版GMP第七章确认与验证

1、第七章第七章 确认与验证确认与验证1主讲主讲:王艳王艳LOGO 调查调查21有无听说过确认与验证的概念有无听说过确认与验证的概念? ?2是否了解确认与验证是干什么的是否了解确认与验证是干什么的? ?3是否知道我公司确认与验证工作是由是否知道我公司确认与验证工作是由哪个部门牵头的哪个部门牵头的? ?4是否认为确认与验证工作与自己无关是否认为确认与验证工作与自己无关? ?LOGO 调查调查3确认与验证确认与验证?就是就是GMP认证吧！认证吧！这块真是不这块真是不明白明白知道知道,要填写要填写验证记录验证记录验证不是质量部的验证不是质量部的事吗事吗?跟我没关系跟我没关系#$%#%*$%LOGO确认与

2、验证工作现状确认与验证工作现状v只做验证资料只做验证资料,未确实开展确认与验证工作未确实开展确认与验证工作v未对大部分员工进行确认与验证知识的培训未对大部分员工进行确认与验证知识的培训45v确认：确认： 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。预期结果的一系列活动。v验证：验证： 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。系统能达到预期结果的一系列活动。确认与验证的定义确认与验证的定义6确认与验证的关系确认与验证的关系u验证和确认本质上是相同的概念验证和确认本质上是相同的

3、概念u确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器 u验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统或系统 u在此意义上，确认是验证的一部分在此意义上，确认是验证的一部分LOGO 举例举例71硬件硬件2软件软件购置一台洗衣机购置一台洗衣机新买了一台烤箱新买了一台烤箱, ,要烤一箱面包要烤一箱面包LOGO确认与验证确认与验证主要内容主要内容v确认与验证的管理原则；确认与验证的管理原则；v确认与验证的实施；确认与验证的实施；v确认与验证状态的持续保持；确认与验证状态的持续保持；v确认与验证文件的管理确认与验证文件的管理第一百三十八

4、条第一百三十八条第一百四十九条（共第一百四十九条（共12条）条） LOGOLOGO确认与验证确认与验证修订内容修订内容 新增内容新增内容v制定验证总计划制定验证总计划v设计确认设计确认(DQ)(DQ)v采用新处方或生产工采用新处方或生产工艺，应验证其常规生艺，应验证其常规生产的适用性产的适用性v应根据验证结果确认应根据验证结果确认工艺规程和操作规程工艺规程和操作规程细化内容细化内容v确认和验证的范围和确认和验证的范围和程度应经过风险评估程度应经过风险评估确认确认v保持持续的验证状态保持持续的验证状态v变更后的再确认要求变更后的再确认要求9第一百三十八条企业应当确定需要进行的第一百三十八条企业应

5、当确定需要进行的确认或验证确认或验证工作，以证明有关操作的工作，以证明有关操作的关键要关键要素能够得到有效控制素能够得到有效控制。确认或验证的范围和。确认或验证的范围和程度应当经过程度应当经过风险评估风险评估来确定。来确定。v提出确认与验证的概念；提出确认与验证的概念；v确认和验证的目的；确认和验证的目的；v确定确认和验证范围和程度的确定方法。确定确认和验证范围和程度的确定方法。重点条款重点条款10v所谓找出验证的范围：就是通过风险评估，所谓找出验证的范围：就是通过风险评估，确定关键的确定关键的设施、设施、设备、工艺。设备、工艺。v所谓所谓验证的程度：即风险程度不同的项目，验证的程度：即风险程

6、度不同的项目，所需的关注程度不同，从而采取的验证手所需的关注程度不同，从而采取的验证手段段和内容和内容也不同。也不同。重点条款重点条款LOGO 举例举例 压缩空气验证压缩空气验证121作为自动控制的动力源作为自动控制的动力源, ,不与药品直接接触不与药品直接接触关注点关注点: :压力、流量压力、流量2用作铝塑泡罩包装机的泡罩成型用作铝塑泡罩包装机的泡罩成型, ,与药品直与药品直接接触接接触关注点关注点: :压力压力、尘埃粒子尘埃粒子、微生物微生物、 油雾、水分油雾、水分第一百三十九条企业的厂房、设施、设备第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验和检验仪器应当经

