非口服给药的吸收_生物药剂学

1、非口服给药的吸收非口服给药的吸收l注射给药注射给药l吸入给药吸入给药l皮肤给药皮肤给药l直肠与阴道给药直肠与阴道给药l鼻粘膜给药鼻粘膜给药l口腔粘膜给药口腔粘膜给药l眼部给药眼部给药注射给药注射给药方法：方法：l静脉注射静脉注射l肌肉注射肌肉注射l皮下注射皮下注射l鞘内注射鞘内注射l关节腔内注射关节腔内注射静脉注射静脉注射l无吸收无吸收，注射后，注射后4分钟内血药浓度达分钟内血药浓度达最大。最大。l最大容量小于最大容量小于50ml，需容量大时可静，需容量大时可静滴。滴。l一般水溶液或乳剂一般水溶液或乳剂。肌肉注射肌肉注射l容量容量2-5ml;l溶媒为溶媒为水、复合溶媒水、复合溶媒或油或油。长效

2、注射剂用。长效注射剂用油溶液、混悬剂油溶液、混悬剂l过程：经过程：经结缔组织扩散结缔组织扩散，再经毛细血管和，再经毛细血管和淋巴进入血液循环。淋巴进入血液循环。l吸收途径：吸收途径：扩散及滤过扩散及滤过两种方式转运，通两种方式转运，通过速度比其它生物膜快。过速度比其它生物膜快。皮下与皮内注射皮下与皮内注射l皮下与皮内注射：量小于皮下与皮内注射：量小于0.2ml，l由于皮下组织血管较少，血流速度比由于皮下组织血管较少，血流速度比肌肉组织慢，药物吸收慢（胰岛素、肌肉组织慢，药物吸收慢（胰岛素、植入剂）植入剂）动脉注射动脉注射l使药物使药物靶向分布于某特殊组织或器官靶向分布于某特殊组织或器官l抗癌药

3、经动脉作区域性滴注，用于肿抗癌药经动脉作区域性滴注，用于肿瘤治疗具有瘤治疗具有提高疗效降低毒性的优点提高疗效降低毒性的优点鞘内注射鞘内注射：l药物经血流向中枢神经系统转运时经药物经血流向中枢神经系统转运时经过过血血-脑屏障和血脑屏障和血-脑脊液脑脊液屏障。屏障。l可用于克服血脑屏障可用于克服血脑屏障,(如治疗结核性如治疗结核性脑膜炎脑膜炎。）影响注射给药吸收的因素影响注射给药吸收的因素l生理因素生理因素l药物的理化性质药物的理化性质l剂型因素剂型因素生理因素生理因素（1） 影响吸收最主要因素为影响吸收最主要因素为血液速率血液速率。l按摩注射部位增加血流速率，促进吸收。按摩注射部位增加血流速率，

4、促进吸收。l合并使用固醇类药，可使局部毛细管收缩，血合并使用固醇类药，可使局部毛细管收缩，血流速下降，从而长效。流速下降，从而长效。 （2） 血管周围组织及毛细管的状态血管周围组织及毛细管的状态也影响吸也影响吸收，心脏病或肾病性水肿是吸收减慢。收，心脏病或肾病性水肿是吸收减慢。 （3） 如果药物在注射部位可如果药物在注射部位可被非特异性水解被非特异性水解酶分解酶分解，也可使吸收下降。，也可使吸收下降。药物的理化性质药物的理化性质 （1） 脂溶性脂溶性 脂溶性药物向附近组织的扩散和分配可能很慢，脂溶性药物向附近组织的扩散和分配可能很慢，相反亲水性药物也可能对血管上皮组织的透过相反亲水性药物也可能

