的影响（如10 xa、102 xa、103 xa） 非竞争性拮抗剂的影响（如10 xa、102xa、103xa）,即找出激动剂的最大效 应（）。3、受体的定义、特征。受体分类及亚型并举例，作用原理 受体就是能与配体或配基特异性结合并能产生生物学效应的 蛋白 。（ 1） 受体与配体结合的特异性这是受体的最基本特点， 保证了信号传导的正确 性。配体和受体的结合是一种分子识别过程， 它依靠氢键、 离子键与范德华力的 作用使两者结合，配体和受体分子空间结构的互补性是特异性结合的主要因素。

9、 特异性除了可以理解为一种受体仅能与一种配体结合之外， 还可以表现为在同一 细胞或不同类型的细胞中， 同一配体可能有两种或两种以上的不同受体； 同一配 体与不同类型受体结合会产生不同的细胞反应， 例如肾上腺素作用于皮肤粘膜血 管上的a受体使血管平滑肌收缩，作用于支气管平滑肌等使其舒张。（ 2 ） 高度的亲和力（ 3） 配体与受体结合的饱和性 :受体的数量有限 ,所以配体与受体的结合具有饱和性(4) 可逆性 :受体与配体结合发生作用后 ,分离,再次受到刺激后又可重新结合 .根据受体在细胞中的定位将受体分为膜受体和细胞内受体两大类：(1 )细胞膜受体：与G蛋白欧联的受体：具有7个跨膜区段的a螺旋结

10、 构。离子通道受体。酪氨酸激酶受体：表皮生长因子受体家族； 胰岛素受体家族；血小板衍生生长因子受体家族；成纤维细胞生长因 子受体家族；、等膜外区具有类似 川型的重复序列的受体；神经细胞 生长因子受体家族；肝细胞生长因子受体家族；血管内皮生长因子受 体家族。细胞因子受体：主要包括白介素、促红细胞生成素以及生 长激素等受体。( 2) 细胞核受体：主要包括甾体激素受体、视黄素受体、甲状腺素受体以 及过氧化酶增殖体激活受体。当甾体激素、维甲酸、维生素 A 等进入 细胞后，与核受体结合，形成复合物，在细胞核中产生作用。四、学习记忆分子药理学 (张均田 )1 、 学习和记忆 学习是指经验或信息的获得，记忆

11、则是已获得的经验或信息的储存与再现。2、 学习和记忆的形式 学习有一下类型：1)惯化(2)联合学习：经典性条件反射操作性条件反射碰试或尝试错误( 3 )潜伏学习(4)顿悟学习：期待完形知觉学习系列( 5)语言学习或第二信号系统的学习( 6 )模仿( 7 )玩耍( 8 )铭记 按记忆存储的长短可分为瞬时记忆、 短时记忆、 中时记忆和长时记忆； 按记忆的 对象和回忆的方式可分为陈述性记忆和非陈述性记忆3、记忆的机制？记忆机制是怎样形成的？神经元机制(1) .神经元反复冲动形成回路：神经回路学说认为，学习过程是有许多神经 元群参加的， 神经元往往是以一定时空模式相互联结起来以形成回路。 在中枢神 经

12、系统特别是大脑皮层中存在大量闭合回路， 它是实现学习记忆的最简单的神经 回路。当这种回路中有神经冲动反复运行时， 便向四周传递兴奋信息， 从而形成 反响回路 . 该回路的形成，对学习记忆起着决定性作用。反响回路的活动可因无 关信息的干扰， 新信号的出现或其它原因终止回路的活动， 故其持续时间是有限 的。但如果反复运行的神经冲动， 带来了有关突触的结构改变， 这时不稳定的记 忆痕迹便巩固成为结构痕迹。激活相应的突触即可再现记忆的内容。2) .突触变化：在学习过程中，突触的效能发生了变化，或说产生了突触传递的易化作用，突触的效能和结构的改变引起突触传递功能的改善。生化机制 学习记忆的生化学说主要用

13、来解释长记忆的形成 脑内被认为与 长时记忆的形成有密切关系， 即通过学习所获得的经验与行为， 是神经元内部的 分子结构变化的密码使新的经验长期保存下来 另一假定是某种特殊蛋白质承受记忆储存任务神经递质、 激素和肽类物质的作用 胆碱能系统与记忆过程密切相关， 胆碱能突 触（主要是 M 型）可能是记忆贮存的内存系统之一。儿茶酚胺类系统（主要是 a-肾上腺能激活系统和多巴胺能神经激活系统） 可能不包含记忆的径路，但具有 外在调节作用， 这类作用很可能与动机、 情绪和觉醒有关某些神经递质如乙酰胆 碱，去甲肾上腺素、多巴胺可易化记忆过程，而 5-羟色胺阻抑记忆过程。已知 可影响学习、记忆的神经肽包括：血

14、管加压素，催产素， ，赖氨酸垂体激素，促 甲状腺激素释放激素，促黄体素释放激素和脑啡肽类等。4、学习记忆的重要信号途径（ 1）信号传导途径2 和受体介导的 G 蛋白兴奋共同激活产生， 与酶调节亚单位结合， 激活，引起 介导磷酸化导致蛋白质的活化， 使得基因表达， 这在无脊椎动物和哺乳动物的长 记忆形成中起中心作用。（2）信号传导途径激活产生 c , c 再激活，引起介导磷酸化作用，这途径与 c 信号传导途径协同 作用，在学习记忆中起到重要作用。（3）信号途径产生、3 信号，引起细胞内 2+ 浓度升高，激活相关蛋白激酶。引起介导磷酸 化作用，该途径在多次学习试验中引起中期记忆形成。五、降压药的分

