混合型高脂血症的治疗.

1、赵水平赵水平中南大学湘雅二医院中南大学湘雅二医院Patient TypePercentageTC 单纯高胆固醇血症单纯高胆固醇血症20TC TG 混合型高脂血症混合型高脂血症37TG 单纯高甘油三酯血症单纯高甘油三酯血症31HDL低高密度脂蛋白血症低高密度脂蛋白血症12n=225血脂异常患者比例及药物使用情况血脂异常患者比例及药物使用情况第二次中国临床血脂控制达标率第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作及影响因素多中心协作研究研究20042004200620062004年年1月月1日至日至2006年年2月月28日间日间21家省部级医院家省部级医院2094例服用调脂药物的患者，例服用调

2、脂药物的患者，57有有胆固醇升高，胆固醇升高，15无血脂异常，无血脂异常，68合并冠心病等动脉粥样硬化性疾病合并冠心病等动脉粥样硬化性疾病, 32%有糖尿病有糖尿病降脂药选用情况降脂药选用情况单用他汀单用他汀84单用贝特单用贝特9烟酸烟酸3其他其他2%联合联合3 甘油三酯和冠心病的危险甘油三酯和冠心病的危险: 在在29 项前瞻性研究共项前瞻性研究共262 525名参名参与者中，有与者中，有10 158例患冠心病例患冠心病Sarwar et al., Circulation, Volume 115(4).January 30, 2007.450-458方法方法在不同人群基础上进行的在不同人群基础

3、上进行的2个独立的巢式病例对照研究的个独立的巢式病例对照研究的比较比较以及另外以及另外27项在西方总体人群中进行的前瞻性研究的最项在西方总体人群中进行的前瞻性研究的最新荟萃分析新荟萃分析对数项已经确立的危险因子（如高密度脂蛋白胆对数项已经确立的危险因子（如高密度脂蛋白胆固醇等）的基线值进行修正，以减弱其影响固醇等）的基线值进行修正，以减弱其影响 冠状动脉粥样硬化性心脏病修正后的优势比是冠状动脉粥样硬化性心脏病修正后的优势比是- Reykjavik研究：研究： (95% CI, 1.39到到2.21) - EPIC-Norfolk 研究中甘油三酯对数值区间上研究中甘油三酯对数值区间上1/3与下与

4、下1/3个体的比较个体的比较： 1.57 (95% CI, 1.10到到2.24)Sarwar et al., Circulation, Volume 115(4).January 30, 2007.450-458 一项最新的荟萃分析一项最新的荟萃分析 也得到相似的结果也得到相似的结果(修正后的优势比修正后的优势比, 1.72 (95% CI, 1.56到到1.90) ，结论：甘油三酯水平是独立于结论：甘油三酯水平是独立于HDL-CHDL-C之外的冠心病危险因素之外的冠心病危险因素非空腹甘油三酯水平是心肌梗死及死非空腹甘油三酯水平是心肌梗死及死亡的独立预测因素亡的独立预测因素女性女性心肌梗塞心

5、肌梗塞缺血性心脏病缺血性心脏病死亡死亡男性男性心肌梗塞心肌梗塞死亡死亡缺血性心脏病缺血性心脏病年龄校正年龄校正年龄及年龄及HDL胆固醇校正胆固醇校正b多因素校正多因素校正cHR(95% CI)a1.46(1.34-1.59)1.30(1.22-1.40)1.26(1.20-1.32)1.18(1.13-1.23)1.14(1.10-1.19)1.10(1.06-1.13)1.41(1.26-1.57)1.25(1.14-1.37)1.18(1.11-1.26)1.16(1.10-1.22)1.12(1.07-1.18)1.10(1.06-1.15)1.20(1.05-1.37)1.10(0.9

6、9-1.21)1.18(1.10-1.27)1.04(0.98-1.11)1.00(0.95-1.06)1.08(1.03-1.13)a以非空腹甘油三酯的连续级别为基础以非空腹甘油三酯的连续级别为基础bHDL分别在分别在1981-1983，1991-1994及及2001-2003检测；检测；HDL胆固醇并未在胆固醇并未在1976-1978年检测年检测c多因素校正包括年龄、总胆固醇、肥胖指数、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、静坐生活方式、降脂治疗，多因素校正包括年龄、总胆固醇、肥胖指数、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、静坐生活方式、降脂治疗，对于女性还包括绝经情况及内分泌治疗对于女性还包括绝经情况及内分