5、对血管上皮组织的透过较慢，药物若要吸收好必须有较慢，药物若要吸收好必须有合适的亲水亲油合适的亲水亲油平衡值平衡值。但这种要求也并不十分严格，如很多。但这种要求也并不十分严格，如很多口服难吸收的亲脂或亲水药物，注射吸收很好。口服难吸收的亲脂或亲水药物，注射吸收很好。脂溶性药物也向淋巴系统转运吸收。脂溶性药物也向淋巴系统转运吸收。（2） 分子量大小l分子量大小分子量大小影响也比较大，影响也比较大，分子量越大吸收越慢，分子量越大吸收越慢， 大分子通过血管壁十分大分子通过血管壁十分困难，这是淋巴系统成为困难，这是淋巴系统成为主要的吸收途径。某些药主要的吸收途径。某些药物可在肌肉内与蛋白质紧物可在肌肉内

6、与蛋白质紧密结合（苯妥英钠）吸收密结合（苯妥英钠）吸收比口服还慢。比口服还慢。剂型因素剂型因素l水溶液水溶液水混悬液水混悬液 油溶液油溶液O/W乳剂乳剂W/O型乳剂型乳剂 油混悬液油混悬液l另外一般注射剂中药物的吸收另外一般注射剂中药物的吸收一级动一级动力学力学过程，混悬剂中药物的吸收为过程，混悬剂中药物的吸收为零零级级过程。过程。溶液型注射剂溶液型注射剂l溶剂大多为溶剂大多为水水，一些难溶性药物采用，一些难溶性药物采用乙醇、丙二醇、甘乙醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇油和聚乙二醇等非水溶媒或混合溶媒等非水溶媒或混合溶媒l为使经物溶解或稳定，其注射液为使经物溶解或稳定，其注射液pH可偏离生理条件。肌

7、可偏离生理条件。肌注后在组织液的注后在组织液的pH条件下析出沉淀，长效。（如苯妥英条件下析出沉淀，长效。（如苯妥英钠用此法，注射吸收过程长达钠用此法，注射吸收过程长达4-5天）天）l渗透压渗透压：低渗：低渗:溶液从低浓度区域（注射部位）向外转移，溶液从低浓度区域（注射部位）向外转移，使药物浓度提高，增加了被动扩散速率。反之，高渗：使药物浓度提高，增加了被动扩散速率。反之，高渗：扩散率降低。扩散率降低。l油为溶媒油为溶媒：溶媒与组织液不相溶，形成储库，缓释。：溶媒与组织液不相溶，形成储库，缓释。l加入高分子加入高分子：长效。：长效。混悬型注射液混悬型注射液l吸收过程：吸收过程：溶出、扩散、吸收溶

8、出、扩散、吸收（溶出为限速过程）。（溶出为限速过程）。l溶出影响因素溶出影响因素：溶解度、粒子的表面积、药物的结晶状：溶解度、粒子的表面积、药物的结晶状态与粒径大小。态与粒径大小。l附加剂附加剂：助悬剂使粘度增加，吸收减慢。：助悬剂使粘度增加，吸收减慢。l药物微粒易药物微粒易被单核巨噬细胞吞噬被单核巨噬细胞吞噬，主要在肝脾中（喜树，主要在肝脾中（喜树碱混悬剂治疗肝癌）。碱混悬剂治疗肝癌）。l油混悬剂一般用于肌肉注射油混悬剂一般用于肌肉注射。药物吸收达数星期。药物吸收达数星期 数月。数月。乳浊型注射剂乳浊型注射剂l富集于单核吞噬细胞丰富的脏器，如富集于单核吞噬细胞丰富的脏器，如肝、脾、肝、脾、肺

9、、肾等。肺、肾等。l多通过多通过淋巴系统淋巴系统转运转运l可作为可作为长效制剂长效制剂其它因素其它因素l（1） 注射容量大注射容量大时会使药物由组织向血管壁的时会使药物由组织向血管壁的扩散速度减慢扩散速度减慢l（2） 使用使用有机溶剂或植物油有机溶剂或植物油时，张力变大，可时，张力变大，可使亲脂性增强，使在真皮中扩散慢的药物吸收使亲脂性增强，使在真皮中扩散慢的药物吸收加快。加快。l（3） 使用使用甘油甘油时黏度较高，可使吸收减慢时黏度较高，可使吸收减慢l（4） 注射剂如果是注射剂如果是低张或酸性低张或酸性时也会降低吸收时也会降低吸收吸入给药吸入给药l呼吸器官的结构呼吸器官的结构 呼吸器官由口、

