刘鸣缺血性卒中临床试验的困境与方向思考

1、刘鸣：缺血性卒中临床试验的困境与方向思考 2014-05-27 医脉通神经科 医脉通神经科 微信号 medlive-neurology功能介绍 关注医脉通神经科，快速获取国内外神经科领域进展，及时查看指南更新，抢先知晓热门会议动态。在2014中国脑卒中大会的缺血性卒中热点论坛上，四川大学华西医院神经内科、脑血管病中心的刘鸣教授就缺血性卒中临床试验的困境与方向进行了讨论。（一）急性缺血性卒中领域A级证据的发展缺血性卒中的循证医学有A级证据的临床试验和A级证据的方法，A级证据是从1960、62年开始，世界上做了最早的抗凝剂治疗缺血性脑卒中的随机对照试验，在英国完成发表，当时没有证明其疗效。后来人们

2、分析，可能是因为那个时候没有CT，不能严格的排除脑出血的患者，所以出血比较多，因此就失败了。后来人们一直不断努力，做了很多研究，但都不是很令人满意。首先第一个被证明的是1993年卒中单元（RCT的Meta-分析）的疗效，这是一个组织管理的系统，组织化卒中的治疗。这个治疗系统的证明是随机对照试验的Meta-分析证明的。当时英国有个教授将全世界发表的十个阴性结果试验搜集起来，放在一起进行Meta-分析的时候才发现它是阳性结果，是有效的、能够降低死亡率。所以当时就发表一篇文章“卒中单元，拯救生命”，因此这是我们卒中领域第一个有效的、有循证医学A级证据的方法。世界公认并推荐的其他A级临床研究证据： 1

3、995年：3小时内静脉rTPA溶栓（RCT），这是美国进行的一个随机对照试验，这已经在全世界广泛的推广。 1997年：IST（英国）和CAST（中国）证明了阿司匹林有效（RCT），在急性期使用利大于弊，这是超大规模的随机对照试验。 2007年：恶性大脑中动脉梗死外科减压术（RCT的Meta-分析），这是由3个随机对照试验放在一起做了一个Meta-分析证明的。 2008年：4.5小时内静脉rTPA溶栓（RCT），这是德国的一个教授证明的。从60年代开始到现在，我们急性缺血性卒中领域有A级证据研究成果的只有这5项。去年，王拥军教授在新英格兰杂志上发表了CHANCE试验，证明了轻型卒中/TIA患者在

4、早期使用双抗是利大于弊。在急性期开始使用，在二级预防中的效果非常明显。这个就是我们非常缓慢的证明这些有效的治疗措施的一个过程，因此，缺血性卒中临床研究虽然有五六项的成果，但是是漫长的，半个世纪才取得这些成果，这些少量的成果之后还有大量的失败。比如说，刚才所说的研究里边没有一项神经保护剂的研究成果，所以对于神经保护剂做了大量的研究但是没有得到效果和有效证据。缺血性卒中临床研究的困境： 动物实验效果不能在临床试验中被证实； “应该有效”的基础理论不能得到“实际有效”的证据； 真实世界的临床研究难以达到A级证据的高标准； 国内临床试验虽数量很大，但高质量的仍很少； 判断疗效的合理指标仍需探讨。从上世

5、纪90年代开始，卒中领域有两大理论性突破。第一个是改善脑血流，溶栓从基础到临床的转化是成功的，但使用率低；抗血小板虽然使用率很高，但效果有限。（二）防治措施研究过程：转化医学过程首先是动物实验，提出假说，它是探索性的研究，为进行人体研究提供依据，然后做人体研究。 观察性研究：提出假说，探索性，为进行试验性研究提供依据； 小样本试验（RCT）：提出假说，探索性，为进行大样本研究提供证据； 大样本试验（RCT）：结论性临床试验，版主临床决策； 多个RCT的系统评价（SR）这些就是我们需要做的一些证明基础研究结果的证明性的研究，也就是循证的过程。那么临床的推广应用，需要充分的可靠证据，目前来说就是大

6、样本的随机对照试验证据和多个随机试验系统性评价的证据，这些被作为循证医学的最佳证据。神经保护我们看一下神经保护，看它的证据怎么样。神经保护的定义是指直接作用于脑组织来拯救或延缓可挽救的缺血半暗带的方法，而不是对这些组织进行再灌注。很多潜在的神经保护治疗可能是安全和有效的，理论上应该尽早使用（包括在入院前），或者在溶栓或血管重建后继续使用。这个理论是非常好的，但我们看一下，神经保护的种类有很多，兴奋性氨基酸、钙内流、自由基、炎性反应及膜损伤等。对于神经保护剂，从90年代初期就开始进行很多研究，以后呈直线上升。神经保护与卒中或缺血相关论文的发表情况其中有代表性的有几个大型研究，具体研究如下： 自由

