第八章细胞的信号转导

1、Chapter8 Cellular SignalingNoImage本章内容细胞通讯细胞通讯: 是指是指一个细胞一个细胞发出的信息可通过发出的信息可通过介质介质传递到传递到另一个细胞另一个细胞，通过，通过受体受体的识别及相互作用，并通过的识别及相互作用，并通过细胞信号转导细胞信号转导产生胞内一系列生理生化变化，最产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。终表现为细胞整体的生物学效应的过程。（A）电话接收器将电信号转换成声信号；）电话接收器将电信号转换成声信号；（B）细胞将细胞外信号（分子）细胞将细胞外信号（分子A）转变成细胞内的信号（分子）转变成细胞内的信号（分子B）

2、通过细胞外信号分子通过细胞外信号分子包括蛋白质、肽、氨基酸、核包括蛋白质、肽、氨基酸、核苷酸、脂肪酸衍生物以及溶解的苷酸、脂肪酸衍生物以及溶解的气体。气体。靠细胞的直接接触靠细胞的直接接触两种情况：两种情况：通讯连接：通讯连接：间隙连接和胞间连丝；间隙连接和胞间连丝；通过位于细胞表面的信号分子通过位于细胞表面的信号分子同靶细胞的接触。同靶细胞的接触。细胞通讯的方式细胞通讯的方式细胞通讯的两种方式细胞通讯的两种方式NoImage细胞分泌的信号分子只作用于同种细胞分泌的信号分子只作用于同种细胞及自身；分泌信号分子的细胞细胞及自身；分泌信号分子的细胞具有具有 “信号细胞信号细胞” 和和“靶细胞靶细胞

3、”的双重身份的双重身份 。信号细胞分泌的信号分子只能影响信号细胞分泌的信号分子只能影响到周围近邻的细胞。到周围近邻的细胞。神经末梢分泌神经递质，作用于突神经末梢分泌神经递质，作用于突触后靶细胞，传递信号。触后靶细胞，传递信号。激素激素(hormone)：可远距离传递，：可远距离传递，随血流或汁液（植物）散布全身。随血流或汁液（植物）散布全身。( (作用性质作用性质) ) -“集团效应集团效应” (community effect)信号分子信号分子内分泌信号内分泌信号突触信号突触信号旁分泌信号旁分泌信号自分泌信号自分泌信号根据根据细胞受体蛋白组细胞受体蛋白组检测可用的特定信号检测可用的特定信号组

4、组( (数百种信号分子数百种信号分子) ) 细胞按细胞内的装置对接收的信息在细胞细胞按细胞内的装置对接收的信息在细胞内进行不同的内进行不同的整合和译解整合和译解专一识别信号专一识别信号反应差异反应差异细胞按发育编程，在不同的分化阶段，细胞按发育编程，在不同的分化阶段，分别与专一的信号分子结合分别与专一的信号分子结合 靶细胞中的受体靶细胞中的受体一类特殊蛋白，同信号分子（配体）一类特殊蛋白，同信号分子（配体）专一结合，启动靶细胞反应专一结合，启动靶细胞反应刺激骨骼肌收缩刺激骨骼肌收缩 却降低心肌收缩频率和收缩力却降低心肌收缩频率和收缩力 引起分泌细胞的细胞分泌引起分泌细胞的细胞分泌乙酰胆碱乙酰胆

5、碱肝细胞肾上腺素受体肝细胞肾上腺素受体胰高血糖素受体胰高血糖素受体促进糖原降解促进糖原降解而升高血糖而升高血糖信号分子信号分子( (主要是一些亲脂性化学信号分子主要是一些亲脂性化学信号分子: :如类固醇和甲状腺激素、类如类固醇和甲状腺激素、类视黄素、维生素视黄素、维生素D D、皮质醇、皮质醇) )可直接穿越质膜脂双层进入靶细胞内部，与细胞可直接穿越质膜脂双层进入靶细胞内部，与细胞内受体结合，激活受体，同专一内受体结合，激活受体，同专一DNADNA序列结合，序列结合，激活基因转录激活基因转录。存在于细胞质基质或核中。存在于细胞质基质或核中。在在30min内直内直接诱导少数专接诱导少数专一基因转录