10、鼻、呼吸器官由口、鼻、咽喉、气管、支气管、咽喉、气管、支气管、末端细支气管、呼吸末端细支气管、呼吸细支气管、肺泡管、细支气管、肺泡管、肺泡组成，药在肺中肺泡组成，药在肺中吸收是在肺泡中进行吸收是在肺泡中进行的。的。l人体人体肺泡肺泡数目数目34亿亿个。总面积达个。总面积达200m2，与与小肠的有效吸收表面很接近。肺泡壁由单层上小肠的有效吸收表面很接近。肺泡壁由单层上皮细胞组成、并与毛细管紧密相连。皮细胞组成、并与毛细管紧密相连。l药物在肺中通透性大，药物在肺中通透性大，吸收快，吸收好又无肝吸收快，吸收好又无肝脏首过作用脏首过作用。由于药物在呼吸道各处的沉着和。由于药物在呼吸道各处的沉着和损失，

11、达到肺泡的百分率不高。损失，达到肺泡的百分率不高。影响肺部吸收的因素影响肺部吸收的因素l脂溶性脂溶性 l药物分子量的大小药物分子量的大小 l肺部给药气雾剂或吸入部肺部给药气雾剂或吸入部 （1 1）脂溶性脂溶性l肺部吸收肺部吸收以被动扩散为主。以被动扩散为主。油油/水分配系数水分配系数大的药物通常吸收较快。大的药物通常吸收较快。但由于肺泡中存但由于肺泡中存在肺泡孔等三种孔径不同的细孔，故肺泡在肺泡孔等三种孔径不同的细孔，故肺泡对水溶性药物的屏障比其他部位低的多。对水溶性药物的屏障比其他部位低的多。在小肠中几乎不吸收的物质如，酚红和葡在小肠中几乎不吸收的物质如，酚红和葡糖在肺部都能吸收。糖在肺部都

12、能吸收。（2 2） 药物分子量的大小药物分子量的大小l小分子物质吸收快，大分子物质相对小分子物质吸收快，大分子物质相对难吸收。难吸收。肺泡吸收也存在饱和与抑制肺泡吸收也存在饱和与抑制现象，表明存在特殊的转运机制现象，表明存在特殊的转运机制。 （3 3） 肺部给药气雾剂或吸入部肺部给药气雾剂或吸入部l气雾剂给药时，药物能否达到并保持气雾剂给药时，药物能否达到并保持在肺泡中，主要取决于气雾剂中粒子在肺泡中，主要取决于气雾剂中粒子大小。不能太大，否则不能进入呼吸大小。不能太大，否则不能进入呼吸道达肺泡。不能太小，沉降速度慢，道达肺泡。不能太小，沉降速度慢，很容易通过呼气呼出。很容易通过呼气呼出。l所

13、以所以局部作用局部作用310m。全身作用。全身作用145m。皮肤给药皮肤给药l局部作用局部作用l全身作用全身作用皮肤结构皮肤结构l表皮、真皮、皮下组织表皮、真皮、皮下组织l表皮最外层为角质层，具表皮最外层为角质层，具有类脂厚膜，为皮肤的屏有类脂厚膜，为皮肤的屏障障l真皮由结缔组织构成，平真皮由结缔组织构成，平均厚度为均厚度为1-2mm，毛发、，毛发、毛囊、皮脂腺等附属器于毛囊、皮脂腺等附属器于其中，具丰富的血管和神其中，具丰富的血管和神经。经。药物在皮肤内转运的过程药物在皮肤内转运的过程l透过透过角质层和表皮进入真皮，被毛细血管吸收角质层和表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入血液循环（表皮途径）为