15、子药理学（朱海波）1、 第一线降压药的代表药物及其降压的分子机制。 目前，国内外应用广泛或称为第一线抗高血压药物的是利尿降压药、钙通道 阻滞药、B受体拮抗药和肾素-血管紧张素系统药物（血管紧张素转化酶抑制 药或受体拮抗药等四大类药物。（ 1 ）. 利尿药 如氢氯噻嗪等? 用药初期， 排钠利尿造成体内钠水负平衡， 使细胞外液和血容量减少， 从 而使心输出量减少和血压下降。? 长期使用， 可降低外周血管阻力， 机制是持续地降低体内及降低细胞外液 容量，平滑肌细胞内 浓度降低可通过 2+ 交换机制导致细胞内 2+ 浓度 降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。 诱导动脉壁产生扩 血管物质如缓

16、激肽和前列腺素。? 过量摄入能使利尿药减弱， 限制摄入则是其增效， 证明排钠是利尿药的主 要降压机制。（ 2 ）、钙通道阻滞药如硝苯地平等。 对血管的作用钙通道阻滞剂通过阻断血管平滑肌细胞膜上钙通道而减少 2内流，从而减少细胞内 2含量而促使血管平滑肌舒张，尤其对动脉平滑肌的舒张作用更为明显，致使外周血管阻力降低，使血压下降。 对心脏的作用钙通道阻滞剂通过阻断心肌细胞膜上钙通道而减少 2内流，降低胞浆内 2 含量，故心肌收缩力相应减弱而呈现负性肌力作用， 另外， 钙通道阻滞剂兼有 负性频率作用和负性传导作用。(3 )、B受体阻断药? 减少心排出量? 抑制肾素分泌? 降低外周交感神经活性?中枢降

17、压作用：阻断中枢B受体，减少交感神经纤维的神经传导。? 改变压力感受器的敏感性或压力感受器的的再建。? 增加心钠素或前列环素的合成(4)、肾素 -血管紧张素系统药物(血管紧张素转化酶抑制药或血管紧张素受 体拮抗药。血管紧张素转化酶抑制药： 阻止的生成； 减少缓激肽的降解；血管紧张素受体拮抗药： 1 被其阻断剂阻滞后， 收缩血管与刺激 肾上腺 释放醛固酮的作用 受到抑制，导致血压降低。2、抗高血压药物的发展及趋势。上世纪 50 年代前 ，临床上治疗高血压病的常用药物有镇静药和亚硝酸类等，降压作用短暂而不稳定。 神经节阻滞剂六甲溴胺是第一个有效的降压药， 后50 年代来陆续发现美加明、潘必定等，但

18、因其不良反应多，现已少用或不用 中期 ，从印度萝芙木中提出生物碱利血平， 其降压作用温和。 国内学者用 中国萝 芙木总碱 制成降压灵， 对轻度高血压疗效好； 胍乙啶是与利血平作用机制相似的 人工合成药， 降压作用强但不良反应多且严重， 现已少用； 同期出现的还有血管 舒张药肼屈嗪。 当噻嗪类利尿药进入降压药领域， 于是高血压药逐渐发展成为重 要的专章。60 年代后期 ，甲基多巴和可乐定 作为中枢性抗高血压药出现，两药均适合于中度高血压。继之B -受体阻断药普萘洛尔问世，其降压效果好，不良反应少，使高 血压药进入一个崭新的阶段。随着受体学说的不断发展，a1受体阻断药哌唑嗪 和a-受体阻断药拉贝洛

19、尔也如雨后春笋般地纷纷出现。7080 年代后 ，钙通道阻滞剂硝本地平、血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利 的 研制成功， 使高血压药获得重要而又长足的进展； 钾通道开放剂米诺地尔 扩大了 高血压药的领域。90 年代后 ，血管紧张素受体阻断剂氯沙坦 和第二代中枢性降压药莫索尼丁 在临 床上的应用极大地丰富了高血压药家族， 揭示出一个广阔的药物研究前景， 同时 也为高血压药的发展提出了新的课题， 如逆转和预防心肌肥厚和血管壁重构， 在 预防或消退动脉硬化方面的作用也同样得到重视。六、药物代谢酶调控与生物学效应（李燕）1 、450 的组成、特性与功能。（1 ）组成： 450 由多个成分组成，包括 450

20、 、细胞色素 b5 、细胞色素 P450 还原酶、细胞色素 b5 还原酶及磷脂。 450 蛋白是底物和分子氧结合的部位，决 定底物和产物的特异性。细胞色素 b5 、细胞色素 P450 还原酶、细胞色素 b5 还原酶主要参与 450 催化反应过程中的电子传递， 磷脂的作用是加速电子传递， 提高 450 的氧化作用。（2）特性： 光谱特性 450 在还原状态下可与结合，在波长 450 处出现最大吸 收，可用于 450 的含量测定。 膜结合特性 450 在生物体内以可溶性和膜结合两种形态存在，其 中可溶性 450 便于分离纯化。膜结合 450 分为微粒体型和线粒体型 两种。微粒体型具有广泛的底物结合