7、过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持产、操作和检验，并保持持续的验证状态持续的验证状态。重点条款重点条款13重点条款重点条款14v验证状态保持的主要手段有验证状态保持的主要手段有： 预防性维护保养预防性维护保养( (设备设备) ) 校准校准 ( (设备设备) ) 变更控制变更控制 ( (质量保证质量保证) ) 生产过程控制生产过程控制 ( (物料采购物料采购 生产管理生产管理 质量控制质量控制) ) 产品年度回顾分析产品年度回顾分析 ( (质量保证质量保证) ) 再验证管理再验证管理 ( (质量保证质量保证 验

8、证管理验证管理) )v验证状态的维护对于设备验证状态的维护对于设备、工艺或系统始终处于工艺或系统始终处于“验证的验证的”和和“受控制受控制”的状态的状态第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：件和记录证明达到以下预定的目标：（一）（一）设计确认设计确认(DQ)(DQ)应当证明厂房、设施、设备的设计符应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；合预定用途和本规范要求；（二）（二）安装确认安装确认(IQ)(IQ)应当证明厂房、设施、设备的建造和应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准

9、；安装符合设计标准；（三）（三）运行确认运行确认(OQ)(OQ)应当证明厂房、设施、设备的运行符应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；合设计标准；（四）（四）性能确认性能确认(PQ)(PQ)应当证明厂房、设施、设备在正常操应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）（五）工艺验证工艺验证(PV)(PV)应当证明一个生产工艺按照规定的工应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。v 新增设计确认的要求新增设计确认的要求 v 突出不同阶段的

10、确认和验证要求。突出不同阶段的确认和验证要求。重点条款重点条款15（一）（一）设计确认设计确认(DQ)(DQ)应当证明厂房、设施、应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；设备的设计符合预定用途和本规范要求；证明：证明：v设计符合预定用途设计符合预定用途 v设计符合设计符合GMPGMP要求。要求。设计确认设计确认(DQ)LOGO 问题问题17是否有必要对现有设备重新做设计确认是否有必要对现有设备重新做设计确认( (DQ)DQ)? ?答案是否定的。答案是否定的。DQDQ的目的是在设计阶段确的目的是在设计阶段确认设计与认设计与GMPGMP和使用用途的符合性。和使用用途的符合性。如果需

11、要对现有系统进行评估和改造，可如果需要对现有系统进行评估和改造，可以进行差距分析（以进行差距分析（Gap AnalysisGap Analysis），确定），确定改造方案后再进行新方案的改造方案后再进行新方案的DQDQ。（二）（二）安装确认安装确认(IQ)(IQ)应当证明厂房、设施、应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；设备的建造和安装符合设计标准；检查记录安装确认安装确认(IQ)(IQ)18安装是否符合设计要求；安装质量安装是否符合设计要求；安装质量是否满足正常运行的条件和是否满足正常运行的条件和GMP及及安全法规要求。安全法规要求。安装确认安装确认(IQ)(IQ)19应包括以下

12、的检查项目应包括以下的检查项目u到货的完整性到货的完整性u材质和表面材质和表面u安装和连接情况安装和连接情况u初始清洁初始清洁u校准校准u文件文件安装确认安装确认(IQ)(IQ)20vIQIQ阶段，工程技术人员应根据以上文件，阶段，工程技术人员应根据以上文件，结合本结合本企业企业具体情况制定以下文件具体情况制定以下文件: : 预预防维修程序，竣工图，备品备件清单及要防维修程序，竣工图，备品备件清单及要求，培训等，这是保证设备正常运行不可求，培训等，这是保证设备正常运行不可缺少的资料缺少的资料。v对检查不符合标准要求的应记录下来，分对检查不符合标准要求的应记录下来，分析解决，所有问题整改后，才能