14、主要途径进入血液循环（表皮途径）为主要途径。l通过通过皮肤的附属器，即通过毛囊、皮脂腺和汗皮肤的附属器，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。腺。l药物通过皮肤附属器的渗透速率比表皮途径快，药物通过皮肤附属器的渗透速率比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占面积但皮肤附属器在皮肤表面所占面积0.1，因此，因此不是药物的主要吸收途径。不是药物的主要吸收途径。影响药物经皮吸收的因素影响药物经皮吸收的因素1、生理因素、生理因素2、剂型因素、剂型因素3、透皮吸收促进剂、透皮吸收促进剂生理因素生理因素l渗透性的大小为渗透性的大小为:阴囊阴囊耳后耳后腋窝区腋窝区头部头部手臂手臂腿部腿部胸部胸部l皮肤的水化皮肤的水化能

15、改变皮肤的渗透性。当此肤用塑料或软膏能改变皮肤的渗透性。当此肤用塑料或软膏后，妨水分蒸发，汗在皮肤内积蓄，使角质层密度降低，后，妨水分蒸发，汗在皮肤内积蓄，使角质层密度降低，渗透性变大。渗透性变大。l微生物及代谢酶代谢微生物及代谢酶代谢作用：设计前体药物。合成渗透性作用：设计前体药物。合成渗透性大的前体药物，通过皮肤时代谢，继而进入体循环。大的前体药物，通过皮肤时代谢，继而进入体循环。l药物积蓄药物积蓄，主要在角质层。亲脂性药物在角质层形成高，主要在角质层。亲脂性药物在角质层形成高浓度，有利于药物发挥作用。浓度，有利于药物发挥作用。l皮肤病变皮肤病变渗透性发生改变。渗透性发生改变。剂型因素剂型

16、因素1、药物的理化性质：、药物的理化性质：2、 给药系统性质给药系统性质 3、透皮吸收促进剂、透皮吸收促进剂 药物的理化性质：药物的理化性质：（1）油水分配系数油水分配系数大的药物容易进入角质层，透大的药物容易进入角质层，透皮速率大。皮速率大。 （2）分子大小分子大小与药物通过角质层的扩散有关，分与药物通过角质层的扩散有关，分子体积大，通过角质层的扩散系数小。子体积大，通过角质层的扩散系数小。 （3）药物的熔点药物的熔点：低熔点易透过。：低熔点易透过。 （4）分子型分子型较离子型易透过较离子型易透过给给 药系统性质药系统性质（1）药物从给药系统中越容易药物从给药系统中越容易释放释放则越有利于经

17、则越有利于经皮吸收。皮吸收。 （2）pH值、表面积值、表面积均影响药物经皮吸收。均影响药物经皮吸收。透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂l有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、二甲有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、二甲基亚砜基亚砜l有机酸和脂肪醇类：油酸、月桂醇、月桂氮卓有机酸和脂肪醇类：油酸、月桂醇、月桂氮卓酮及同系物酮及同系物l表面活性剂表面活性剂l角质保湿剂：尿素、水杨酸吡咯酮及萜烯类角质保湿剂：尿素、水杨酸吡咯酮及萜烯类经皮吸收的研究方法经皮吸收的研究方法l体外研究l体内研究体外研究体外研究体内研究体内研究l经皮给药系统用于皮肤后，隔一这定时间抽取血样，测定血药浓度，得血药浓度曲线。口腔和舌下