7、基清除剂NXY-059研究（SAINT I） 自由基清除剂NXY-059研究（SAINT II） 自由基清除剂依达拉奉研究（MCI-186） 膜稳定剂胞二磷胆碱研究（Saver JL的系统评价） ICTUS研究 脑活素研究 他汀类研究神经保护治疗卒中研究现状（近年） 动物研究：1000篇； 人体研究：400篇； 缺血性卒中神经保护临床试验：160个； 最大的试验：3306例； 完成的试验：120个中仅1/3试验200例，其中1/2试验在46小时用药；一半以上的试验是在6小时以上用药，而不是在早期用药，所以认为样本量小，用药时间太迟可能是失败的结果； 这些可部分解释大量的失败结果。那么神经保护剂

8、的现状是动物实验令人兴奋；人体研究令人失望；动物-人体转化研究尚不成功。因此2013美国AHA/ASA指南是这样推荐的： 如果患者在脑梗死发生前就已经开始接受他汀治疗，则在梗死急性期继续使用他汀治疗是合理的（IIa级推荐；B级证据）。（新推荐） 低温疗法对脑梗死的疗效尚不确定，需继续研究（IIa级推荐；B级证据）。（新版指南有修改） 经颅近红外激光治疗对脑梗死的疗效也不确定（IIb级推荐；B级证据），需继续研究。（新推荐） 神经保护剂对脑梗死患者改善结局的疗效均未得到证实，故不推荐使用（III级推荐；A级证据）。（新版指南有修改） 高压氧对脑梗死的疗效各研究结论不一致，且部分研究提示可能有害，

9、故除继发空气栓塞导致的脑梗死外，不推荐使用（III级推荐；B级证据）。临床研究失败原因？ 动物-人种族差别 皮质-白质（以前注意保护皮质没有注意保护白质） 剂量-安全性（还没有严格的研究） 时间窗不合适，太长？（认为好多研究都超过6小时） 理论失败？或证明理论的方法局限？（这些都是在探讨的问题） 期望值太高、样本太小？我们当前最大的试验只包括3306例，足够吗？（溶栓大疗效数百例、抗血小板小疗效数万例）因此我们可以比较一下，对于神经保护剂，我们期望它有多高的疗效。如果我们的期望值跟阿司匹林一样的话，我们应该用数万例的病例来证明它的小疗效。因此现在的神经保护剂样本量还非常小。所以到目前来说，要否

10、定神经保护剂可能还为时太早，还应该再扩大样本或寻找其他的方法。（三）神经保护转化研究失败原因再思考下面是世界卒中前主席写的一篇文章中提到的几个问题： 我们选择的药物在动物模型真正有效吗？ 大鼠细胞与人类细胞相同吗？ 有证据显示神经保护剂对人脑组织有效吗？ 有证据显示神经保护剂在人体内到达了靶组织吗？ 脑缺血概念模型的人体证据理想吗？他也提出了神经保护动物研究的方法问题，第一个样本量小，第二个检验效能低，第三个非盲法，第四个极少随机分组，第五个，多未描述温度控制。这些是在动物实验方面找出的问题。所以得出结论，动物研究与临床试验原则的差异应该是很小的。因为现在人体研究非常严格，动物实验并不那么严格

11、，所以现在转化医学不成功我们首先第一个考虑我们临床试验方法可能有局限，另外一个是前期研究本身也存在很多局限。II期与III期临床试验 临床前研究如上述严格进行后才能增加临床试验的成功率； II期试验：灰质、白质（在缺血灶占50%）选择药物要全面考虑； III期试验：绝对效益35%，需样本量大，疗效指标需研究，调整剂量等都需考虑。（四）我国缺血性卒中急性期临床试验现状近17年中国急性脑卒中随机对照试验质量分析中国大陆急性卒中药物治疗-多中心随机安慰剂对照试验有阿司匹林vs安慰剂试验、降纤酶vs安慰剂试验、尿激酶vs安慰剂试验以及依达拉奉vs安慰剂试验等。近17年来，中国急性脑卒中随机对照治疗试验

12、发表数量增长很快，但方法学质量却提高缓慢。高质量多中心安慰剂对照试验仍然较少。多中心随机双盲安慰剂对照的药物试验有13个；采用随机，分组隐藏并采用盲法判效的多中心非药物研究仅有3个。（五）方向思考因此今后的研究方向我们都应该注意真正的随机分组和盲法判断疗效是一个临床试验质量的关键。安慰剂对照或分组隐藏、盲法判效是实用的质量指标；多中心的较单中心的更可靠；主要判效指标采用长期终点指标是国际潮流；中国大陆全部符合上述标准的急性卒中试验非常少；理想与现实差距巨大，以病人为中心的判效指标待探讨，系统评价、队列研究、队列研究、登记研究、大数据库等都可进行。最好是多中心参与且在试验实施中应保证有中心质量监控措施。未来策略：开展更多高质量研究，多中心、安慰剂对照或分组隐藏、盲法判效；临床实践及指南制定，使用当前最好证据结合考虑国情。未来临床试验应充分重视：药物研究的安慰剂对照和非药物试