现代制药技术大作业

1、11燕京理工学院现代制药技术大作业 中药微丸成型技术的研究进展摘 要查阅、综述及分析近年来中药微丸在辅料筛选、处方优化、制备工艺等方面的研究文献。结果显示, 中药浸膏粉体的性质是影响微丸成型的主要因素, 通过添加赋形剂和表面改性技术, 优化工艺可制备良好的中药微丸。添加成丸促进剂及浸膏粉体改性技术在中药微丸的制备过程中至关重要。关键词：中药微丸 成丸促进剂 浸膏粉 制备工艺前 言 微丸( pe llets)是指直径在0. 5 1. 5 mm 之间, 一般不超过2. 5 mm 的球形或类球形制剂, 具有生产工艺简洁、载药量大、流动性好、脆碎度小、稳定性强等工艺学优点。属于多单元型给药系统, 与单

2、剂量型给药系统相比有许多优点: 每个给药剂量通常含几十或几百个微丸, 释药行为是各个微丸的总和; 在体内的分布面积大, 生物利用度高, 且肠道刺激性小; 在胃内滞留时间长, 粒径小, 转运受食物输送节律的影响小 1 。随着制剂设备、工艺及辅料的发展, 中药微丸的制备有了很大改善, 但是微丸的成型技术仍是中药制剂研究的难点 2。中药微丸的制备多以中药提取物浸膏粉为原料, 含多糖和黏性物质较多, 浸膏粉体具有很强的黏性, 流动性差, 引湿性强, 极易黏结成块。中药浸膏粉的黏性和引湿性对微丸的制备影响很大, 严重限制了微丸的成型性。因此, 总结、探讨中药微丸制备方法与技术对指导中药微丸的研究开发具有

3、重要意义。1 赋形剂对微丸成型的影响 1. 1 成丸促进剂 1. 1. 1 微晶纤维素(MCC ) 中药微丸最常用的赋形剂是M CC3 , M CC具有良好的流变学性质, 使中药提取物浸膏粉的可塑性增强, 可起到黏合作用, 能控制水在湿物料中的分布和运动, 将水保留在内部空隙处, 使物料较易发生形变, 对不同性质的药物均有良好的促进成球作用, 所制微丸有较好的圆整度, 并具有较高的强度和硬度, 不会出现塌崩现象 4 , 适合于几乎所有的载药微丸的制备, 可作为中药微丸制备的理想辅料。陈红霞等 5 采用挤出滚圆法制备复方桔芩微丸, 仅以MCC为辅料制备的软材偏黏, 制丸时易黏结, 加入微粉硅胶调

4、节软材的性能, 最终确定药粉、MCC和微粉硅胶的比例为3：6：1,微丸质量好, 收率高。王鲁敏等 6 以中药石莲花与燕子掌的纳米浸膏粉为模型药物, 选取MCC和壳聚糖为辅料, 同时控制挤出力及滚圆速度, 制备了高载药量的中药纯浸膏微丸, 中药浸膏粉比例达到50%, 成倍地提高了载药量。1. 1. 2 淀粉 为天然高分子聚合物, 由直链淀粉和支链淀粉两部分组成, 来源丰富, 价格低廉, 可由谷物和薯类等农作物加工得到。包括原淀粉和预胶化淀粉, 原淀粉为白色无定型粉末, 不溶于水和乙醇, 性质稳定, 与大多数药物不起作用。预胶化淀粉是原淀粉经物理或化学变性, 在水作用下全部或部分破坏的产物, 为白

5、色粉末, 无臭无味, 性质稳定。淀粉作为成丸促进剂以广泛应用, 可以替代MCC 制丸 7 。任红莉等 8 采用离心造粒法制备益胃微丸, 以淀粉为成丸促进剂, 考察浸膏粉与淀粉比例、聚维酮( PVP) 浓度等对微丸得率的影响, 确定浸膏粉与淀粉的比例为1： 2 时, 以3% PVP无水乙醇为黏合剂为最佳, 微丸性质优良。杨明等 9 制备康复新结肠靶向微丸、素丸的制备过程中, 分别将浸膏粉与等量淀粉、淀粉及糖粉( 3：1)混合物、淀粉及2%羧甲基纤维素钠混合物作为成丸促进剂, 泛法制丸, 最终淀粉及2%羧甲基纤维素钠混合物最优, 在成型性良好的前提下, 选择成丸促进剂用量为浸膏粉重量的1. 25倍