6、一基因转录初级反应的转初级反应的转录产物又激活录产物又激活其它基因其它基因激活基激活基因转录因转录初级反应初级反应 (primary response)次级反应次级反应 (secondary response)受体：受体：是一种能够识别和选择性结合某种配体的大分子。是一种能够识别和选择性结合某种配体的大分子。NoImage 2、表面受体、表面受体同信号配体结合后，将细胞外信号转变成细胞内信号，引起靶细胞的反应同信号配体结合后，将细胞外信号转变成细胞内信号，引起靶细胞的反应离子通道关联受体离子通道关联受体 (ion-channel-linked receptors)G-蛋白关联受体蛋白关联受体

7、(G-protein-linked receptors)间接调节结合在质膜上靶蛋白间接调节结合在质膜上靶蛋白(酶或离子通道酶或离子通道)的活性的活性G-蛋白蛋白 (trimeric GTP-binding regulatory protein)酶关联受体酶关联受体 (enzyme-linked receptors)一次穿膜的蛋白质，外端有配体结合部位，内端为催化部位一次穿膜的蛋白质，外端有配体结合部位，内端为催化部位多为蛋白质激酶或与蛋白质激酶多为蛋白质激酶或与蛋白质激酶结合在一起。被激活后，可使靶结合在一起。被激活后，可使靶细胞中专一的一组蛋白质发生磷细胞中专一的一组蛋白质发生磷酸化。酸化。

8、多次穿膜蛋白，信号传递由少量神经递质介导多次穿膜蛋白，信号传递由少量神经递质介导表表面面受受体体蛋蛋白白配体结合区配体结合区胞质区胞质区穿膜区穿膜区催化中心催化中心调节序列调节序列递质门离子通道递质门离子通道(transmitter-gated ion channels)G-protein信号转换器信号转换器(signal transducer)NoImage一个哺乳动物细胞：约含有一个哺乳动物细胞：约含有100余种蛋白质激酶。余种蛋白质激酶。人类基因组中有人类基因组中有1的基因为蛋白质激酶编码的基因为蛋白质激酶编码!激酶激酶 磷酸化酶磷酸化酶I 磷酸化酶磷酸化酶II 靶蛋白靶蛋白信号分子信号

9、分子受体受体G蛋白蛋白 酶酶I 酶酶II 酶酶III 靶蛋白靶蛋白 细胞反应细胞反应 细胞反应细胞反应信号传递级联反应信号传递级联反应(signaling cascade) 在信号诱导下同在信号诱导下同GTP结合的蛋白质结合的蛋白质可被可被磷酸化的蛋白质磷酸化的蛋白质Ser/Thr激酶激酶Tyr激酶激酶NoImage激素激素G蛋白关联受体蛋白关联受体G蛋白蛋白腺苷酸环化腺苷酸环化酶酶cAMPA激酶激酶基因调节蛋白磷酸化基因调节蛋白磷酸化激激活特定基因表达活特定基因表达 激活激活Ser/Thr激酶激酶胞内某些蛋白胞内某些蛋白Ser或或Thr磷酸磷酸化化改变细胞行为改变细胞行为Cell-Surfa

10、ce Receptors& Intracellur Receptors NO是脂溶性的气体，在一些组织中作为局部介质起作用，可快速扩散透过细是脂溶性的气体，在一些组织中作为局部介质起作用，可快速扩散透过细胞质膜，到达邻近靶细胞发挥作用。胞质膜，到达邻近靶细胞发挥作用。NO能够引起能够引起血管壁的平滑肌细胞松弛血管壁的平滑肌细胞松弛（气体信号分子）（气体信号分子） 。产自精氨酸。产自精氨酸。一氧化氮的产生一氧化氮的产生由于由于NO的半衰期很短的半衰期很短(2-30s)，所以它只能作用于相邻细胞。，所以它只能作用于相邻细胞。NO作用的靶酶是作用的靶酶是鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GC），使

11、），使GTP转变成转变成cGMP。NoImageNoImage讲讲授授提提纲纲G蛋白蛋白Gi蛋白蛋白(inhibitory G protein )Gs蛋白蛋白(stimulatory G protein) 哺乳动物哺乳动物: 20余种余种G蛋白的结构模型蛋白的结构模型GsGs蛋白与蛋白与GiGi蛋白的蛋白的亚基在性质上不同，前者为亚基在性质上不同，前者为ss亚基，而后者为亚基，而后者为ii亚基。亚基。GsGs与与GiGi可同不同的受体发生反可同不同的受体发生反应。例如，当肾上腺素与应。例如，当肾上腺素与-肾上腺能受体结合时，激活肾上腺能受体结合时，激活的受体可与的受体可与GsGs相互作用，从而

