2022酒精肝的临床特征与治疗策略要点(全文)

1、2022 酒精肝的临床特征与治疗策略要点（全文）酒精性肝病（ alcoholic liver disease, ALD）俗称“酒精肝”，通常以一种隐匿的方式开始，在早期损伤阶段几乎没有任何症状或体征，疾病进展后 患者可有 3 种相互重叠且可能相关的表现： 脂肪变性、 炎症（脂肪性肝炎） 和纤维化 /肝硬化。 ALD 的大部分特征与大多数其他肝病相似，并取决于 疾病的阶段。虽然酒精引起的脂肪变性可以在相对较短的时间内发生，但酒精性脂肪性 肝炎和纤维化 / 肝硬化通常需要更长时间的大量饮酒，并在多年后逐渐发 生。本文将对 ALD 临床特征及治疗策略进展进行简要综述。01 、酒精性肝病的疾病谱及临床

2、特征几乎 90% 的酗酒者和 ALD 患者都存在脂肪变性 1-4 。酒精引起的早期脂 肪肝患者通常是无症状的。 当症状出现时， 通常是非特异性的： 腹部不适、 恶心或厌食症。早期研究表明，在人类 5,6 和动物（包括非人类灵长类动 物）大量饮酒后 48 h 内发生脂肪变性 7-9 。三酰甘油、磷脂和胆固醇酯 在肝细胞内积聚 9 。脂肪堆积主要为大泡状， 最初出现在肝小叶 3 区（小 叶中心或小静脉周围区） 。在某些情况下，较小的脂肪滴主要出现在没有 相关炎症的 3 区。这种模式被称为酒精泡沫性变性，可能与胆汁淤积有关 10。大多数脂肪肝患者是无症状的，部分患者由于脂肪浸润引起的肝大导致了 右上

3、腹不适。与酒精相关的单纯性脂肪变性具有良好的预后，并且戒酒后 似乎是可逆的 11 ，但是据报道，每周饮用超过 400g 酒精的人群中，无 酒精性肝炎或静脉周围纤维化的单纯性脂肪肝可从脂肪肝进展为肝硬化 12 。进展的危险因素包括在初始活检中发现混合的大 / 小泡脂肪变性和线 粒体肥大。随着持续大量饮酒，多达 1/3 的脂肪变性患者将发展为酒精性肝炎 （ alcoholie hepatitis ，AH ），这是一种更为严重的损伤类型，其特征是 肝细胞肿胀和凋亡、中性粒细胞浸润、 Mallry Denk 体和胆汁淤积。酒精 引起的这种肝脏炎症性损伤比单纯的脂肪浸润更为严重，也更容易发生进 展1,1

4、3。AH也可能表现为一种惰性状态，只有当患者出现肝酶升高， 肝活体组织检查证实其组织学特征时，才会被确诊 14 。不幸的是，尽管一 些人明显发展为无症状或轻微症状的 AH ，但缺乏对无症状酒精性肝炎个 体数量的客观评估。在常规的筛查中， 基于天门冬氨酸氨基转移酶 （AST ）和谷丙转氨酶 （ ALT ） 升高，这些个体被认为患有 AH ，但他们通常不寻求医疗帮助，因此未被 诊断。突然出现黄疸、由胆红素尿引起的尿色加深、厌食、腹痛及偶尔出 现全身炎症反应综合征（SIRS，如发热、不适）等非特异性症状时更容易 被诊断。其他特征包括腹痛、肝大、厌食症、恶心和呕吐 15,16 是否所有 AH 都可能发

5、展成肝硬化，与酒精相关的肝硬化是否可以在没有AH 的情况下发生，仍然是一个有争议的话题。一些研究人员发现，在没 有 AH 的情况下，小静脉周围纤维化是肝硬化的前驱病变 17 。高达 6%20% 的长期大量饮酒者发展为肝硬化 18-21 ，相对较小比例的酗酒 者发展为晚期肝病，这表明除了饮酒以外的其他因素也会增加患 AH 和肝 硬化的风险。相对于 AH ，大多数与 ALD 相关的症状没有特异性，但蜘蛛痣、男性乳房 发育症、颞部消瘦、 Dupuytren 挛缩和腮腺肿大提示晚期疾病 22,23 。 有争议的是， 其他原因引起的肝硬化可能也会出现同样症状， 不过在 ALD 相关肝硬化中更为常见 23

6、 。然而，没有一个特异的症状能够排除其他原 因导致的肝病。晚期 ALD 的其他非特异性征象包括腹水、脐周静脉曲张、 周围水肿、意识模糊和扑翼样震颤，这表明存在门静脉高压 24 。过量饮酒除了会损害肝脏外，还会损害其他器官。慢性胰腺炎、酒精性心 肌病、 周围神经病变、 小脑退行性变等酒精中毒后果可能同时存在于 ALD 患者中。酒精引起的肌肉损伤被认为是由于线粒体损伤和蛋白合成受损所 致 25,26 。自噬在酒精相关肌肉损伤中也有重要作用。 酒精的直接损害和 肝硬化营养不良的后果都有助于晚期 ALD 患者肌少症的发生 25 。在这些 患者中，肌萎缩症的常见后果就是虚弱，并可能导致肝移植后恢复迟缓、