13、进入设备析解决，所有问题整改后，才能进入设备运行确认运行确认(OQ)(OQ)阶段。阶段。LOGO21现有设备安装确认如何实施？现有设备安装确认如何实施？n安装现状检查，侧重于对设备工程技术规安装现状检查，侧重于对设备工程技术规格是否满足目前工艺要求的评估，如与产格是否满足目前工艺要求的评估，如与产品直接接触的设备材质及其老化情况、润品直接接触的设备材质及其老化情况、润滑剂、工艺用压缩空气、蒸汽的质量规格，滑剂、工艺用压缩空气、蒸汽的质量规格，支持设备正常工作的文件如支持设备正常工作的文件如 SOPSOP、校验计、校验计划、预维修计划、操作人员培训等；划、预维修计划、操作人员培训等；n如果采购时

14、没有某些图纸或已丢失，建议如果采购时没有某些图纸或已丢失，建议工程技术人员绘制其工作原理及结构示意工程技术人员绘制其工作原理及结构示意性图纸。性图纸。 问题问题（三）运行确认应当证明厂房、设施、运行确认应当证明厂房、设施、设备的设备的运行运行符合符合设计标准设计标准；测试运行确认运行确认(OQ)(OQ)22在设计规定的参数范围内稳定运行在设计规定的参数范围内稳定运行运行确认运行确认(OQ)(OQ)23运行确认应包括以下内容：运行确认应包括以下内容：u功能测试功能测试u培训：在运行确认结束之前，应确认相关人员的培训已经培训：在运行确认结束之前，应确认相关人员的培训已经完成，其中应至少包括设备操作

15、、维护、以及安全指导方完成，其中应至少包括设备操作、维护、以及安全指导方面的内容。面的内容。u检查检查OQ OQ 中所使用到的测量用仪器：必须确保运行确认中中所使用到的测量用仪器：必须确保运行确认中所使用的测量用仪器仪表等都经过校准。所使用的测量用仪器仪表等都经过校准。u检查相关文件的准备情况（以下文件都应在运行确认结束检查相关文件的准备情况（以下文件都应在运行确认结束前完成）前完成）v设备操作规程及清洁规程设备操作规程及清洁规程v预防性维护计划：新设备已加入企业预防性维护计划中；预防性维护计划：新设备已加入企业预防性维护计划中；v校准计划校准计划v监测计划。监测计划。LOGO24 问题问题现

16、有设备运行确认如何实施？现有设备运行确认如何实施？n对于老设备的运行确认，在确定其运行参数标准时对于老设备的运行确认，在确定其运行参数标准时一般不同于新设备，因为设备经过长时间运行后某一般不同于新设备，因为设备经过长时间运行后某些参数经过维修也不能达到原设计时的技术标准，些参数经过维修也不能达到原设计时的技术标准，但设备完全能满足生产工艺的要求，不必报废该设但设备完全能满足生产工艺的要求，不必报废该设备。备。n应综合该设备购买时的原设计参数标准和生产产品应综合该设备购买时的原设计参数标准和生产产品的工艺要求来确定新的运行参数标准，原则上新的的工艺要求来确定新的运行参数标准，原则上新的参数应远远

17、高于生产工艺的要求。参数应远远高于生产工艺的要求。n侧重于对设备功能及操控范围是否满足目前工艺要侧重于对设备功能及操控范围是否满足目前工艺要求的评估，及支持设备正常工作的文件如求的评估，及支持设备正常工作的文件如 SOPSOP，预，预维修及校验计划。维修及校验计划。LOGO25 问题问题v某搅拌釜出厂时搅拌的设计转速为某搅拌釜出厂时搅拌的设计转速为O O120r/min120r/minv经过几年的运行现只能达到经过几年的运行现只能达到0 0llOr/minllOr/minv该该搅拌釜生产产品的工艺要求最高转速为搅拌釜生产产品的工艺要求最高转速为80r/min80r/min现在对该设备在进行运行

18、确认时，搅拌转速的现在对该设备在进行运行确认时，搅拌转速的参数标准可定为参数标准可定为O OlOOr/minlOOr/min，而不必要必须，而不必要必须达到达到0 0120r/min120r/min。 （四）性能确认应当证明厂房、设（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在施、设备在正常操作方法和工艺条件正常操作方法和工艺条件下能下能够持续符合标准；够持续符合标准；性能确认性能确认(PQ)(PQ)26性能确认包括性能确认包括所有影响产品质量的关键工艺参数所有影响产品质量的关键工艺参数如温度，压力，搅拌速度等如温度，压力，搅拌速度等。 （五）（五）工艺验证工艺验证(PV)(PV)应当证明一个应当证