7、泌治疗JAMA, July 18,2007-Vol 298, No.3混合型高脂血症（混合型高脂血症（TC/TG升高）：升高）：小而密的小而密的LDL颗粒增加颗粒增加503020大，低密度中间密度小，稠密305515正常血脂正常血脂混合型高血脂混合型高血脂在总在总LDL量中的比例量中的比例LDL颗粒大小与颗粒大小与CHD发生率相关发生率相关The Stanford Five-City ProjectLDL particle size distribution of cases and controlsLDL particle size distribution of cases and con

8、trolsby control group quintilesby control group quintiles0 010102020303040405050 26.00 27.42 27.42LDL size, nmLDL size, nmNo. ofNo. ofindividualsindividualsCasesCasesControlsControls即使在包括吸烟，即使在包括吸烟，non-HDL胆固醇，收缩压，胆固醇，收缩压，TG，HDLC及及BMI等变等变量的逐步条件性逻辑回归模型中，量的逐步条件性逻辑回归模型中，LDL颗粒大小仍具有较高的统计学显颗粒大小仍具有较高的统计学显著性

9、著性Gardner CD et al, J Am Med Assoc 1996;276:875-881LDL颗粒直径在颗粒直径在CHD患者和对照组中的分布患者和对照组中的分布在糖尿病患者中在糖尿病患者中”正常正常” LDL-C 水平可能会有误导作用水平可能会有误导作用小的小的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用糖尿病糖尿病LDL 颗粒颗粒然而糖尿病患者正常然而糖尿病患者正常LDL-C的水平的水平:“正常正常” LDL-C 水平水平非糖尿病非糖尿病 LDL 颗粒颗粒LDL颗粒数量颗粒数量apoB的浓度的浓度低低冠心病的危险冠心病的危险高高含更多含更多apo

10、B的的sLDLAdapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582. apoB LDL-CPROCAM 研究：甘油三酯研究：甘油三酯 vs LDL-C不同不同LDL-c和和TG的的CHD危险危险TG升高使所有升高使所有LDL-c水平的危险都增加水平的危险都增加 130 190 4.9LDL-胆固醇胆固醇 (mg/dl, mmol/L)

11、300250200150100500CHD 例例/8年内年内1,000例例TG 1.69mmol/L腰围增加腰围增加BP升高升高低低 HDL-c+ TG2.25mmol/LCVD 危险下降危险下降 (%)FIELD 代谢综合征亚组分析代谢综合征亚组分析: 非诺贝特使显著血脂异常的高危患者非诺贝特使显著血脂异常的高危患者CVDCVD事件风险下降更多事件风险下降更多 低低 HDL-c TG 2.25 mmol/L 患者患者 CVD* 下降达下降达26% (p2.25 mmol/L 患者患者NNT= 23低低 HDL 定义为：男性定义为：男性 1.03mmol/L 女性女性 1.28 mmol/LF

12、IELD study Investigators. AHA 2007. 07-SS-A-17414-AHA* 亚组分析的主要终点亚组分析的主要终点p=0.02p=0.07p=0.13p=0.06p=0.01需要激光治疗视网膜病变需要激光治疗视网膜病变“在非诺贝特组这一作在非诺贝特组这一作用无法用用无法用HbA1c的变的变化或合并用药或血压化或合并用药或血压的轻度降低解释的轻度降低解释”P=0.0003-30%FIELD研究结果：微血管疾病视网膜病变研究结果：微血管疾病视网膜病变FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-

13、61 FIELD: 显著的临床益处显著的临床益处危险性下降P=0.01P=0.035P=0.003P=0.04P=0.011P=0.0003P0.002-40%-35%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%非致死性非致死性 MI血管重建血管重建ACS截肢截肢激光治疗眼镜激光治疗眼镜尿白蛋白尿白蛋白CVD贝特类贝特类调脂药物临床研究总结调脂药物临床研究总结 显示对高显示对高TG, 低低HDL-C或或2型糖尿病，型糖尿病， 代谢综合征特征的人群有特效，代谢综合征特征的人群有特效， 能显著降低其过高的心血管疾病风险能显著降低其过高的心血管疾病风险。 联合调脂治疗优势联合调脂治疗优势联合调

