Ⅲ期临床试验设计

1、期临床试验设计期临床试验设计 好的临床治疗性研究需探究临床存在的重要问题并得到可靠的数据。本节将提供获得可靠数据所必备的指导方针。越是重要的临床试验常常越是难以实施。因为它们将牵涉到把临床专家们认为最好的现行经典方案弃之不用，且需多学科协作和大家共享成果。 临床试验应提供与病人有关的可靠终点指标信息。主要评价治疗效果的终点指标应是判断病人是否受益。生存率和症状控制就是两个这样的终点指标。不常规使用症状控制来作终点指标，因为难以客观判定。例如，肿瘤缩小常常不适合作为期临床试验的终点指标，因为这个指标与病人的受益关系较小。 期临床试验的结果，通常要推广到城市临床研究中心以外的社区医院使用，这一点十

2、分重要。因此这就需要我们在设计临床试验时，应包括有社区医生参加的多个单位参加。入选病人的标准也应具有普遍性，以便推广使用。入选病人条件太严，将增加临床试验的难度，增加经费开支。种种原因使得目前的期临床试验倾向于放宽入选病例的标准。在英国，许多试验是采用不确定原则来设计。就是说尽管有入选标准，但最终还是由治疗医生确定是否入选。如果医生不能确定哪一种治疗方案最适某个病人时，这个病人便可入选临床试验。(一)随机化原则对于治疗普遍、迅速致死性疾病的临床试验，历史对照便可。在使用非随机化对照的临床试验中，常常试验组和对照组在支持治疗、辅助治疗和评价随访方式等都有所不同。一般来讲，存在医生选择病人偏性、病

3、人自我选择的偏性、转诊偏性等。分析资料时，试验组有时由于入选标准、拒绝或中断治疗等原因，除外了一些病人。而对照组却包括几乎所有病人。还有影响预后的因素也不同。随机分组可避免大多数上述系统偏性。尽管随机化并不能保证试验将包括该种疾病的典型代表，但是它可保证两组受试病人的无偏性和可比性。如今，许多研究者都体会到非随机和随机化临床试验的可用之处。非随机化方法只用于确定新药是否值得进入期临床试验和预后十分差的疾病研究。对于大多数重要的公共关心的治疗问题(除某种治疗效果极其显著外)都需要用期随机临床试验结果来解答。病人随机分组应该是在病人符合入选标准、签署知情同意书后进行。如果是多家医院合作，就应设置一

4、个中央随机分组办公室来对病人统一分组。(二)分层抽样如果我们知道影响预后的重要因素，如性别，常常需按男女分层抽样，以确保将这些影响因素均匀地分布在各层中。通常分别制做各层的抽样名单。各层410个病人，各治疗组有相同的病人数。分层的因素必须在抽样时便已清楚。 一般来讲，分层的因素最好是影响终点结果较重要的独立变量。如果两个因素紧密相关，如淋巴结转移和临床分期，仅需要包括临床分期一个即可。样本含量小时，分层可帮助平衡内部分析，得到确实可信的结果。当样本含量较大时，可不必分层，影响因素的不平衡可通过分析时来调整。许多临床试验使用现存的分层方法。这些方法可有效地平衡许多预后因素，它们通常需要计算机来运

5、算。(三)样本大小 正确估计样本含量是临床试验设计中的一个重要问题。期临床试验的方案应注明受试人数、随访观察时间、最终结果分析时间。计算样本大小的方法是基于随访一段时间后，用统计学显著性检验来比较试验组和对照组的最终结果。0.05这个统计学显著水平具有下列含义：如果治疗效果确实没有不同，那么出现不同的概率(判断错误)是0.05。显著水平并不代表无效假设正确的概率；它假定，如果无效假设是对的话，出现差别的概率。单侧检验水准表示偶尔出现差别的概率与实际观察的方向一致。而双侧检验水准则表示偶尔出现差别的概率与实际观察的方向不一定一致。尽管有争论，双侧检验水准为0.05已被广泛接受作为常规使用。许多癌

6、症患者是这样走向康复的:肝 癌 胰腺癌 肺 癌食管癌 胃 癌 肠 癌乳腺癌 卵巢癌 鼻咽癌白血病 脑 瘤 肾 癌膀胱癌 淋巴瘤 胆囊癌壶腹癌 阴茎癌 睾丸癌喉 癌 骨肉瘤 甲状腺癌前列腺癌 精原细胞瘤 软组织肉瘤肝外胆管癌 尤文氏肉瘤 若受试组确实存在显著差异，该次试验所能发现此差异的概率称统计功效(把握度)。 当样本增大，观察时间延长，功效则增大。功效主要受两组有效率差异大小的影响。人们一般将统计功效定于80或90。在科研设计时，统计功效不宜低于75，否则检验的结果：谓很可能反映不出总体的真实差异，出现非真实的阴性结果。为了方便起见，以常见的5年生存率为例来计算不同治疗效果时所需病人数。下表

7、就提供了上述情况下设计临床试验所需要的病人数。下表为双侧检验。对于两组比较，圃差别大于15一般不现实。例如：对照组有效率为30(较小有效率)，受试组有效率为45(较大有效率)。如果我们想有80的把握发现统计学的差异，各组则需要175个病人。 设计样本大小并有较好的统计功效来发现两种治疗结果差别十分重要。许多阴性结果的文章，实际是由于样本太小而无法解释结果。如想有十分的把握去发现较小的差异，就必须进行大样本临床试验。然而，也不是样本例数越多越好，其结果会导致人力、物力和时间上的浪费。医学科研设计中，必须根据资料的性质，借助适当的公式和工具表，进行样本含量的计算，从而确定一个适合的样本含量。两组临

8、床试验中一组的病人数(双侧检验，0.05)较小 率较小率较小率0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.500.05 620206 113 74 54 42 33 27 23 19473 159 88 58 43 33 27 22 18 160.10 956 285 146 92 64 48 38 30 25 21724 218 112 71 50 38 30 24 20 170.15 1250 354 174 106 73 53 41 33 26 22944 269 133 82 57 42 32 26 21 180.20 1502 411

9、 197 118 79 57 44 34 27 221132 313 151 91 62 45 34 27 22 180.25 1712 459 216 127 84 60 45 35 28 231289 348 165 98 65 47 36 28 22 180.30 1880 459 230 134 88 62 46 36 28 221414 375 175 103 68 48 36 28 22 180.35 2006 522 239 138 89 63 46 35 27 221509 395 182 106 69 49 36 28 22 180.40 2090 537 244 139 89 62 45 34 26 211571 407 186 107 69 48 36 27 21 170.45 2132 543 244 138 88 60 44 33 25 191