19、明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证工艺验证(PV)(PV)27工艺验证工艺验证(PV)(PV)28v工艺验证的定义：工艺验证的定义： 对从工艺设计阶段开对从工艺设计阶段开始直至商业化生产全过程中的数据进行收始直至商业化生产全过程中的数据进行收集和评估的活动，从而获得科学的证据来集和评估的活动，从而获得科学的证据来证明工艺能够持续生产出符合预定用途的证明工艺能够持续生产出符合预定用途的产品。产品。v工艺验证的对象：生产工艺工艺验证的对象：生产工艺v工艺验证的目标：证明一批产品内

20、部和批工艺验证的目标：证明一批产品内部和批与批之间是均质的。与批之间是均质的。第一百四十一条采用第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺新的生产处方或生产工艺前，前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。定用途和注册要求的产品。 v强调强调前验证前验证的发起的时机的发起的时机 采用新的产品处方采用新的产品处方 采用新生产工艺采用新生产工艺v并提出工艺验证的目标：生产的适用性。并提出工艺验证的目标：生产的适用性。重点条款重点条款

21、29工艺验证的方式工艺验证的方式30前验证：前验证：针对针对新新的生产工艺或当工艺发生重的生产工艺或当工艺发生重大大变化变化时所进行的工艺验证应采用前验证的时所进行的工艺验证应采用前验证的方式，在验证成功结束之后才可以放行产品。方式，在验证成功结束之后才可以放行产品。工艺验证中所生产的产品批量应与最终上市工艺验证中所生产的产品批量应与最终上市的产品批量相同。通常，工艺验证要求进行的产品批量相同。通常，工艺验证要求进行连续三个成功批次的生产。连续三个成功批次的生产。 首选的验证方式首选的验证方式工艺验证的方式工艺验证的方式31同步验证：同步验证：在某些非常特殊的情况下也可在某些非常特殊的情况下也

22、可以接受通过同步验证的方式进行工艺验证，以接受通过同步验证的方式进行工艺验证，即在常规生产过程中进行验证。即在常规生产过程中进行验证。同步验证中生产的产品如果符合所有验证同步验证中生产的产品如果符合所有验证方案中规定的要求，可以在最终验证报告方案中规定的要求，可以在最终验证报告完成之前放行。进行同步验证的决定必须完成之前放行。进行同步验证的决定必须合理、有文件记录并且经过质量部门批准。合理、有文件记录并且经过质量部门批准。主要用于非常低的生产量；非常昂贵；生主要用于非常低的生产量；非常昂贵；生产周期非常长；没有任何改变的再验证时产周期非常长；没有任何改变的再验证时（非无菌制剂）。（非无菌制剂）

23、。工艺验证的方式工艺验证的方式32回顾性验证：回顾性验证：有些历史遗留的产品未进行有些历史遗留的产品未进行工艺验证。这些工艺过程在满足以下条件工艺验证。这些工艺过程在满足以下条件时可以通过对历史数据回顾的方式进行回时可以通过对历史数据回顾的方式进行回顾性验证。顾性验证。至少至少6 6批批, ,一般一般2020批以上批以上不提倡使用，不能用于无菌工艺验证。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生生产环境（或厂房）、生产工艺

24、、检验方法等发生变更变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。药品监督管理部门批准。v依据维护验证状态的管理原则，完善当发生变更依据维护验证状态的管理原则，完善当发生变更时需要进行确认或验证的要求；时需要进行确认或验证的要求；v提出必要时经过药品监督管理部门批准的要求。提出必要时经过药品监督管理部门批准的要求。重点条款重点条款33第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的

25、生产工艺和操作规程应当行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行定期进行再验证再验证，确保其能够达到预期结果。，确保其能够达到预期结果。v结合验证状态维护的理念，根据对产品质量回顾结合验证状态维护的理念，根据对产品质量回顾分析决定再验证的发起时机。分析决定再验证的发起时机。v对于产品有风险的生产设备、工艺应定期进行再对于产品有风险的生产设备、工艺应定期进行再验证。验证。重点条款重点条款34再验证再验证35验证验证与再验证与再验证v再验证再验证一项生产工艺，一个系统或设备一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态