12、激活腺苷酸环化酶；但是相互作用，从而激活腺苷酸环化酶；但是当肾上腺素与当肾上腺素与2-2-肾上腺能受体结合时，则可激活肾上腺能受体结合时，则可激活GiGi，反而抑制腺苷酸环化酶的活性。反而抑制腺苷酸环化酶的活性。NoImageNoImageGTP活性状态活性状态GDP失活状态失活状态GTP酶活性酶活性G蛋白的活性变化蛋白的活性变化G-蛋白结合位点蛋白结合位点配体结合位点配体结合位点细胞外细胞外G-蛋白受体的结构图解蛋白受体的结构图解Gs蛋蛋白白的的激激活活机机制制 形成配体形成配体-受体复合物；降受体复合物；降低低Gs蛋白对蛋白对GDP的亲合力的亲合力配体配体-受体复合物受体复合物 GDP 受

13、体蛋白受体蛋白胞外区胞外区 细胞质溶质细胞质溶质Gs蛋白蛋白 无活无活性靶性靶蛋白蛋白 GDP 信号分子信号分子配体的结合改变了受体构象，配体的结合改变了受体构象，暴露出暴露出Gs蛋白结合位点蛋白结合位点激活的受体激活的受体 GDP GDP脱落、脱落、GTP结合；使结合；使 亚基游离，亚基游离，并暴露出腺苷酸环化酶的结合位点并暴露出腺苷酸环化酶的结合位点激活的激活的 亚基亚基激活的激活的 复合物复合物受体蛋白受体蛋白GTPGDPGDPGs蛋蛋白白激激活活靶靶蛋蛋白白的的作作用用机机制制 激活的激活的 亚基亚基无活性靶蛋白无活性靶蛋白信号分子信号分子G蛋白关联蛋白关联的受体蛋的受体蛋白白 亚基水

14、解亚基水解GTP为为GDP，回复至原来，回复至原来构象，并从腺苷酸环化酶上脱落下来；构象，并从腺苷酸环化酶上脱落下来；与与 亚基重新结合成亚基重新结合成Gs蛋白蛋白失活的靶蛋白失活的靶蛋白Pi失活后复原失活后复原 的的G蛋白蛋白 亚基结合腺苷酸环化酶，产生亚基结合腺苷酸环化酶，产生cAMP；受体蛋白脱去配体后回复至原来构象受体蛋白脱去配体后回复至原来构象激活的靶蛋激活的靶蛋白白NoImageGDPGTPGTPGDP信号分子信号分子受体受体GTP活性状态活性状态GDP失活状态失活状态激激活活激活其它酶激活其它酶引起细胞反应引起细胞反应激活的激活的G蛋白蛋白激活激活失活的失活的G蛋白蛋白失活失活N

15、oImage1、调节离子通道、调节离子通道脂双层脂双层疏水面疏水面 亲水面亲水面NoImage乙酰胆碱的结合使受体激活乙酰胆碱的结合使受体激活,形成形成Gs-受体蛋白复合物受体蛋白复合物激活的受体激活的受体Gs蛋蛋白白调调节节K+通通道道开开关关的的机机制制图图解解受体受体胞外区胞外区 细胞质溶质细胞质溶质乙酰胆碱乙酰胆碱Gs蛋白蛋白 关闭的关闭的K+通道通道 亚基与亚基与 复合物分离并被激活复合物分离并被激活;激活的激活的 复合物引起复合物引起K+通道开放通道开放激活的激活的 亚基亚基激活的激活的 复合物复合物开放的开放的K+通道通道GDP脱落脱落 GTP结合结合 亚基回复至原来构象亚基回复

16、至原来构象, 并与并与 亚基重亚基重新结合成无活性的新结合成无活性的Gs蛋白蛋白; K+通道关闭通道关闭关闭的关闭的K+通道通道失活的失活的 Gs蛋白蛋白受体蛋白受体蛋白 回复至原来构象回复至原来构象 亚基水解亚基水解GTP为为GDPNoImage激活的激活的 亚基亚基G蛋白关联蛋白关联的受体蛋白的受体蛋白无活性的无活性的 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶Gs蛋蛋白白激激活活腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶的的作作用用机机制制 2、激活腺苷酸环化酶（、激活腺苷酸环化酶（AC） 亚基水解亚基水解GTP为为GDP，回复至原来构象，回复至原来构象，并从腺苷酸环化酶上脱落下来；与并从腺苷酸环化酶上脱落下来；与 亚基亚