14、脂药物应用的形式联合调脂药物应用的形式降低降低LDL-C的附加作用的附加作用 他汀类他汀类+胆酸螯合剂胆酸螯合剂(BAS) 他汀类他汀类+胆固醇吸收抑制剂依折麦布胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)降低显著升高的降低显著升高的TG 贝特类贝特类+烟酸烟酸 贝特类或烟酸贝特类或烟酸+鱼油鱼油 贝特类贝特类+烟酸烟酸+鱼油鱼油混合性血脂异常的治疗作用混合性血脂异常的治疗作用 他汀类他汀类+贝特类或烟酸贝特类或烟酸 BAS/依折麦布依折麦布+贝特类或烟酸贝特类或烟酸贝特贝特/他汀联合治疗的基础他汀联合治疗的基础 他汀类通过肝他汀类通过肝LDL受体介导的过程减少致动脉粥受体介导的过程减少致动

15、脉粥样硬化样硬化(包含包含apo B)脂蛋白粒子的数量。脂蛋白粒子的数量。 贝特类通过贝特类通过PPAR介导的清除增加（提高介导的清除增加（提高LPL活活性、降低性、降低apo CIII）,减少富含甘油三酯脂蛋白和减少富含甘油三酯脂蛋白和餐后脂血症餐后脂血症，增加增加LDL颗粒的大小颗粒的大小 贝特贝特/他汀都能减少肝他汀都能减少肝VLDL的产生和增加的产生和增加apo AI的产生的产生。降低降低LDL-C 降低富含甘油三酯的脂蛋白降低富含甘油三酯的脂蛋白升高升高HDL-C 降低餐后血脂降低餐后血脂改善改善LDL大小的特性大小的特性预防脂蛋白氧化预防脂蛋白氧化 他汀他汀贝特贝特+ + Farn

16、ier M. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:169-78他汀和贝特的调脂叠加作用他汀和贝特的调脂叠加作用对脂蛋白代谢的作用对脂蛋白代谢的作用HDL-C18%TG35% LDL-C35-40% LDL 小而低密度小而低密度 斑块稳定性斑块稳定性他汀和非诺贝特联合应用他汀和非诺贝特联合应用LDL 水平LDL 质量阿托伐他汀阿托伐他汀/ /非诺贝特非诺贝特在在2 2型糖尿病伴血脂异常病人中的作用型糖尿病伴血脂异常病人中的作用自基线到自基线到24周的变化（周的变化（%）Athyros et al. Diabetes Care 2002;25:1198-202-40-31-3

17、09-15-16-4116-46-37-5022-60-40-20020LDL-CTCTGHDL-C阿托伐他汀阿托伐他汀 20 mg (n = 40)非诺贝特非诺贝特 200 mg (n = 40)阿托伐他汀阿托伐他汀 20 mg + 非诺贝特非诺贝特 200 mg (n = 40)*：与基线期比较：与基线期比较p0.0001：与单药治疗比较：与单药治疗比较p0.05：与阿托伐他汀比较：与阿托伐他汀比较p 130 mg/dl)中的中的18周周, 双盲双盲,随机研究随机研究* p 0.001基线基线43 449.718.6HDL-C-24.1-49.1VLDL-C基线基线227 234-20.1

18、-43TG基线基线213 213-26.1-35.3非非-HDL-C基线基线162 163-25.8-31.2LDL-C自基线的变化（自基线的变化（%）-50-40-30-20-1001020辛伐他汀辛伐他汀20 mg (n = 207)辛伐他汀辛伐他汀 20 mg + 非诺贝特非诺贝特 160 mg (n = 411)辛伐他汀辛伐他汀 + 非诺贝特非诺贝特疗效疗效显著优于显著优于辛伐他汀辛伐他汀单药治单药治疗疗 - 平均平均LDL-C水平更明显下降水平更明显下降20%- 甘油三酯水平明显下降甘油三酯水平明显下降114%- HDL-C 水平明显提高水平明显提高92%Adapted from G