26、没有发生变化而进行的验证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动。证活动。v验证是包括再验证，再验证是验证工作的验证是包括再验证，再验证是验证工作的延续。延续。再验证的分类再验证的分类36v强制性再验证:法规要求的v改变性再验证:发生变更时的“改变”性再验证； 再验证的范围取决于变更的性质和重要程度v定期再验证:每隔一段时间进行的“定期”再验证 包括环境监测、公用工程系统、设备维护和再确认、设备清洁和灭菌、产品过滤器及呼吸器等进行定期的完整性测试。 评估工艺经过一段时间或由于设备磨损可能逐渐出现的变化。(可采用同步验证或回顾性验证的方式)改变性再验证改变性再验证37当发生可能影响产品质量的变更

27、或出现异常情况当发生可能影响产品质量的变更或出现异常情况时，应通过时，应通过风险评估风险评估确定是否需进行再验证以及确定是否需进行再验证以及确定再验证的范围和程度。确定再验证的范围和程度。可能需要进行再验证的情况包括但不局限于：可能需要进行再验证的情况包括但不局限于：物料的变更物料的变更物料供应商的变更物料供应商的变更包装材料的变更（例如塑料代替玻璃）包装材料的变更（例如塑料代替玻璃）扩大或减小生产批量扩大或减小生产批量技术、工艺或工艺参数的变更（例如混合时间的技术、工艺或工艺参数的变更（例如混合时间的变化或干燥温度的变化）变化或干燥温度的变化）设备的变更设备的变更生产区域或公用系统变更生产区

28、域或公用系统变更定期再验证定期再验证38工艺再验证是为了证实一个产品的生产工工艺再验证是为了证实一个产品的生产工艺在使用一个阶段以后，其艺在使用一个阶段以后，其“验证状态验证状态”没有发生漂移而进行的验证。没有发生漂移而进行的验证。生产工艺在完成首次验证之后，生产工艺在完成首次验证之后，即使是在即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进设备及规程没有变更的情况下也应定期进行行再验证再验证。可以采用同步验证、回顾性验证或二者相可以采用同步验证、回顾性验证或二者相结合的方式进行。结合的方式进行。第一百四十三条第一百四十三条清洁方法清洁方法应当经过验证，证实其清应当经过验证，证实其清洁的效果，以有

29、效防止污染和交叉污染。清洁验证应洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。v对清洁程序提出明确的验证要求；对清洁程序提出明确的验证要求；v详细规定了清洁验证的要点和技术要求。详细规定了清洁验证的要点和技术要求。v设备清洁验证应：设备清洁验证应： 选择有代表性的产品,在最差条件下进行 按所有共用的设备的总面积计算残留量重点条款重

30、点条款39清洁验证的最差条件清洁验证的最差条件v产品中活性成分的毒性产品中活性成分的毒性/活性活性v产品中活性成分的溶解性产品中活性成分的溶解性v产品的清洁难度产品的清洁难度v产品批量产品批量v设备使用至清洁的间隔时间设备使用至清洁的间隔时间 v设备清洁后至使用的间隔时间设备清洁后至使用的间隔时间40讨论讨论v如果一台设备用于如果一台设备用于3 3个不同产品，已做过清洁验个不同产品，已做过清洁验证，此时又有证，此时又有1 1个新产品，是否要做清洁验证？个新产品，是否要做清洁验证？ 视情况而定，取决于第视情况而定，取决于第4 4个产品的特性，如个产品的特性，如应考虑是否高毒性，水溶性差等；如果不是最差应考虑是否高毒性，水溶性差等；如果不是最差条件，则可以不做。条件，则可以不做。41第一百四十五条企业应当制定第一百四十五条企业应当制定验证总计划验证总计划，以文，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。件形式说明确认与验证工作的关键信息。 v验证总计划是为公司的整个验证工作的实施提供验证总计划是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。划的总体情况。重点条款重点条款42第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出