21、特异性（药物、致癌物、激素、 脂肪酸）；线粒体型具有明显的底物特异性，可代谢内源性甾醇，参 与类固醇激素的合成，较少参与外源物的代谢。 多样性和底物特异性 来源于不同种属、 不同组织 450 的分子量、 氨 基酸顺序、分布特点、光谱特性、免疫学特性、底物特性和调控机制 均有不同程度的差异。 目前在哺乳动物已发现至少有 16 个 450 家族 和 26 个亚族。 450 对某些底物具有高度的选择性，同时也具有交叉 的底物特异性。 可诱导性 一些化合物包括药物、化学毒物等既是 P450 的底物又是 其诱导剂，可通过不同的诱导机制提高体内 P450 的水平。（3）功能 ： 450 在内、外源物代谢中

22、的作用： 内源物代谢：类固醇类、激素、生理活性物质（前列腺素、白三烯）的生物合成；维生素（A , D）、脂肪酸的羟基化；内源性生物碱（可待因、吗啡）的合 成和转化外源物代谢：各种药物、化学毒物、致癌物等在体内的生物转化，包括解毒（失活）和增毒（活化）两个方面。2、450的诱导和抑制（1）诱导：内源物代谢：干扰机体内环境，导致疾病。如苯妥英和利福平引起的甲低和 骨软化。外源物代谢： 肝毒性：加重的肝坏死，乙醇诱导的致癌性。 药物：代谢增加而失效，药物相互作用，引起毒性和不良反应。如诱导剂增 加环抱素的用量，华法令的半衰期缩短，利福平使避孕药失 效。（2）抑制（酶蛋白水平）：可逆性抑制：快速、可逆

23、结合，竞争活性中心。抑制程度取决于抑制剂的浓 度和亲和力，1卩。准不可逆抑制：可逆但作用时间长，形成中间代谢复合物，中间代谢产物形 成时间长，解离速度慢。不可逆抑制：活性丧失，不可逆的共价结合，抑制程度取决于抑制剂的总量、酶的数量和抑制剂在酶与其它生物大分子之间的分配比3、450与新药研究450s高表达药物代谢七、生殖激素及生殖健康药物研究进展(费仁仁)1486 的分子作用机理、抗早孕作用机理及应用。486 口服后吸收迅速， 血药峰值有明显个体差异， 与血浆粘蛋白结合后在体内重 新分布或释放出游离的 486 。分子作用机制： 孕酮受体上存在着结合区 ()和孕酮结合区 ()，486 与孕酮受体的

24、 结合，结合后产生两种效应： 即孕酮受体与热休克蛋白 90()作用加强， 导致孕酮 受体与不起作用， 另外，引起与受体解离， 但孕酮受体构型的变化阻碍转录因子 的功能，使的转录受阻。抗早孕机理：米非司酮 与孕酮受体结合而对抗孕酮 作用，其作用机制有：1 孕酮作用下降：蜕膜组织变化；黄体功能减退；抗孕酮对蜕膜的支持 作用2 前列腺素脱氢酶活性下降，升高1) 蜕膜脱落，出血2) 宫缩：抗孕酮对子宫肌的抑制作用；敏感性增高；出现宫缩3 )宫颈软化扩张：抗孕酮对宫颈胶原分解的抑制作用，使胶原合成减慢在引起一系列功能和形态学变化后，最终导致流产。486有许多应用领域，对其研究还在不断深入中a：用于中期妊

25、娠引产b :用于晚期妊娠引产c:作为紧急避孕药d :抑制排卵e:另外，486还可用于促宫颈成熟。同时在妇科上还可用于治疗子宫肌瘤、子 宫内膜异位症、乳腺癌、绒毛膜癌，同时在脑膜瘤和结肠癌中也有应用前景。2、下丘脑分泌的促性腺释放激素和垂体和胎盘的促性腺激素生殖激素主要包括性腺激素、垂体和胎盘的促性腺激素以及下丘脑的促性腺激素 释放激素。性腺激素调节着附性器官的发育及功能； 促性腺激素促进性腺发育及 分泌性激素；下丘脑的促性腺激素释放激素控制着垂体促性腺激素的合成及分 泌。性腺激素和垂体促性腺激素又可以反馈地控制下丘脑促性腺激素释放激素以 及垂体促性腺激素地分泌。下丘脑，垂体与性腺之间地这种关系

26、称为下丘脑-垂 体性腺轴。(1) 促性腺激素释放激素的合成，释放与受体 合成；以前激素的形式存在，结构图信息肽注：；促性腺激素释放激素；：甘赖精三肽；：相关肽) 释放；被酶裂解后释放，缓冲式释放是分泌特点 受体；a体内广泛分布b、为G蛋白偶联受体，有七个跨膜结构域。该受体是目前已知的 唯一缺乏胞内 C 末端结构域的。c、受促性腺激素释放激素，性腺激素和激活素的调节药理作用：小剂量生理脉冲给药， 对性腺轴起兴奋作用， 大剂量或慢性连续给药，对性腺轴起抑制作用，E2性腺萎缩，停止排卵。 生理脉冲给药诱发排卵 一用于子宫内膜异位症：抑制 E2分泌，药物性卵巢切除 用于真性性早熟 用于女性多毛症、功血