6、, 微丸圆整度高、粒径集中。1. 1. 3 乳糖 源于牛奶的天然双糖, 分为乳糖、乳糖及无定型乳糖。其化学性质稳定, 属惰性辅料, 与药物不易发生反应。吸湿性低于MCC和淀粉, 有良好的可压性、溶解性, 有于促进难溶性药物溶出。乳糖为成丸促进剂可明显改善中药浸膏粉的引湿性及黏性, 同时, 优良的崩解性能也可以促进药物溶出。经喷雾干燥的乳糖引湿性及黏性极低, 尤其适合于中药制剂。成旭东等 10制备葛根黄酮微丸, 将乳糖与MCC按4：1作为成丸促进剂, 浸膏粉与成丸促进剂按1：3比例添加, 50%浓度乙醇为黏合剂, 优化工艺参数制丸, 所得微丸的圆整度、堆密度、得率均较高。陈修毅等 11 制备人参

7、总皂苷微丸, 考虑到其脂溶性低, 口服吸收差, 将人参总皂苷制成大豆磷脂复合物, 之后挤出滚圆制丸, 以乳糖和MCC 为辅料, 处方中主药30%, 乳糖20%, M CC 50%, 混匀后加入黏合剂制成软材, 挤出制丸, 所得微丸的综合质量评价达到优秀。1. 1. 4 新辅料的应用 壳聚糖具有良好的生物相容性和生物降解性, 在微丸的制备过程中已成为MCC 良好的替代品, 在缓控释微丸制备中应用较多, 常与MCC混合使用, 可改善微丸的释药性能 12 。K-角叉菜胶是红海藻提取出的酸性多糖, 其弹性和脆性比较适合挤出滚圆制丸。性质稳定, 很少与主药发生作用, 可替代MCC, 避免辅料与主药的不相

8、容现象。交联聚维酮与MCC类似, 能保留水分, 可控制湿料中水的运动和分布, 在制备微丸中也有应用 13 。中药微丸大多用MCC作为成丸促进剂, 新辅料的应用值得人们关注。1. 2 加入润湿剂或粘合剂润湿剂或黏合剂是成丸重要的辅料, 其种类和用量显著影响微丸的成型性。常用的黏合剂为水和乙醇, 其本身没有黏性, 但可以引起浸膏粉中黏性物质本身的黏性。乙醇可降低物料的黏合力, 适用于黏性较强的药物或辅料; 而HPMC 溶液、CMC -Na、PVP 溶液等高分子溶液可以增加溶液的黏合力, 适合于黏性较弱的药物。陈志杰等 14 对传统中药粉末和中药喷雾干燥粉末制丸的适宜性进行比较研究: 中药粉末制丸成

9、型性能良好, 在水、醇、PVP乙醇溶液等多种黏度差异较大的黏合剂下, 均能良好成型; 中药喷雾干燥粉末吸湿性大, 可塑性差, 成型困难, 仅以PVP乙醇溶液为黏合剂时才可避免微丸成型工艺中易吸湿、易黏附、易成团的问题。范晨怡等 15研究润湿剂对葛根黄酮微丸成型的影响, 重点考察乙醇浓度与微丸成型的关系。当醇浓度 80% 时, 物料缺乏黏性未能成丸。以50%浓度乙醇为润湿剂时, 所得微丸的圆整度最佳, 得率较高。2 中药粉体表面改性技术与微丸成型关系表面改性是指用物理、化学方法对粉体表面进行处理, 有目的地改变粉体表面的物理化学性质, 如表面原子层结构和官能团、表面疏水性或亲水性、电性、化学吸附