18、吸收口腔和舌下吸收l用于口腔吸收的剂型（达全身作用）用于口腔吸收的剂型（达全身作用）l口腔片口腔片由颊部齿间粘膜由颊部齿间粘膜 颈内静脉颈内静脉全身全身循环循环l舌下片舌下片舌下粘膜舌下粘膜 避免肝脏的首过作用。避免肝脏的首过作用。l 这两部分粘膜未角质化，吸收速度快，没有肝这两部分粘膜未角质化，吸收速度快，没有肝脏首过作用。脏首过作用。l 硝酸甘油舌下给药硝酸甘油舌下给药12min起效。起效。 影响口腔舌下吸收因素影响口腔舌下吸收因素 l生理因素生理因素l剂型因素剂型因素生理因素生理因素l口腔粘膜角质化上皮相对较薄，但其表面由口腔粘膜角质化上皮相对较薄，但其表面由20多层充满角蛋白结晶的鳞状

19、上皮构成，细胞间多层充满角蛋白结晶的鳞状上皮构成，细胞间通过纤维连接，形成了药物通过纤维连接，形成了药物穿透屏障穿透屏障。l口腔粘膜中渗透能力口腔粘膜中渗透能力舌下舌下颊粘膜颊粘膜牙齿粘膜和牙齿粘膜和腭粘膜腭粘膜l唾液分泌唾液分泌l唾液唾液pHl唾液中的酶唾液中的酶剂型因素剂型因素l油油/水分配系数水分配系数402000范围内药物适于舌下给药。油范围内药物适于舌下给药。油/水分配系数水分配系数2000亲脂性强，药在唾液中很难达到足够亲脂性强，药在唾液中很难达到足够高的浓度，而油高的浓度，而油/水分配系数小于水分配系数小于40的药物则不被吸收。的药物则不被吸收。l分子型分子型较离子型易透过较离子

20、型易透过l水溶性离子型水溶性离子型药物也能通过细胞间途径吸收，吸收速度药物也能通过细胞间途径吸收，吸收速度取决于分子量大小，小于取决于分子量大小，小于75-100的小分子能迅速透过口的小分子能迅速透过口腔粘膜。腔粘膜。l穿透促进剂穿透促进剂：金属离子螯合剂，脂肪酸、胆酸盐、表面金属离子螯合剂，脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂。活性剂。口腔粘膜给药的研究方法口腔粘膜给药的研究方法l体外法：扩散池体外法：扩散池l体内法：已报导设计出几种口腔灌流给药体内法：已报导设计出几种口腔灌流给药装置。装置。直肠药物吸收直肠药物吸收l直肠区直肠区ph7.27.4。肠缓冲容量较小，不是药主。肠缓冲容量较小，不是药主要吸

21、收器官。直肠吸收有特点。要吸收器官。直肠吸收有特点。l 根据栓剂插入深浅不同，两种吸收途径根据栓剂插入深浅不同，两种吸收途径l距肛门距肛门2cm。药物吸入直肠下腔静脉。药物吸入直肠下腔静脉体循环体循环（无首过作用）（无首过作用）l距肛门距肛门6cm。药主要有直肠上腔静脉。药主要有直肠上腔静脉门静门静脉脉肝肝体循环（有首过作用）。体循环（有首过作用）。直肠部位的血液循环直肠部位的血液循环栓剂的吸收栓剂的吸收栓剂吸收影响因素栓剂吸收影响因素 l栓剂插入后，几分钟内液化，但药物并不溶解栓剂插入后，几分钟内液化，但药物并不溶解释放，不能被吸收。只有药从基质中分离才被释放，不能被吸收。只有药从基质中分离

22、才被吸收。所以药从基质中分离是药物吸收的限速吸收。所以药从基质中分离是药物吸收的限速过程。过程。l油脂型基质中水溶性药易吸收。油脂型基质中水溶性药易吸收。l水溶性基质中油溶性药易吸收水溶性基质中油溶性药易吸收。 眼部吸收眼部吸收l眼部吸收：指药物在眼内各部位的透过性。眼部吸收：指药物在眼内各部位的透过性。l眼睛有两层屏障：眼睛有两层屏障： 血液血液-水性屏障：水性屏障：由睫状上皮、虹膜后表面上皮和由睫状上皮、虹膜后表面上皮和虹膜内血管组成。虹膜内血管组成。血液血液-玻璃体屏障玻璃体屏障：由睫状上皮、被视网膜染色的：由睫状上皮、被视网膜染色的上皮和含有视网膜血管的内皮层组成。上皮和含有视网膜血管

