生产工艺验证培训

1、 工艺验证工艺验证 技技 术术 部部 2012年年5月月第一部分第一部分 验证与确认的关系验证与确认的关系第二部分第二部分 验证的步骤验证的步骤第三部分第三部分 验证的文件管理验证的文件管理第四部分第四部分 工艺验证工艺验证企业在验证工作中可能存在的问题企业在验证工作中可能存在的问题 对各种验证之间、确认与验证之间关系不明确对各种验证之间、确认与验证之间关系不明确 对对2010版版GMP的有关验证和确认的要求不明确的有关验证和确认的要求不明确 缺乏资源，特别是缺乏足够经验和知识的人员缺乏资源，特别是缺乏足够经验和知识的人员 缺乏完善的验证文件体系，低水平的文件设计缺乏完善的验证文件体系，低水平

2、的文件设计 验证和确认工作不真实的问题验证和确认工作不真实的问题第一部分第一部分 验证与确认的关系验证与确认的关系验证或确认基本定义验证或确认基本定义 验证的定义：验证的定义： 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。统能够达到预期结果的一系列活动。 确认的定义：确认的定义： 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。期结果的一系列活动。验证与确认的关系验证与确认的关系 验证和确认本质上是相同的概念验证和确认本质上是相同的概念 确认通常用于（硬件）厂房、设施、设备和

3、确认通常用于（硬件）厂房、设施、设备和检验仪器检验仪器 验证则用于（软件）生产工艺、操作规程、验证则用于（软件）生产工艺、操作规程、检验方法或系统。检验方法或系统。 通常情况下，确认是验证的前提，验证是确通常情况下，确认是验证的前提，验证是确认的延伸。认的延伸。验证或确认的作用验证或确认的作用 保证产品安全有效，不使用户承担健保证产品安全有效，不使用户承担健康的风险康的风险 符合法律法规的要求符合法律法规的要求 降低质量成本降低质量成本 确保工艺的可靠性、重现性、可控性确保工艺的可靠性、重现性、可控性风险评估与风险评估与“确认或验证确认或验证”的关的关系系 “确认或验证确认或验证”的范围：就是

4、通过风险评估，的范围：就是通过风险评估，确定确认或验证的项目。确定确认或验证的项目。 “确认或验证确认或验证”的程度：即风险程度不同的的程度：即风险程度不同的项目，所需的关注程度不同，从而采取的项目，所需的关注程度不同，从而采取的确认或验证的深度、广度及手段也不同。确认或验证的深度、广度及手段也不同。第二部分第二部分 验证的步骤验证的步骤验证步骤验证步骤验证主计划：企业应制订验证主计划，主计划应包验证主计划：企业应制订验证主计划，主计划应包括：设备设施、生产工艺、清洁程序、分析方法、括：设备设施、生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证等中间控制测试程序以及计算机系统

5、的验证等 验证队伍：验证队伍：专（兼）职人员。专（兼）职人员。 验证计划：验证计划：按验证主计划制订工艺验证方案。按验证主计划制订工艺验证方案。 验证实施：验证实施：打印输出原始数据；显示计算过程；记录所有偏差。打印输出原始数据；显示计算过程；记录所有偏差。 最终验证报告：最终验证报告：20分钟规则。分钟规则。 文件存档：文件存档： 再验证及验证维护：验证后应建立日常监控计划。再验证及验证维护：验证后应建立日常监控计划。验证方案验证方案 重现性（要验证三批）和规模重现性（要验证三批）和规模 进行进行“最差情况最差情况”下的挑战性研究下的挑战性研究 验证方案应尽可能的简捷、具体验证方案应尽可能的

6、简捷、具体 提供的检测报告提供的检测报告应包括所有信息应包括所有信息 尽可能的确定关键变量和变化范围尽可能的确定关键变量和变化范围 具体的取样方法具体的取样方法 可靠的检测方法可靠的检测方法 明确操作人员并进行培训明确操作人员并进行培训 （尤其是增加的特定项目）（尤其是增加的特定项目） 验证方案可以采取多种形式：验证方案可以采取多种形式： 按实际情况设计验证方案按实际情况设计验证方案 第三部分第三部分 验证文件的管理验证文件的管理验证文件管理验证文件管理 验证方案应当明确规定所要进行的验证类型验证方案应当明确规定所要进行的验证类型（回顾性验证、预验证、同步验证）和验（回顾性验证、预验证、同步验

