第43章--人工合成抗菌药

1、第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 32N6 71584 OCOOHF简史简史诺氟沙星诺氟沙星 (norfloxacin) 氧氟沙星氧氟沙星 (ofloxacin)环丙沙星环丙沙星 (ciprofloxacin) 洛美沙星洛美沙星 (lomefloxacin)培氟沙星培氟沙星 (pefloxacin)氟罗沙星氟罗沙星 (fleroxacin)依诺沙星依诺沙星 (enoxacin) 托氟沙星托氟沙星 (tosufloxacin)芦氟沙星芦氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星司氟沙星 (sparfloxacin)格帕沙星格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星曲伐沙星 (tr

2、ovafloxacin)那氟沙星那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星左氧氟沙星 (levofloxacin)莫西沙星莫西沙星 (moxifloxacin) 加替沙星加替沙星(Gatifloxacin)常用常用氟喹诺酮类氟喹诺酮类药物药物喹诺酮类药物的化学结构喹诺酮类药物的化学结构(一一)F 喹诺酮类药物的化学结构喹诺酮类药物的化学结构(二二)洛美沙星洛美沙星司帕沙星司帕沙星加替沙星加替沙星莫西沙星莫西沙星抗菌作用抗菌作用作用机制作用机制喹诺酮类抗菌作用机制喹诺酮类抗菌作用机制耐药性耐药性体内过程体内过程临床应用临床应用不良反应不良反应喹诺酮类药物的严重不良反应喹诺酮类药物的严重不

3、良反应v19931993年年 左氧氟沙星左氧氟沙星 至今未发现严重安全性问题至今未发现严重安全性问题药物相互作用药物相互作用药物药物口服口服吸收吸收F（）（）t1/2 Vd(L)肾排率肾排率 血浆蛋白血浆蛋白结合率结合率(%) (%) 诺氟沙星诺氟沙星 部分部分35-45 3 4 100 33 38 10环丙沙星环丙沙星 部分部分60-80 3.5 5.4 307 40 60 14 25氧氟沙星氧氟沙星 较好较好85-95 5 7 9070 90 25左氧氟沙星左氧氟沙星好好90-100 4 685洛美沙星洛美沙星 好好90-100 6.312770 14 25氟罗沙星氟罗沙星好好90-100

4、 1111050 65 32司氟沙星司氟沙星较好较好7716 20160 1237 42莫西沙星莫西沙星好好9012 1545019常见常见氟喹诺酮类药动学参数氟喹诺酮类药动学参数左氧氟沙星左氧氟沙星（levofloxacin） 氧氟沙星的左旋体氧氟沙星的左旋体 对对MRSAMRSA、表葡、链球菌和肠球菌强于环丙沙、表葡、链球菌和肠球菌强于环丙沙星；对厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌较强。星；对厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌较强。不良反应低不良反应低概述概述2020世纪世纪3030年代年代问世问世( (是最早用于防治全身性感是最早用于防治全身性感染的合成药染的合成药) ) 4040年代年代各种高

5、效低毒的抗生素陆续出现，使磺各种高效低毒的抗生素陆续出现，使磺胺类的应用范围受到很大限制胺类的应用范围受到很大限制7070年代年代发现发现甲氧苄啶（甲氧苄啶（TMPTMP）增强磺胺类抗菌增强磺胺类抗菌作用（作用（SMZ+TMPSMZ+TMP），磺胺类的临床地位才有所），磺胺类的临床地位才有所改善改善化学及分类化学及分类磺胺药的基本结构磺胺药的基本结构对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺广谱抑菌剂广谱抑菌剂磺胺类药分类磺胺类药分类1.用于全身性感染的磺胺药用于全身性感染的磺胺药 短效：磺胺异恶唑短效：磺胺异恶唑（SIZ） 中效：中效：磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD),磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑(SMZ) 长效：磺胺多

6、辛长效：磺胺多辛（SDM）2.用于肠道感染：柳氮磺吡啶用于肠道感染：柳氮磺吡啶（SASP）3.外用：磺胺嘧啶银外用：磺胺嘧啶银(SD-Ag)，磺胺米，磺胺米 隆隆(SML)，磺胺醋酰，磺胺醋酰(SA)抗菌作用抗菌作用广谱、慢效抑菌剂广谱、慢效抑菌剂G G菌：菌：溶血性链球菌，肺炎球菌，诺卡氏菌溶血性链球菌，肺炎球菌，诺卡氏菌G G- -菌：菌：脑膜炎球菌脑膜炎球菌, ,淋球菌淋球菌, ,鼠疫杆菌和流感杆菌鼠疫杆菌和流感杆菌/大肠、痢疾、变形、肺炎杆菌等大肠、痢疾、变形、肺炎杆菌等非典型细菌非典型细菌: :沙眼衣原体沙眼衣原体寄生虫：疟原虫，卡氏肺囊菌，弓形虫等寄生虫：疟原虫，卡氏肺囊菌，弓形虫

7、等 其他：其他：SMLSML和和SD-AgSD-Ag对对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌有抑制作用；有抑制作用； SMZSMZ对伤寒杆菌对伤寒杆菌无效：立克次体无效：立克次体 甚至促生长甚至促生长抗菌机制抗菌机制干扰叶酸代谢干扰叶酸代谢： 化学结构与化学结构与PABAPABA相似，竞争结合菌体相似，竞争结合菌体二氢蝶二氢蝶酸合成酶酸合成酶，阻止二氢叶酸的合成，影响核酸合，阻止二氢叶酸的合成，影响核酸合成而抑制细菌的生长繁殖。成而抑制细菌的生长繁殖。 注：注：二氢蝶酸合成酶亲和力二氢蝶酸合成酶亲和力 脓液及坏死组织、普鲁卡因脓液及坏死组织、普鲁卡因磺胺类及甲氧苄啶的抗菌机制磺胺类及甲氧苄啶的抗菌机制耐药