17、基重新结合成重新结合成Gs蛋白蛋白失活的腺苷酸环失活的腺苷酸环化酶化酶失活后复原失活后复原 的的G蛋白蛋白 亚基结合腺苷酸环化酶，产生亚基结合腺苷酸环化酶，产生cAMP；受体；受体蛋白脱去配体后回复至原来构象蛋白脱去配体后回复至原来构象激活的腺苷酸环化酶激活的腺苷酸环化酶NoImage1、cAMP信号传递途径信号传递途径2、细胞内的钙信号、细胞内的钙信号3、肌醇磷脂信号传递途径、肌醇磷脂信号传递途径信号通路信号通路NoImage1、cAMP信号传递途径信号传递途径某些激素通过某些激素通过cAMP诱导细胞反应的种类诱导细胞反应的种类 注：注：ACTH，促肾上腺皮质激素（，促肾上腺皮质激素（adr

18、enocorticotropic hormone）细胞外信号分子和来源细胞外信号分子和来源靶组织靶组织 主要反应主要反应 肾上腺素（肾上腺髓质）肾上腺素（肾上腺髓质） 心，肌肉，脂肪心，肌肉，脂肪提高心率，增强收缩；提高心率，增强收缩；糖原降解；脂肪降解糖原降解；脂肪降解胰高血糖素（胰岛）胰高血糖素（胰岛）胰岛，脂肪胰岛，脂肪糖原降解，提高血糖；糖原降解，提高血糖；脂肪降解脂肪降解 ACTH（垂体前叶）（垂体前叶）肾上腺，脂肪肾上腺，脂肪分泌皮质醇；脂肪降解分泌皮质醇；脂肪降解 NoImagecAMP浓度的浓度的提高提高可起不同的作用可起不同的作用:引起糖原降解，应付细胞对能量的急需引起糖原降

19、解，应付细胞对能量的急需激活特定基因的转录，合成所需的新蛋白激活特定基因的转录，合成所需的新蛋白 肝糖原、肌细胞糖原肝糖原、肌细胞糖原NoImageNoImageGTP激活的激活的 腺苷酸腺苷酸 环化酶环化酶G蛋白蛋白 关联受体关联受体信号分子信号分子激活的激活的G蛋蛋白白 亚基亚基亚基亚基胞外区胞外区 细胞质溶质细胞质溶质 cAMPATPcAMP的产生过程：的产生过程：Mg2Mn2多细胞动物各种多细胞动物各种以以cAMP作为第二信作为第二信使的信号通路，主使的信号通路，主要是通过要是通过cAMP激活激活的依赖的依赖cAMP蛋白激蛋白激酶酶A（PKA）所介导所介导的。的。cAMP特异地活化活化

20、特异地活化活化cAMP依赖的依赖的PKA蛋白激酶蛋白激酶A（PKA）NoImageGTP激活的激活的 腺苷酸腺苷酸 环化酶环化酶G蛋白蛋白 关联受体关联受体信号分子信号分子激活的激活的G蛋蛋白白 亚基亚基亚基亚基胞外区胞外区 细胞质溶质细胞质溶质 A激酶：激酶：cAMP依赖性蛋白质激酶依赖性蛋白质激酶 (cAMP-dependent protein kinase, cAPK)糖原糖原 葡萄糖葡萄糖1-磷酸磷酸 糖酵解糖酵解 无活性无活性磷磷 酸化酶激酶酸化酶激酶激活的激活的磷磷 酸化酶激酶酸化酶激酶ATPADP cAMPATP骨骼肌细胞中骨骼肌细胞中cAMP刺激糖原降解过程图解刺激糖原降解过程

21、图解ATPADP无活性无活性糖糖 原磷酸化酶原磷酸化酶磷酸化激磷酸化激 活的活的糖原糖原 磷酸化酶磷酸化酶无活性的无活性的 A激酶激酶 激活的激活的 A激酶激酶葡萄糖葡萄糖引引起起糖糖原原降降解解应应付付细细胞胞对对能能量量的的急急需需NoImageNoImagecAMP浓度提高后激活特定基因转录的途径浓度提高后激活特定基因转录的途径激激活活特特定定基基因因的的转转录录合合成成所所需需的的新新蛋蛋白白 NoImageNoImage2、 细胞内的钙信号细胞内的钙信号Na+驱动的驱动的 Ca2+反向运输反向运输Ca2+-泵泵ER膜上膜上 的的Ca2+泵泵胞质中的胞质中的Ca2+结合分子结合分子线粒