27、、经前期紧张综合症 抗生育与避孕 用于性激素依赖性肿瘤：子宫肌瘤、乳腺癌、前列腺癌（2）促性腺激素为 G 蛋白偶联受体垂体促性腺激素（）主要包括 4 种激素：腺垂体分泌的（黄体生成素）和（卵泡刺激素），人胎盘绒毛膜促性腺激素（）和孕马血清中的促性腺激素（） 。目前人胎盘绒毛膜促性腺激素（）临床上使用较为广泛： 促卵泡排卵前加快成熟 促排卵 增强黄体功能 保胎 作用于男子睾丸的间质细胞，促进雄激素结合蛋白的生产，协同睾丸酮维持正常的生精作用，因而可用于治疗男性不孕症。3 甾体激素受体及作用机制 （以前没考过，但我认为最好看一下）（1）甾体激素受体为胞内受体（2）作用机制激素透过细胞膜进入细胞，与

28、胞内受体形成 激素一受体复合物此复合物再 与靶基因上的激素反应片断（）结合 ,启动把基因的转录和翻译，进而影响细 胞的功能八、抗病毒药物进展（陶佩珍）1 、 病毒的特征以及增殖（1 ）特征病毒为体积很小的可通过细菌滤器的微生物 单一遗传物质为或 严格寄生于活细胞 对临床应用的抗细菌抗生素不敏感（2）、病毒的增殖 .病毒增殖的方式：自我复制 复制周期：一个感染性病毒颗粒从进入宿主细胞开始到最后产生许多子代病 毒并释放的过程称为 病毒的复制周期 ，可分为吸附、穿入、脱壳、生物合成、装 配与释放 5 个阶段。（ 1）吸附：感染的起始期， 病毒附着于敏感细胞的表面 。特异性吸附决定病毒 的组织亲嗜性和

29、感染宿主的范围。2）穿入 ：病毒核酸或感染性核衣壳穿过细胞进入胞浆 。病毒穿入细胞的方式主要有三种：1）融合：在细胞膜表面 病毒包膜 与细胞膜 融合，病毒的核衣壳进入胞浆。2）胞饮 ：细胞膜 内陷使整个病毒被吞饮入胞内3）直接进入（3）脱壳：病毒进入细胞后必须脱去衣壳，其核酸才能发挥作用。（4）生物合成 ：包括 病毒核酸复制 及蛋白质合成 两个方面。蛋白合成的方式可 分成早期蛋白质合成与晚期蛋白质合成两个阶段； 早期蛋白是一些功能性蛋白 ， 参与病毒复制和调节宿主细胞生理过程； 晚期蛋白为结构蛋白 ，即核衣壳蛋白和 包膜蛋白等。1） 双股病毒的复制 ：病毒基因的转录与翻译（早期转录）病毒核 酸

30、复制晚期转录和翻译晚期蛋白2） 单股正链病毒的复制 ：病毒的硷基序列与完全相同者，称为正链病 毒；病毒直接附着于宿主细胞核糖体上， 翻译出大分子蛋白； 以亲代为模板 形成一双链结构（复制型）互补的负链复制出多股子代正链3） 负链病毒的复制 ：病毒硷基序列与互补者，称为负链病毒；病毒体 中含有依赖的聚合酶，从亲代 转录出，翻译出病毒结构蛋白和酶，同时又 可做为模板，在依赖的聚合酶作用下合成子代负链。4）逆转录病毒复制： 病毒体含有 单股正链 、及 依赖的多聚酶 （逆转录 酶）者，称为逆转录病毒（） ；复制过程分二个阶段：以亲代为模板在依赖的多聚酶和引物的作用下合成被降解 以为模板形成转入细胞核内

31、与宿主整合前病毒。前病毒转录出病毒翻译出病毒蛋白质；前病毒转录出病毒子代病毒核酸（5）装配与释放： 子代病毒核酸与结构蛋白 合成后,可在宿主细胞内一定部位 装 配成 子代病毒的 核衣壳。病毒多数核内装配；病毒多数胞浆内装配释放子代病毒体的方式：包膜病毒出芽释放；无包膜病毒破胞释放。2、 临床抗病毒药物的分子作用靶点（ 1） . 作用于病毒吸附及穿入T20 , 36残基多肽。20与41 C末端a螺旋竞争结合41 N末端卷曲螺旋。（2）. 作用于病毒酶作用于病毒复制酶：作用机制；作用机制。 核苷类逆转录酶抑制剂（）的作用机制 是临床应用种类最多的一类药物， 是核酸类似物， 竞争性结合病毒的逆转录

32、酶，降低病毒复制进程； 是核苷酸链终止剂， 缺乏必要的化学结构而不能连接后 面的核酸，通过模拟核酸以阻止病毒双链的复制。非核苷类逆转录酶抑制剂（）的作用机制与核苷类似物不同，直接与逆转录酶 p66 疏水区结合，使酶蛋白构象改变， 抑制酶活性；不需磷酸化，在静止，活化或不同细胞系内均有活性；不直接掺入链；易产生耐药及交叉耐药，与有协同作用。流感病毒神经氨酸酶的作用：扎那米韦。（3）. 作用于病毒离子通道 金刚烷胺对 流感病毒 M2 蛋白离子通道 的作用与其抗病毒作用有关。(4). 作用于病毒基因基因编码的蛋白是基因组转录的 反式激活蛋白 ，与 结合。 含有一个 六核苷 酸的环状区及三核苷酸的嘧碇