19、rundy et al 2005.SAFARI 试验：试验： 联合治疗的疗效优于单药治疗联合治疗的疗效优于单药治疗辛伐他汀辛伐他汀 20 mg (n = 207)辛伐他汀辛伐他汀 20 mg + 非诺贝特非诺贝特 160 mg (n = 411)* P 0.001自基线后的变化（自基线后的变化（%）20-20-10010-30-40-50-20.1TG-43*LDL-C-31.2*-25.8HDL-C18.6*9.7SAFARI 试验试验: 对对 LDL颗粒亚组的作用颗粒亚组的作用总总 LDL-C 比例比例Grundy et al. Am J Cardiol 2005;95:462-86.36

20、.9n = 6182组间具有显著性差异组间具有显著性差异 (p 0.001)9.228.718.639.372.232.181.681.00%20%40%60%80%100%基线基线12周周基线基线12周周12.112.1联合治疗联合治疗单药治疗单药治疗AABBA (较大较大, 疏松疏松)AB (中间）中间）B (小小, 致密）致密）AABB联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）脂血症的疗效及安全性观察（中国）目的目的 ：探讨联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高探讨联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高 脂血症的临床疗效及

21、安全性。脂血症的临床疗效及安全性。 方法方法 ：共入选共入选221例混合性高脂血症患者，随机分入例混合性高脂血症患者，随机分入 辛伐他汀组（辛伐他汀组（10 mg/d，n=72） 非诺贝特组（非诺贝特组（200 mg/d，n=68） 联合治疗组（辛伐他汀联合治疗组（辛伐他汀10mg/d+非诺贝特非诺贝特 200mg/d， n=81） 疗程均为疗程均为6个月个月 中华心血管病杂志中华心血管病杂志2005年年2月第月第33卷第卷第2期期 LDL-CTCHDL-CTG6个月水平的变化百分比（个月水平的变化百分比（%） 辛伐他汀组辛伐他汀组 10mg(n = 72)非诺贝特组非诺贝特组 200mg (

22、n = 68)非诺贝特非诺贝特 200mg辛伐他汀辛伐他汀 10mg (n = 81)* p 5倍正常上限倍正常上限7(0.3)8(0.3)0.79伴肌酸激酶伴肌酸激酶10倍正常上倍正常上限限1(0.04%)2(0.07%)0.56非低血糖的其它严重非低血糖的其它严重不良事件不良事件54(2.0%)43(1.6%)0.27任何肌病任何肌病/肌炎肌炎/横纹肌横纹肌溶解严重不良事件溶解严重不良事件4(0.1%)4(0.1%)1.00任何肝炎严重不良事任何肝炎严重不良事件件3(0.1%)0(0.0%)0.18任何由血脂治疗导致任何由血脂治疗导致的其它严重不良事件的其它严重不良事件27(1.0%)19

23、(0.7%)0.24ACCORD血脂试验：随访期间严重不良事件的血脂试验：随访期间严重不良事件的发生率组间无差异发生率组间无差异ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.检查项目检查项目例数例数(%)辛伐他汀辛伐他汀+非诺非诺贝特贝特(n=2,765)辛伐他汀辛伐他汀+安慰安慰剂剂(n=2,753)P值值谷丙转氨酶谷丙转氨酶(ALT)3倍正常倍正常上限上限52(1.9%)40(1.5%)0.21谷丙转氨酶谷丙转氨酶(ALT)5倍正常倍正常上限上限16(0.6%)6(0.2%)0.03肌酸激酶肌酸激酶(CK)5倍正常上限倍正常上限

24、51(1.9%)59(2.2%)0.43肌酸激酶肌酸激酶(CK)10倍正常倍正常上限上限10(0.4%)9(0.3%)0.83ACCORD血脂试验：随访期间实验室检查血脂试验：随访期间实验室检查1他汀他汀- -贝特贝特联合治疗联合治疗: : 安全性考虑安全性考虑Kastelein JJP. Am J Cardiol 2005;96 (suppl):20K-7K 吉非贝齐吉非贝齐/ /他汀他汀 药物相互作用药物相互作用 初始缘于初始缘于 CYP450 CYP450 途径的抑制途径的抑制 更倾向于抑制他汀的更倾向于抑制他汀的糖酯化糖酯化 吉非贝齐显著抑制西立伐他汀糖酯化吉非贝齐显著抑制西立伐他汀糖酯化 非诺贝特非诺贝特/ /他汀他汀 对糖酯化影响较小对糖酯化影响较小 与他汀无明显的药物相互作用与他汀无明显的药物相互作用 肌病和肝毒性肌