7、证）和验证批的批数。证批的批数。 验证过程中出现的偏差，应在验证报告中进验证过程中出现的偏差，应在验证报告中进行充分的解释。应阐述结论和整改措施。行充分的解释。应阐述结论和整改措施。对于影响产品质量或者导致产品质量不合对于影响产品质量或者导致产品质量不合格的重大偏差应该在验证报告中进行充分格的重大偏差应该在验证报告中进行充分地解释。地解释。验证文件管理验证文件管理 验证文件包括：程序、计划、方案、操作指验证文件包括：程序、计划、方案、操作指导、运行记录、结论等所有与验证活动有导、运行记录、结论等所有与验证活动有关的书面和电子化的、可作为证据的文档。关的书面和电子化的、可作为证据的文档。 验证方

8、案的审核应当包括质量部门和其他指验证方案的审核应当包括质量部门和其他指定的部门，并且要有支持验证的授权。定的部门，并且要有支持验证的授权。 应在验证方案中规定验证参数可接受的标准应在验证方案中规定验证参数可接受的标准, 以衡量验证是否成功或失败。以衡量验证是否成功或失败。验证文件管理验证文件管理 验证完成后应当形成一份对应于验证方案的验证完成后应当形成一份对应于验证方案的验证报告，概括得到的结果，说明发现的验证报告，概括得到的结果，说明发现的任何偏差，并做出必要的结论，包括为整任何偏差，并做出必要的结论，包括为整改而必须做的变更。改而必须做的变更。 验证方案、验证报告以及验证过程中的各种验证方

9、案、验证报告以及验证过程中的各种记录，原件由记录，原件由QA 部整理存档。验证方案及部整理存档。验证方案及验证报告可复印发给验证小组成员，其发验证报告可复印发给验证小组成员，其发放、收回、使用、存档、修订及销毁。放、收回、使用、存档、修订及销毁。第四部分第四部分 工工 艺艺 验验 证证工艺验证工艺验证 工艺验证的定义：工艺验证的定义： 收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据确立科学证据，生产的数据，用这些数据确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。品。 工艺验证的目标：工艺验证的目标： 证

10、明一批产品内部和批与批之间的质量的证明一批产品内部和批与批之间的质量的均一性、重复性、稳定性、可控性。均一性、重复性、稳定性、可控性。 FDA指南将工艺验证分为以下三个阶段指南将工艺验证分为以下三个阶段 第一阶段第一阶段- 工艺设计：根据工艺开发及放大工艺设计：根据工艺开发及放大活动所获得的知识，确定商业生产工艺。活动所获得的知识，确定商业生产工艺。 第二阶段第二阶段- 工艺确认：确认商业化生产工艺工艺确认：确认商业化生产工艺重现性能力的阶段（现国内理解的验证）。重现性能力的阶段（现国内理解的验证）。 第三阶段第三阶段- (持续工艺核查持续工艺核查)，持续保证常规，持续保证常规生产工艺处于受控

11、状态生产工艺处于受控状态(核对，确定，证实核对，确定，证实)，因此，第三阶段可理解为生产工艺的日常因此，第三阶段可理解为生产工艺的日常监控及改进。监控及改进。工艺验证的生命周期工艺验证的生命周期 工艺验证生命周期的概念：将产品与工艺验证生命周期的概念：将产品与工艺开发、商业生产工艺确认、日常工艺开发、商业生产工艺确认、日常商业生产中处于受控状态连接在一起。商业生产中处于受控状态连接在一起。 工艺验证必须体现工艺验证必须体现3大理念大理念 现代药品研发的理念；现代药品研发的理念； 质量风险管理；质量风险管理； 质量管理体系的理念。质量管理体系的理念。 工艺验证的地位工艺验证的地位 验证是药品生产

12、及质量管理中一个全验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是实施方位的质量活动，是实施GMP的基础。的基础。 工艺和系统验证是达到药品安全、有工艺和系统验证是达到药品安全、有效、质量可控的目标的根本条件。效、质量可控的目标的根本条件。工艺验证的关联性工艺验证的关联性摘自摘自10版版GMP原文原文(部分部分)： 工艺规程应当包括对生产场所和所用设备的说明工艺规程应当包括对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、设备型号和编号等）；（如操作间的位置和编号、设备型号和编号等）； 批生产记录的内容应当包括：相关生产操作或活批生产记录的内容应当包括：相关生产操作或活动，动， 以及所用主要