33、骨架区，高度保守 。识别 三核苷酸突起 。转录后水平的基因沉默 - 。(5). 作用于细胞蛋白细胞周期素依赖激酶 ()，热休克蛋白 ()，细胞转录因子， 细胞受体和病毒复制 过程相关。九、抗肿瘤药物研究进展及方向(陈晓光)1、高选择性的细胞毒性药物的特点2、非细胞毒类药物发展状况。（1）近年来，随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平 对肿瘤发病机制的进一步认识， 开始了针对细胞受体、 关键基因和调控分子为靶 点的治疗。人们称之为“靶向治疗”。 这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子 受体（）阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌 的细胞遗传学标志的药物，

34、 抗肿瘤血管生成的药物， 抗肿瘤疫苗，基因治疗等等， 并在不到 10 年内有了长足的进步。它们实际属于病理生理治疗，也就是封闭肿 瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程。 它们在临床上的 共同特点是： 具有 非细胞毒性和靶向性；具调节作用和细胞稳定（）性作用；临床研究中不一定非 达到剂量限制性毒性（）和最大耐受剂量（）；毒性的作用范围和临床表现与细 胞毒性（）药物有很大的区别；与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等 等。（2）信号转导抑制剂 为了进一步了解信号转导抑制剂， 复习一下肿瘤形成过程中信号的转导对理 解发目前的靶向冶疗药物有益。信号（包括激素或生长因子及细胞因子） 与细胞表面或细

35、胞膜中的受体结合， 细胞遂接受分子信号， 该信号再通过细胞膜经一系列步骤传递给细胞内分子， 后 者再活化转录因子。 这一系列的信号活动被称为信号转导通路。 很多细胞外信号 通进诱导细胞内信号转导通路而调控细胞活动， 这些通路最终会聚于一种蛋白激 酶上，常常涉及受体蛋白的磷酸化， 后者再磷酸化其他细胞蛋白， 化学信号通过 数种蛋白磷酸化最终影响转录因子， 使细胞内的转录因子活化或失活。 所有受体 一般都有两个主要部份： 1 ）配基结合区（）它确保配基的特异性； 2）效应区 （），它在配基绳索合受体后起动，产生生物反应。活化了的受体再与其他细胞 成份发生作用，以完成信号转导过程。 受体激酶就是一组

36、膜结合蛋白 （受体蛋白）， 它有磷酸化能力， 可使其他蛋白磷酸化。 如受体酪氨酸激酶 （）与细胞外配基 （） 结合后， 在膜内二聚化， 从而使激酶磷酸化， 后者再使其他蛋白磷酸化从而启动 信号转导通路，影响转录的变化。信号转导（）对多细胞机体的细胞生长， 分化及各种细胞功能的协调是必须 的。目前已克隆了几百种编码各种受体、 蛋白激酶、 磷酸酶及其他调节蛋白的基 因。许多这类基因产物皆与信号转导通路有关。 如在癌细胞中已经发生变异。 受 信号转导通路的调控， 决定细胞是否继续分裂， 这无疑对肿瘤的增殖和治疗都有 重要意义。近年来针对信号转导、 生长因子及其受体的正在研发几种新型药物， 并且已 经

37、有了重要的成果。 2004 年上半年批准四种抗肿瘤新药上市，其中两种均属信 号转导抑制剂。从理论上说， 影响信号转导通路的任一环节都有可能开发出新抗肿瘤药， 如 抑制生长因子受体结合（如），抑制蛋白丝氨酸 / 苏氨酸激酶（如） ,抑制酪氨酸 激酶（如 , ）等。首先进入临床研究的伊马替尼选择地抑制酪氨酸激酶及异常融 合蛋白的表达并抑制有表达的白血病细胞的增殖。 这样，伊马替尼 （商品名格列 卫，）由于对慢性粒细胞白血病的突出疗效， 成为第一个被批准在年上市的信号 转导抑制剂。 此后，美国在年又批准第二个信号转导抑制剂吉非替尼 （商品名依丽萨，）用以治疗非小细胞性肺癌。一般认为它是抑制酪氨酸激酶

38、，阻断癌细胞 内生长刺激信号的传导而发挥作用。伊马替尼（,571 ）格列卫 为一种合成的苯氨嘧啶衍生物， 主要治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道基质 细胞瘤。慢性粒细胞性白血病的分子病因是费城染色体（ , ），是由染色体 9 和 22 易位所造成的。这一易位形成了 P210 的融合蛋白，发生于所有病人保，还发 生于一半的成人急性淋巴细胞白血病（）中。已被证明是造成白血病的癌基因， 大部分的儿童和另一半的酸激酶的活性， 可以将磷酸盐从上转到各种底物的酪氨 酸残基上面引发。 因此，蛋白酪氨酸激酶的抑制剂应该能有效地选择性地治疗和 其他阳性的白血病，格列卫恰好能阻断连接到酪氨酸激酶， 而抑制了后者的活性