8、性耐药性耐药机制耐药机制:(:(经染色体突变或质粒介导经染色体突变或质粒介导) )外膜通透性外膜通透性 PABAPABA产生产生二氢蝶酸合成酶改变二氢蝶酸合成酶改变( (与药物亲和力与药物亲和力) )改变叶酸合成途径改变叶酸合成途径注：本药间交叉耐药注：本药间交叉耐药, , 但与其它抗菌药无交叉但与其它抗菌药无交叉耐药。与耐药。与TMPTMP合用可延缓耐药性的产生。合用可延缓耐药性的产生。体内过程体内过程1.1.治疗全身感染药物治疗全身感染药物 分布广分布广，蛋白结合率，蛋白结合率25%25%95%95%，低者如，低者如SDSD易透易透BBBBBB,CFS,CFS中浓度高中浓度高; ;主要经肝

9、乙酰化代谢；肾排泄主要经肝乙酰化代谢；肾排泄( (乙酰化物在尿中溶解度小，尤其在酸性尿中易乙酰化物在尿中溶解度小，尤其在酸性尿中易析出结晶析出结晶) ) 。2.2.肠道难吸收药物肠道难吸收药物 主要随粪便排出主要随粪便排出, , 在肠内释出磺胺吡啶在肠内释出磺胺吡啶( (抗菌抗菌) )和和5-5-氨基水杨酸氨基水杨酸( (抗炎抗炎) )不良反应不良反应 较多较多泌尿系统损害：结晶尿泌尿系统损害：结晶尿 多饮水、碱化尿液多饮水、碱化尿液过敏反应过敏反应 ( (本药间交叉过敏本药间交叉过敏) ) 造血系统反应造血系统反应 抑制骨髓造血功能抑制骨髓造血功能核黄疸核黄疸肝损害肝损害 其他其他 恶心、呕

10、吐等。恶心、呕吐等。二、常用磺胺类药物全身性感染药物全身性感染药物磺胺嘧啶磺胺嘧啶SD SD 流脑首选流脑首选磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑SMZ SMZ 流脑预防；泌尿道感染；与流脑预防；泌尿道感染；与TMPTMP合用协同抗菌。合用协同抗菌。肠道难吸收药物肠道难吸收药物柳氮磺吡啶：抗菌、抗炎、免疫抑制柳氮磺吡啶：抗菌、抗炎、免疫抑制 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎外用药物外用药物磺胺米隆、磺胺嘧啶银磺胺米隆、磺胺嘧啶银 铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染（烧伤创面感染）（烧伤创面感染）磺胺醋酰磺胺醋酰 眼科感染眼科感染甲氧苄啶甲氧苄啶(trimethoprim(trimethoprim,TMP),TMP) 【

11、体内过程】口服吸收完全【体内过程】口服吸收完全, ,分布广分布广, ,可透过可透过BBBBBB，t1/2t1/2长，与中效磺胺类长，与中效磺胺类( (如如SMZ)SMZ)相近相近 。【抗菌作用】谱似磺胺药，作用较强，但对脑膜炎球【抗菌作用】谱似磺胺药，作用较强，但对脑膜炎球菌弱、对铜绿假单胞菌无效。菌弱、对铜绿假单胞菌无效。【抗菌机制抗菌机制】选择性抑制二氢叶酸还原酶选择性抑制二氢叶酸还原酶的活性的活性, ,使使二氢叶酸无法还原为四氢叶酸二氢叶酸无法还原为四氢叶酸; ;与磺胺药合用协同抗与磺胺药合用协同抗菌。菌。复方新诺明：复方新诺明：SMZ+TMPSMZ+TMP，双重阻断，双重阻断 【不良反

12、应】可增加【不良反应】可增加SMZSMZ的造血系统毒性的造血系统毒性( (长期应用可长期应用可致叶酸缺乏致叶酸缺乏) )、 TMPTMP可致畸可致畸( (孕妇禁用孕妇禁用) ) 。磺胺类及甲氧苄啶的抗菌机制磺胺类及甲氧苄啶的抗菌机制复方新诺明：复方新诺明：SMZ+TMP，双重阻断，双重阻断硝基呋喃类硝基呋喃类呋喃妥因呋喃妥因(nitrofurantoin(nitrofurantoin, ,呋喃坦啶呋喃坦啶):):1.1.体内过程：口服吸收迅速而完全；血药浓度低；体内过程：口服吸收迅速而完全；血药浓度低； 50%50%原形肾排，尿浓度高原形肾排，尿浓度高( (尤其酸性尿中抗菌强尤其酸性尿中抗菌强) ) 2.2.抗菌作用：抗菌作用：广谱杀菌剂广谱杀菌剂, , 对多数对多数G G+ +和和G G- -菌有较强作用菌有较强作用( (绿脓杆菌无效绿脓杆菌无效),),在酸性环境中作用强在酸性环境中作用强, ,抗菌机制不清；抗菌机制不清；3.3.耐药性：不易产生耐药性，且与其它药无交叉。耐药性：不易产生耐药性，且与其它药无交叉。4.4.泌尿系统感染