10、和反应特性等。中药粉体表面改性技术主要是把改性辅料混合、包覆在中药浸膏粉体表面, 从而改变其表面物理化学性质, 在不影响药效的前提下, 设法提高主药含量, 减少辅料量, 提高了制丸的容易程度。天麻粉遇水黏性大, 制丸困难, 栾春华等 16 配置一定浓度的虫胶乙醇溶液, 与天麻粉均匀混合烘干, 乙醇挥发后虫胶包裹在粉体表面, 改变了水对粉体的润湿效果, 降低天麻粉体遇水后的黏度。采用透过高度法表征改性效果, 得出改性后的天麻粉体润湿性有明显改善。比较了改性前后的制丸效果, 直接添加MCC 虽可明显降低制丸难度, 收率及圆整度尚可, 但辅料加入量很高; 对天麻改性处理后, 辅料用量明显减少, 载药

11、量倍增, 收率和圆整度都有了较大提高。黄芪中皂苷类和多糖类物质较多, 浸膏粉引湿性强, 狄留庆等 17 考察了乙基纤维素、丙烯酸树脂、硬脂酸等6种不同的改性剂对黄芪浸膏粉的引湿性影响绘制吸湿曲线, 结果表明, 经改性处理后引湿性均能显著降低, 其中丙烯酸树脂、硬脂酸的效果更好。赵瑞芝等 18 研究脑脉号浸膏微丸, 考虑到明胶法制备微囊可以达到较高的载药量, 因此使用明胶改性制备微丸, 避免加入大量的辅料, 减少了服药量。同时, 明胶包裹药物也起到了缓释效果, 也减少了服药次数。3 中药微丸成型方法适宜性长期以来中药微丸主要是通过包衣锅泛丸法制备, 操作复杂, 产量低, 药物损耗大, 严重影响了

12、工业化生产效率。近年来挤出滚圆、离心造粒、流化床制粒等技术和设备的不断改进, 极大地推动了中药微丸的发展。3.1 挤出滚圆法将药物与辅料混合均匀, 加入黏合剂制软材, 将湿物料通过具一定孔径的孔或筛挤出, 制成圆柱形颗粒或条状挤出物, 再经滚圆成丸。所制微丸圆整度高, 分散带小,硬度大, 脆碎度小, 成品率高, 含量均匀。尤适于中药微丸的大量生产, 对中药水提浸膏粉制丸尤为适宜。但挤出过程中会产生热量, 可能破坏中药中某些有效成分; 温度过高也会影响黏合剂及物料中水分的蒸发速度, 从而影响微丸的性质及药物的溶出 19 。软材流变学性质是该法的关键因素, 通过控制成丸促进剂及黏合剂的种类和用量,

13、 调节软材的黏度, 可制备理想的中药微丸。潘家祯等 20研究挤出滚圆制丸的原理、过程, 探索挤出滚圆法制备中药微丸的可行性, 选用养胃一号、小柴胡、益母草等3种中药浸膏粉制丸, 所得微丸表面光滑, 分散带小, 圆整度高;表明挤出滚圆法适于中药微丸的制备, 能够以工业规模批量制造中药微丸。李丹等 21采用挤出滚圆法制备复方丹参微丸,以丹酚酸B、三七总苷和冰片为体外溶出考察指标, 筛选崩解剂、黏合剂和表面活性剂种类及用量, 将理化性质差异较大的有效成分制成同步释放微丸。3.2 离心造粒法将母核输入到旋转的转子上, 利用离心力与摩擦力形成母核粒子流, 再将药物与辅料的混合物及黏合剂分别喷入其中, 母

14、核在运动状态下吸纳黏合剂雾滴、黏附主药干粉, 逐渐增大并趋于圆整平滑, 最后滚制成丸 22 。该法成丸速度快, 真球度高, 药粉粘锅结团少, 尤适于含贵重药材的浸膏粉制丸。制丸过程中协调供粉速度与喷浆速度是微丸生长的关键因素, 对微丸性质影响较大。宋洪涛等 23 采用离心造粒法制备舒胸微丸, 对影响微丸收率的主要工艺因素进行考察: 在其母丸过程中主机转速、黏合剂的加入量和速度、喷枪喷雾条件对收率的影响较为显著; 在成丸过程中, 影响微丸收率的主要因素为喷浆速度与供粉速度, 优化工艺参数制丸, 所得微丸表面光滑、圆整度高。3.2 流化床造粒法包括起母丸和母丸增大两个阶段, 在适宜的条件下制备母丸