39、。 现已证明它抑制所有激酶，包括 P210 ，P185 ，和酪氨酸激酶。此后，又证实 了能抑制酪氨酸激酶活性，而不抑制其他酪氨酸、丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶。同 时，它又是抑制剂。这些都为它的靶向性治疗打下重要的基础。本品单药能使 98% （ 53/54 ）的慢粒白血病人获床血液学的完全缓解（） , 一般在给药后 3 周内出现。经五个月的观察，细胞遗传学缓解（）为 53%（ 17/31 ）， 其中10%获。在急性变期病人中， 55%（21/38 ）有效，45%（17/38 ）。本品 的U期临床研究在532名干扰素治疗失败的患者中，经 3-9个月的治疗有28% 的患者获细胞遗传学的缓解。在 26

40、0 名急性变期患者中， 62%有效，中位生存 期为 6-9 个月。此药商品名，在我国也已经上市商品名格列卫。令人十分意外的是伊马替尼在晚期、 转移性胃肠间质肿瘤 （, ）的治疗中，也取得了突破性的进展。 其原因是表达的原癌基因并常有功能有获得性突变而导 致配体依赖性激酶活化， 能选择性抑制酪氨酸激酶的第 571 号信号传导 ,从而抑 制间质瘤细胞的代谢和增殖 ,并促进细胞的凋亡。格列卫适用于转移性或高危手 术切除后的辅助治疗 ,选择格列卫治疗的先决条件是有的阳性表达。 最初，等对 36 名不可切除性转移性病人进行了观察，经免疫组化（）检查阳性表达的患者 有效率为 54% （19/35 ）。另有

41、 34% （12/35 ）的患者为稳定（） ,总的临床受 益率为 88% 。从而开创了治疗的新途径。吉非替尼（,1839,）艾瑞萨是苯胺奎哪唑啉化合物（），强有力的酪氨酸激酶抑制剂。在相当一部分肿瘤中都有不同程度的表达。 如结直肠癌、 头颈鳞癌、胰腺癌、 肺癌、乳腺癌、肾癌和脑胶质母细胞瘤等。是一种糖蛋白的跨膜受体，是酪氨酸 激酶生长因子受体家族的又一成员， 也叫 1 。这个家族一共 4 个成员，分别叫 1 、 2、3 和 4。现在已知在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面具有极重要的作用， 它的过度表达常预示病人预后差、 转移性、 生存较短等等。 抑制剂可能是通过促 凋亡、抗血管生成、 抗分化增

42、殖和抗细胞迁移等主面而起作用。 一旦特异性配体（）如或a结合上去，就能够通过相应酪氨酸激酶的自身磷酸化作用（）而激活受体，从而激发了细胞内的信号转导连索反应使合成、细胞生长和存活。吉非替尼首先在日本进行I期研究， 主要的不良反应为恶心、呕吐、皮肤反 应等。大量的研究集中在期观察上，u期在欧、美、日的结果有效率为 1219%。另有30%的病人症状改善、病情稳定。是一个很好的二、三线药物。 两国病人对吉非替尼的反应有相当差异。 因之目前在我国和世界各地正在进行广 泛的临床研究。临床前研究表明吉非替尼能提高很多高见抗肿瘤药物的抑瘤效 果，在临床上尚无结论2004 年一个重要的发现是美国等对 17 例

43、肺癌病人基因突变的研究，他们发现在 9 例吉非替尼治疗有效的病人中 8 例有基因突变；而 8 例无效病人均无 突变。同时，等的研究则证实 5 例有效病人均有基因突变；而 4 例无效病人也 均无突变。他们还检测日本肺癌病人基因突变率为 15/58 ；而美国病人则为 1/61 ，从而解释了吉非替尼在两国肺癌病人疗效的差异。因此，资料表明基因 突变可预测病人吉非替尼的反应。因此大大提高了人们对本品的兴趣。 774 （）是另一种奎哪唑啉类化合物， 可选择性的直接抑制酪氨酸激酶并减少的自身磷酸化作用，从而导致细胞生长停止和走向凋亡。774在U期临床研究中表明，经检查阳性的 15 名非小细胞患者在铂类失败

44、后，有 3 名 3 名稳定（）， 40% 获 益。42名头颈癌有3名7名，24%获益。另一项U期研究中的78名头颈鳞癌 经治疗后 13% （10/78 ）， 29% （23/78 ）。此外，在等进行的对晚期铂类药物 抗拒的卵巢癌研究研究中， 30名可评价患者里有 4名（13% ）取得， 14 名（46%） 取得，整组的中位生存期为 242 天，有 14 名的生存超过 300 天。目前，结合 化、放疗的联合应用也正在进行中。（ 3 ）针对分子靶点的单克隆抗体近几年内美国连续批准 6 个单克隆抗体上市， 第一个是治疗非何杰金氏淋巴 瘤美罗华， 其他是治疗 B 细胞慢性淋巴细胞性白血病的 （），治疗