22、体中的线粒体中的Ca2+主动运输主动运输Na+ Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+结合分子结合分子线粒体线粒体ER质膜质膜ATPADP+PiATPADP+PiCa2+ =10-3MCa2+ =10-7MNoImageCaM)Ca2+的受体蛋白的受体蛋白148个氨基酸残基个氨基酸残基4个个Ca2+结合位点结合位点NoImageNoImageNoImage动物细胞动物细胞: 107个个CaM分子分子; 占总蛋白的占总蛋白的1(A) (B)CaMCaM研究最多研究最多NoImage 无活性无活性 激活状态激活状态 Ca2+-钙调蛋白钙调蛋白催化功能区催化功能区抑制功能区抑制功能区 完全

23、激完全激活状态活状态 自身磷酸化自身磷酸化蛋白质蛋白质 磷酸化酶磷酸化酶神经系统中的一种分子记忆物质神经系统中的一种分子记忆物质memory trace某些记忆和学习活动某些记忆和学习活动钙调蛋白钙调蛋白+Ca2+Ca2+-非依赖性非依赖性3、肌醇磷脂信号传递途径、肌醇磷脂信号传递途径磷磷 脂脂 酰酰 肌肌 醇醇 (PI) 磷磷 酸酸 化化 产产 生生 PIP 和和 PIP2 两两 种种 多多 磷磷 酸酸 肌肌 醇醇PI 4-磷酸磷酸 (PI-phosphate, PIP)磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇 (phosphatidylinositol, PI) PI 4,5-二磷酸二磷酸 (PI-bipho

24、sphate, PIP2)质质膜膜肌醇肌醇PIP激酶激酶 PIP激酶激酶 NoImage磷脂酶磷脂酶C- 质质膜膜PI(磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇)PIP2(PI 4,5-二磷酸二磷酸)PIP(PI 4-磷酸磷酸)DG(二脂酰甘油二脂酰甘油)IP3(PI 1,4,5-三磷酸三磷酸)PIP激酶激酶PIP激酶激酶磷脂酶磷脂酶C- 磷脂酶磷脂酶C- 由磷脂酰肌醇由磷脂酰肌醇(PI)产生产生DG和和IP3两种信号分子的过程两种信号分子的过程NoImageNoImageIPIP3 3 P P PG蛋白关蛋白关联受体联受体信号分子信号分子G蛋白蛋白 亚基亚基亚亚基基GTPCa2+通道开放通道开放内质网内质网内质

25、网腔内质网腔激活的磷激活的磷脂酶脂酶C二脂酰甘油二脂酰甘油(DG)Ca2+蛋白质激酶蛋白质激酶C激活的信号传递途径激活的信号传递途径 P PPIP2 P蛋白蛋白 激酶激酶C双信使系统双信使系统NoImageC-激酶激酶(蛋白质激酶蛋白质激酶C)激活激活靶蛋白的专一靶蛋白的专一Ser或或Thr磷酸化磷酸化靶蛋白靶蛋白激活激活蛋白质激酶级联反应链蛋白质激酶级联反应链 激活激活基因调节蛋白磷酸化而被激活基因调节蛋白磷酸化而被激活 促进基因转录促进基因转录 抑制蛋白磷酸化 释放与抑制蛋白结合 的基因调节蛋白进入细胞核 刺激专一基因转录 信号分子信号分子G蛋白关联受体蛋白关联受体激活激活G蛋白蛋白磷脂酶

26、磷脂酶C-激活激活激活激活进入细胞质溶质并迅速扩散进入细胞质溶质并迅速扩散RER膜上膜上IP3的门的门Ca2释放通道释放通道 释放释放Ca2+激活激活IP3 (肌醇三磷酸肌醇三磷酸)二脂酰甘油二脂酰甘油降解降解PIP2蛋白质激酶蛋白质激酶C激活的信激活的信号传递途径的图示号传递途径的图示Elk-1SRFSRE转录转录 无活性无活性C-激酶激酶 激活的激活的C-激酶激酶 质膜质膜编码区编码区编码区编码区 转录转录NF- B 结合结合 位点位点 抑制蛋白抑制蛋白磷酸化的抑制蛋白磷酸化的抑制蛋白释放出的基因调节蛋白释放出的基因调节蛋白基因调基因调 节蛋白节蛋白Elk-1SRFSRENF- BNF- BI -BI -BNF- B MAP 激酶激酶Gene 1 Gene 1 Gene 2 Gene 2 mRNA mRNA MAP 激