13、生产设备的编号；以及所用主要生产设备的编号； 用于验证的批生产记录，应在记录中进行标记。用于验证的批生产记录，应在记录中进行标记。 待（工艺和系统等）验证工作结束后，依据验证待（工艺和系统等）验证工作结束后，依据验证报告的结果，得出结论。需要重新进行验证，或报告的结果，得出结论。需要重新进行验证，或是符合预期验证结果下发工艺规程（操作规程）。是符合预期验证结果下发工艺规程（操作规程）。工艺验证的种类、运行次数：工艺验证的种类、运行次数： 前验证（预验证）：工艺正式投入使用前必须完前验证（预验证）：工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。（原料药生产工艺）成并达到设定要求的验证。（原料药

14、生产工艺）连续合格连续合格3批。批。 同步验证（前验证的特殊形式）：生产中在某项同步验证（前验证的特殊形式）：生产中在某项工艺运行的同时进行的验证。连续合格工艺运行的同时进行的验证。连续合格3批。批。 回顾性验证：用历史数据的统计分析为基础，证回顾性验证：用历史数据的统计分析为基础，证实正式生产工艺条件使用性的验证。所有批次中实正式生产工艺条件使用性的验证。所有批次中20-30批（至少批（至少20批）。批）。 再验证：一项工艺经过验证并在使用一个阶段以再验证：一项工艺经过验证并在使用一个阶段以后进行的验证，证实已验证的状态没有发生飘移。后进行的验证，证实已验证的状态没有发生飘移。回顾性验证回顾

15、性验证 回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应有足够多的批次生产批次，包括不合格批次。应有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。回顾性验证获得的数据作为回顾性验证的补充。回顾性验证适用于下列情况：适用于下列情况： 关键质量属性和关键工艺参数均已确定；关键质量属性和关键工艺参数均已确定； 已设定合适的中间控制项目和合格标准；已设定合适的中间控制项目和合格标准； 除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的除操作人员失误或设备故障外，从未

16、出现较大的工艺或产品不合格的问题；工艺或产品不合格的问题； 已明确原料药的杂质情况。已明确原料药的杂质情况。需重新进行工艺验证的类型需重新进行工艺验证的类型 原辅料变更原辅料变更 与药品直接接触的包装材料变更与药品直接接触的包装材料变更 生产设备（影响药品质量的、主要的）生产设备（影响药品质量的、主要的）变更变更 生产环境（或厂房）变更生产环境（或厂房）变更 生产工艺（包括批次量）生产工艺（包括批次量） 检验方法检验方法工艺验证周期的关联因素工艺验证周期的关联因素 生产量生产量 风险评估结果风险评估结果 设备验证设备验证未到再验证或确认时限的，不必在申未到再验证或确认时限的，不必在申请请201

17、0版版GMP认证时，全部进行一次认证时，全部进行一次再验证或确认再验证或确认企业可依据自身情况自定企业可依据自身情况自定工艺验证实施的前提准备条件工艺验证实施的前提准备条件空气净化系统、水系统等公用工程系统已经空气净化系统、水系统等公用工程系统已经过验证合格；过验证合格；生产设备已完成仪器的校正、安装确认与运生产设备已完成仪器的校正、安装确认与运行确认行确认检验方法已通过验证检验方法已通过验证原辅料、内包装材料、外包装材料供应商已原辅料、内包装材料、外包装材料供应商已经过质量审计经过质量审计人员培训结束人员培训结束标准规程和操作过程（标准规程和操作过程（“工艺工艺”）已建立）已建立关键工艺步骤

18、关键工艺步骤 并不是所有的工艺步骤都需要验证并不是所有的工艺步骤都需要验证 要将验证的重点放在关键工艺步骤上要将验证的重点放在关键工艺步骤上 关键步骤包括：关键步骤包括： 任何改变产品形状的步骤任何改变产品形状的步骤 所有影响产品均一性的步骤所有影响产品均一性的步骤 所有影响鉴定、纯度或规格的步骤所有影响鉴定、纯度或规格的步骤 包括延长储存的步骤包括延长储存的步骤关键工艺参数关键工艺参数 工艺验证中应对工艺验证中应对“关键工艺参数关键工艺参数”进行监测进行监测并以记录形式存放在验证文件中。并以记录形式存放在验证文件中。 “关键工艺参数关键工艺参数”包括如下几个方面：温度、包括如下几个方面：温度、压力（真空）、重量、质量、体积、程度、压力（真空）、重量、质量、体积、程度、浓度、浓度、pH 值