45、 33 受体阳性急 性细胞性白血病 （），治疗 2 过度表达的乳腺癌的赫赛汀，治疗大肠癌的和。这 无疑是临床医学制药领域中的巨大突破。美罗华（，） 为针对 B 细胞 20 抗原研制的高纯度单克隆抗体。部分可变区为鼠原，其他部分和稳定区为人原，进入人体后，美罗华和 20 特异性结合导致 B 细胞溶解， 从而抑制 B 细胞增殖，诱导 B 细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。 1997 年经美国批准上市。我们在 30 例 20 阳性的淋巴瘤病人中 3 例，10 例，有效率 为 43% 。和并有，有效率可达 90% 以上。并且不引起骨髓抑制，只有轻微的生 物治疗反应。目前已在我国上市。赫赛汀（，）为

46、一种重组人源化单克隆抗体。乳腺癌约有 1/4 的病人 2 基因过度表达， 临床表现为恶性度较高， 容易转移和复发并对治疗性药物抗拒， 预后一般都不好。 赫赛汀和 2 调控的细胞表明蛋白结合，通过内吞噬作用而离开胞膜进入核体内， 从而使肿瘤细胞受到抑制而处于稳定状态。因此， 2 不只是一个生长因子受体崦 是一个网络受体（）。大量临床资料证实单用在乳腺癌的有效率为 21% ，但最 精彩的是它与化疗的联合应用上。明显提高了（环磷酰胺 + 阿霉素）或紫杉醇的 有效率和生存时间。已经于 1996 年经过批准上市。体内的研究表明，赫赛汀和去甲长春花碱（）有明显的协同作用。再加上后 者的无心脏毒性， 非血液

47、学毒性也不严重， 每周给药方法等优点， 使这一联合治 疗很有吸引力。美国的一个U期研究观察了 40名转移性乳腺癌患者，结果发现 患者耐受良好，整组有效率为 75%，2 者有效率为 80% 。赫赛汀加（表阿霉素 和环磷酰胺） 的研究正在进行， 以验证是否心脏损害作用较阿霉素低。 赫赛汀加 希罗达（）和激素的研究也在计划中以验证能否克服对激素的抗拒性。 所有这些 研究最终将帮助医生了解什么是最适赫赛汀加化疗的方案来对付各种情况的乳 腺癌 我们应用赫赛汀治疗 30 例 2 高表达到晚期乳腺癌病人，疗效满意，特别是 本品可以提高肿瘤对化疗的敏感性使部分原来应用化疗无效的病人， 再次获得缓 解。赫赛汀目

48、前在我国已经上市。 C225 （）是免疫球蛋白的人源化嵌合单抗，可以阻断和a与的结合。这一竞争性结合 的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。 临床上对 结肠癌、头颈部肿瘤有效。临床上对 121 名经 5 和 11 治疗后失败的结肠癌患者进行了调查， 发现其中 72% 经检查为阳性。加用与以前治疗无效时相同剂量的 11。结果又有 17% （21/121 ）患者获得和 31% （37/121 ）获稳定。总的有 48% 患者获益。目前 正在研究 C22511+5 在绳索肠癌的一线治疗效果。最近，肿瘤中心 . 等人报道 了 96 名化疗后转移或复发性头颈部肿瘤的治疗情况。在稳定

49、和进展的患者中用 C225 加 4 个疗程。结果稳定的患者中又有获 24% （10/41 ）的有效率和 61% （25/41 ）的稳定率；进展的患者中获 23%（5/22 ）的率为 27% （6/22 ）的稳 定率。以上事实说明只要阻断了， 就能重新获得对化疗的敏感性， 抑制剂在一线 联合化疗方案的使用有可能效果会更好。 2004 年批准 C225 上市。 （）是第一种抗血管生长药物， 可以阻断对肿瘤生长十分重要的血液供应， 使肿 瘤不能在体内播散。通过川期临床试验说明能提高 11的疗效并延长病人的生存 期。美国在 2004 年已经批准用于结直肠癌的一线治疗。4）针对肿瘤血管生成的血管生成抑制

50、剂 上世纪 70 年代初，哈佛大学的最早提出肿瘤生长的血管依赖性假说。目前已经成为被广泛承认的学说。上世纪 90 年代，美国主要采用人脐静血管上皮细 胞培养法，观察药物对细胞生长、管腔形成、细胞运动的抑制；也使用鸡胚囊膜 等伴体内试验； 等建立的家兔及大鼠眼角膜内肿瘤移植试验； 此外， 还建立了针 对血管内皮细胞生长因子及其受体等测试方法。 这些方法的进展大大推动了药物 的发展。近年来血管生成抑制剂的研究已成为抗癌的热点之一， 几乎每年皆召开这方 面的专题讨论会。 迄今已发展了不少血管生成抑制剂正在临床试用。 单克隆抗体 是第一个被美国批准上市的血管生成抑制剂。 抗血管生成剂的最大优点之一是它

51、 不会产生肿瘤耐药，在联合化疗中十分有利。（5 ）以芳香化酶为靶点的芳香化酶抑制剂他莫昔芬（三苯氧胺）近 30 年来一直是乳腺癌激素治疗的标准药物。近年 来发现作用机制不同的芳香化酶抑制剂对雌激素敏感的乳腺癌有明显疗效。 它们 不阻断雌激素的作用，但通过抑制雌激素合成的关雌激素合成的关键酶芳香化 酶，影响雌激素合成而发挥作用。 近年来美国连续批准了三个芳香化酶抑制剂即 来曲唑（ , ）依西美坦（ , ）和芮宁德 （， ）。三者均对绝经后晚期乳腺癌有效。 近 2-3 年来资料表明晚期病人的疗效超过他莫昔芬； 在辅助治疗中可以和他莫昔 芬序贯应用，减少长期应用他莫昔芬导致的不良事件如子宫内膜癌和卵