15、, 再以空气作为流化气体预热后通至流化床底部, 母丸在床体内随气流加速上升呈流态化, 溶液上药: 喷入有适宜黏性的中药浸膏液制丸; 粉末上药: 先喷入黏合剂至丸芯表面, 加入浸膏粉制丸。其优点在于: 沸腾状态下成丸, 其大小均匀、外形圆整、便于控制; 制丸过程密闭, 不易被污染, 微丸质量有保障; 适于中成药, 尤其是浸膏量大、辅料相对较少的中药制丸及对湿和热敏感的药物制丸 24 。黏合剂的选择是关键的影响因素, 以中药提取物浸膏代替黏合剂, 是制备高载药量微丸最佳方法。黄坤等 25 制备半夏泻心纯浸膏微丸, 以浸膏粉及含醇量30%的中药浸膏液起母丸, 在母丸增大阶段采用中药浸膏作为微丸增大剂

16、, 提高了微丸的载药量, 制得表面光滑、圆整度高、性能优良的微丸。宋磊等26 以空白丸芯为载体制备苦参碱微丸, 将苦参碱配成有一定黏度的溶液, 流化床底喷溶液上药,包裹于空白丸芯表面, 得到的苦参碱微丸载药量达到40%, 性质优良。4. 中药微丸研究中存在的问题 4.1 微丸与中药的适宜性尚不明确大多数中药或中药复方一般为有效部位或有效部位群, 其提取物多为膏状物或无定形粉末, 理化性质也比较复杂, 给辅料的筛选、处方的设计、成型工艺等都增加了困难。有些中药有效成分溶解度极低, 成丸后释药性能更差, 严重降低了药物生物利用度; 如果药效弱、药量小、易挥发的中药制成微丸, 不但不能发挥微丸的优势

17、, 反而影响其药理效应。微丸适用于哪些中药品种尚难定论, 仍需在实践中不断探索和总结。4.2 缺乏适于中药微丸的合理的体内外评价方法对中药微丸中起主治作用的有效组分体内过程研究甚少, 适合中药微丸的体内外评价模型并不多见。如何准确地评价体内药动学和药理效应关系, 如何通过体内药动学参数研究各效应组分的生物利用度及其在体内的分布情况, 如何确定各效应组分在治疗中贡献, 如何评价各效应组分所占权重, 如何构建基于DDS 药物传输系统与吸收、分布、代谢、排泄和毒性( ADME /TOX) 为基础中药微丸新型制剂的研究平台, 如何构建中药微丸制剂的指纹图谱, 并在此基础上进行微丸制剂体外释药特性、体内

18、药动学过程及体内外释药的相关性测定, 均是亟待解决的问题。4.3 中药微丸制剂在质量控制等方面存在许多问题中药提取物质量标准的研究比较落后, 还不能满足复杂中药制剂对中药提取物质量控制的要求, 建立中药提取物物理性质相关的质量标准, 用以充实和完善中药制剂的质量标准是问题的关键 27 。如何根据中药提取物的性质来控制中药微丸的粉体学性质对不同有效成分制丸, 同步释药问题难以解决; 一些中药微丸制备工艺稳定性差, 难以工业化生产, 许多中药微丸难以建立有效的质量监控指标和方法, 对中药微丸进行合理有效的质量评价和控制尚需作进一步研究。 结 论通过以上文献，不难发现中药微丸技术在制药技术中的发展前

19、景可观。对新药的开发，和药学的发展都有重要的意义。添加成丸促进剂及浸膏粉体改性技术在中药微丸的制备过程中至关重要。因此, 总结、探讨中药微丸制备方法与技术对指导中药微丸的研究开发具有重要意义。 参考文献 1 于少云, 王洪光, 刘璐, 等. 微丸的进展 J . 中国新药杂志,1999, 8 ( 12) : 802- 805. 2 汪芸, 姜洪芳, 汪国华. 微丸的成型性研究进展 J . 江西中医学院学报, 2002, 14 ( 1) : 59- 60. 3 陆彬. 药物新剂型与新技术M . 2 版. 北京: 人民卫生出版社,2005: 458 - 459. 4 SCHM IDT C, KLE

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