7、 跌倒和再次入院 27 ALD 的肝脏是增大、 正常还是缩小， 在很大程度上取决于脂肪积累的程度。 在 ALD 的早期阶段，脂肪堆积比晚期肝硬化患者多得多。肝硬化患者脂 肪相对缺乏可能与晚期疾病患者的纤维化或戒酒过程有关。通过体格检查 确定肝脏大小可能比较困难，尤其是对于腹水患者，因此超声是评估肝脏 大小和轮廓的首选方法 28 。02、酒精性肝病和酒精性肝炎未来治疗策略酒精性肝炎是慢加急性肝衰竭（ACLF）常见的诱因，许多AH的特征也出现在肝硬化合并细菌感染的患者。进一步了解炎症介质的作用及 ACLF 患 者肝脏再生的关键作用，将有助于指导今后 AH 治疗的发展。因为 AH 先 天免疫反应的复

8、杂性和多种通路在发病机制中发挥作用，未来的治疗可能 需要多管齐下的方法。目前， ALD 新疗法针对 ALD 发病机制中的关键步骤包括：减轻肝细胞损 伤、干扰炎症细胞和细胞因子激活途径、保护肠黏膜屏障、和（或）干扰 内脏来源的病原体信号。显然，目前的治疗方法还有改进的空间，因为即 使是糖皮质激素的最有效治疗结果也不能持续超过 30 天29 。疾病缺乏 对类固醇的持续应答，可能反映出治疗不仅需要抑制炎症反应，而且需要 预防感染和刺激再生。未来的临床试验将需要定义疾病活动和有意义的临 床和生物学终点及考虑是否应对中度和重度酒精性肝炎进行不同的治疗。 基于我们目前对 ALD 发病机制的理解，针对免疫细

9、胞激活和肠黏膜完整 性的治疗是有前途的。白介素（ IL）-1 受体拮抗剂 anakinra ，是一种 有效的抗炎药，与糖皮质激素治疗相比，其在关节炎患者中的感染率较低 30 。在败血症和巨噬细胞活化综合征患者的治疗中已被证明是安全的，两者都与类似于 AH的细胞因子相关31,32。Anakinra与PTX和硫酸锌 联合应用治疗重度 AH 患者的方案目前正处于临床研究阶段。凋亡信号调 节激酶 -1 （ASK-1 ）活化参与了巨噬细胞的活化和促炎细胞因子的产生 33,34 。一项临床试验从阻断促进炎症通路的概念出发， 尝试应用 ASK-1 激酶的小分子抑制剂治疗 AH。几项研究表明 AH 中肝再生受

10、损 35-37 。改善肝脏再生的策略已经被证明 可以降低 ACLF 的死亡率，并有望治疗 AH38,39 。一些使用粒细胞集落 刺激因子的试验正在美国和印度开展。 细胞因子 IL-22 也被认为是刺激 AH 患者肝脏再生的潜在途径 40 。认识到即使是脂肪肝也可以随着酒精的持续摄入而发展为肝硬化，这就强 调了研究早期 ALD 和重度 AH 的必要性。多项应用有效预防非酒精性脂 肪性肝炎（ NASH ）进展的药物治疗 AH 的临床试验已经或计划开展。维 生素 E 等药物的安全性已在非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD ）患者中得到证 实，可考虑用于 ALD 的长期治疗。 PIVENS 治疗 NASH

11、 的试验显示，使 用维生素 E 治疗 96 周后，脂肪性肝炎评分有所改善，且与体重指数的变 化无关 41 。轻度至中度 AH 患者服用维生素 E 治疗 3 个月不影响血清 AST、ALT 或胆红素水平，但透明质酸（纤维化的标志）显著降低。虽然 维生素E对ALD患者的影响可能与 NAFLD患者不同，但治疗时间可能是 一个重要因素。奥贝胆酸也被证明可以改善 NASH42 。目前正在进行试 验，以评估奥贝胆酸在轻度至中度 ALD 中的疗效。通过补充锌或益生菌改善肠道黏膜完整性是 ALD 和 AH 患者的另一种潜 在的可行方法。益生菌在改变慢性饮酒导致的菌群失调患者体内的微生物 群方面肯定有额外的获益

12、。长期摄入酒精的早期阶段会发生酒精诱导肝细 胞脂肪变性。许多信号转导机制调节肝细胞脂肪堆积，活化的 PPARa 显 示会改善小鼠酒精诱发的肝脂肪变性 43。在另一项研究中， PPAR 丫和PPAR 3受体激动药治疗改善肝内胰岛素抵抗44 o酒精诱导的代谢信号可诱导凋亡蛋白酶和细胞调亡的产生。由于炎性小体的激活，ALD中的细胞凋亡蛋白酶1和细胞凋亡蛋白酶3均有所增加。内 质网功能障碍和自噬也是慢性酒精作用的潜在靶点44。改善内质网功能的凋亡蛋白酶抑制药可能对 ALD有益。酒精诱导的肝细胞损伤导致肝细胞释放代谢损伤信号（无菌危险信号），并激活ALD中的免疫细胞。具体来说，肝细胞接触酒精后释放的ATP和尿酸都是NLRP3炎症小体激活的触发器。在一项临床前研究中，别嘌醇 可减轻长期酒精饲养的小鼠的肝脏损伤、脂肪变性和炎症。在同一项研究 中，使用丙磺舒与别嘌醇相比，通过其受体 P2X7 抑制 ATP 信号作用，可 以促进肾分泌尿酸，对 ALD 的保护作用更强。这些临床前观察支持“炎症 小体水平破坏