52、巢癌的发 生。6）我国正在开展的临床研究 我国首先开展了人参有产成分之一 3 的临床研究，初步结果说明和常用抗治疗药合用有一定增效作用。新近完成的新生血管抑制剂 16 经过多中心双目对比 研究证明能有效提高临床疗效和延长病人的生存期。（7）展望：内科肿瘤学是一门正在发展中的学科。 肿瘤研究的各个领域所取得的进展如 分子生物学研究、 肿瘤发展过程中的调控、 单克隆抗体、 基因治疗等方面新药的 研究都必然会促进临床内科治疗的进展。 从以上讨论， 不难看出肿瘤靶向治疗在 短短几年内迅速发展成为一个丰富多彩的研究领域。 这对肿瘤治疗的个体化和进 一步提高疗效具有十分重要的意义。 在另一方面，很多药物也

53、存在相当不良反应， 临床经验也还不多。所以需要对病人、肿瘤、药物三方面特别深入了解，谨慎试 用也很重要。 我相信随着临床经验的积累、 治疗策略和用药艺术的提高， 内科治 疗在综合治疗中的地位必然会有所提高，而且会给病人带来较大的裨益。十、自由基（刘耕陶）1、什么叫氧自由基，包括哪些？对身体有什么损害与、和动脉粥样硬化之间的 关系？在化学反应中， 由共价键结合的化合物在裂解时， 共有的电子对平均分配给 两个原子或原子团或每个分子的片段， 其产物为自由基。 氧自由基是体内养分子 获得的电子个数不同而生成不同的产物，主要包括 O 2和。氧自由基对机体的影响有两重性， 即起有利作用又有损害作用。 有利

54、作用表 现在对许多生理功能及信号转导起调控作用如调节花生四烯酸的代谢、 刺激吞噬细胞和中性粒细胞的吞噬杀菌功能以及免疫过程。 氧自由基过多的有害作用表现 在可使许多生物大分子如核酸、 蛋白、 膜多聚未饱和脂肪酸引起过氧化反应， 生 物大分子出现交链或断裂，引起细胞结构和功能的破坏。氧自由基的特性是非常活泼、极不稳定、半衰期极短、能夺取电子而使其他 敏感分子氧化。 稳态平衡失调而出现氧化应激反应会产生许多有害作用， 参与某 些疾病的发生，如肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化、慢性炎症等。这些疾病可分为 两大类型，第一类中，糖尿病和肿瘤的共同表现是全身性 状态失调而向促氧化 发向变化和葡萄糖的清除出现障碍

55、， 表明骨骼肌线粒体是来源的主要部位， 此情 况可称为线粒体氧化应激。第二大类疾病可称为炎症性氧化条件。参与发病的依据是病人大脑脂质过氧化明显， 病人死亡后脑脊液内 4 显著升 高。再者，介导B-淀粉样蛋白对神经细胞的毒性损害。在脑内的代谢有依赖酶代谢和非酶代谢两种途径，在这两种途径中均有产生。氧化应激会引起蛋白激酶类的表达， 单核细胞核 T 淋巴细胞侵入血管壁是动 脉粥样硬化最早期的病变。2、是怎样合成的？合成酶的类型、特点。概述的生理、生化功能。在高等生命体内的来源是通过合酶催化精氨酸的末端胍基上一个氮原子的 氧化而生成。合酶分为神经元型、 诱导型和内皮型。 神经元型和内皮型在细胞生理状态

56、下即有 表达又合称为结构型， 其酶活性受钙离子信号途径激活， 为 2钙调蛋白依赖性酶。诱导型主要分布于巨噬细胞、 肝细胞等， 当受到某些细胞因子如内毒素、 白介素等刺激后而表达，其酶活性不依赖2钙调蛋白。是一种重要的生物信使分子，参与许多生理功能的调控。是合成酶的作用下， 由精氨酸脱氨基而产生的，可以直接结合与鸟苷酸环化酶活性中心铁原子， 使之 激活并产生第二信使一一，细胞中T,导致一系列通过的信号传递过程。 使内皮细胞舒张，扩张血管。 在脑内很重要，起递质作用，易化中枢神经系统的神经传导功能。 易化细胞免疫反应，介导炎症发生、免疫调控。十一、抗糖尿病药物（申竹芳）抗糖尿病药物类型及机制1、胰岛素：作用机理（分子水平 细胞水平）与受体结合-受体磷酸化-介体-生物效应受体复合物在细胞内的命运2、促胰岛素分泌的药物磺酰脲类非磺酰脲类 （）磺酰脲类：第一代D860NHR,第二代优降糖R12第三代格列美脲R12磺酰脲类药物作用靶点 在两个 N 间有一特异距离“ d ”（ ）与活性增加有关； 细胞上有两个结合点A 2 B格列美脲作用特点：快速而长效，比D860及优降糖效果强23倍