23、的内皮层组成。眼睛的解剖与生理眼睛的解剖与生理药物吸收的途径药物吸收的途径l眼部给药，可有两条吸收途径。眼部给药，可有两条吸收途径。l一条途径是借助毛细管力，扩散力，眨眼反射一条途径是借助毛细管力，扩散力，眨眼反射等，使药物与角膜表面接触并渗入角膜，经前等，使药物与角膜表面接触并渗入角膜，经前房到达虹膜和睫状肌。房到达虹膜和睫状肌。l另一条途径是从结膜吸收。药物经结膜转运至另一条途径是从结膜吸收。药物经结膜转运至眼球后部角膜。眼球后部角膜。生物碱透过角膜生物碱透过角膜影响吸收因素影响吸收因素l1. 药物从眼睑缝隙的损失，正常溶液量为药物从眼睑缝隙的损失，正常溶液量为7l.不眨眼不眨眼为为30l

24、。药一般。药一般5075l。所以。所以70%损失，眨眼损失，眨眼90%损损失。失。l2. 药物外周血管消除。结膜内含淋巴管吸收药物入血。药物外周血管消除。结膜内含淋巴管吸收药物入血。l3. ph,pka.角膜上皮层内皮层均有丰富的类脂物。角膜上皮层内皮层均有丰富的类脂物。l 脂溶性药物较易渗入。脂溶性药物较易渗入。l 部分解离药物一渗入（具一定亲水亲油平衡值）部分解离药物一渗入（具一定亲水亲油平衡值）l4 刺激性大药，泪液多，流失多，增加外围血管消除。刺激性大药，泪液多，流失多，增加外围血管消除。l5 表面张力下降易吸收。表面张力下降易吸收。l 6 粘度大，接触时间长，吸收多。粘度大，接触时间

25、长，吸收多。水溶性药物毛果芸香碱与亲脂性药物氟水溶性药物毛果芸香碱与亲脂性药物氟甲羟孕松加入甲羟孕松加入W/O软膏软膏-缓释缓释不同剂型及生理条件不同剂型及生理条件耳部吸收耳部吸收l耳部给药只起局部治疗作用，药吸收量很少，故局部上痛药效果不好。耳部的结构耳部的结构鼻腔吸收鼻腔吸收l鼻内给药鼻内给药l减轻鼻内疾病症状。减轻鼻内疾病症状。l口腔给药后胃肠道不被激活的药物。口腔给药后胃肠道不被激活的药物。l以鼻内给药取代注射途径的药物或疫苗以鼻内给药取代注射途径的药物或疫苗l鼻内给药吸收以被动扩散为主，脂溶性药吸收好。鼻中鼻内给药吸收以被动扩散为主，脂溶性药吸收好。鼻中血管丰富，吸收速度快，鼻中分解酸少，对蛋白质多呔血管丰富，吸收速度快，鼻中分解酸少，对蛋白质多呔生物制品分解作用比胃肠道粘摸低，有利于药物吸收生物制品分解作用比胃肠道粘摸低，有利于药物吸收 l 胰岛素胰岛素1030%影响鼻粘膜吸收的因素影响鼻粘膜吸收的因素l生理因素生理因素l剂型因素剂型因素生理因素生理因素l吸收途径：脂质通道和细胞间的水性孔道吸收途径：脂质通道和细胞间的水性孔道l血管丰富血管丰富l避免肝脏的首过避免肝脏的首过lpH5.5-6.5l与消化道比，代谢酶种类少与消化道比，代谢酶种类少剂型因素剂型因素l脂溶性和解离度脂溶性和解离度l分