类药性质药物分子设计策略

1、类药性质药物分子设计策略一、Introductiono类药化合物: 具有足以可接受的吸收、分布、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox), 能在人体一期临床试验后生存下来的化合物。o类药性质是分子的内在性质，药物化学家的责任不仅在于优化这些分子的药理性质，而且还在于优化它们的类药性质。 o类药性质是药物发现的组成部分之一n结构特征决定了化合物在体内的药动学和毒性n性质良好的化合物，可减少低效的研究、失败率和费用n评估优化ADME/Tox性质是药物发现的重要方面n最佳候选药物具活性和性质上的平衡药物发现中应关注的诸多性质o结构特征n氢键n亲脂性n分子量n极性表面积n形状n反应性o物理化学性质n溶解

2、度n渗透性n化学稳定性o生物化学性质n代谢（一相、二相）n蛋白结合和组织结合n转运（摄取、外排）o药动学(PK)和毒性n清除率nt1/2n生物利用度n药物-药物相互作用nLD50生物系统物理环境蛋白质化合物的结构决定了其基本特征，基本特征决定了其物理化学和生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。化合物性质影响药物发现研究质量o溶解度低: 体外生物活性低或不一致o试验介质中不稳定: 引起生物活性低o渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降)不一致o血脑屏障通透性差：CNS药物体内效价低oPK差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效差。从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度

3、导致的开发失败率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性质。活性优化活性和性质优化活性好的药物好的配体性质新颖性药动性安全性活性选择性稳定性溶解性药物发现的成功需要同时平衡不同的变量生命系统中药物暴露的屏障o屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体o生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少o类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合理的消除和低毒性。药物经体内屏障输送到靶器官的概述上皮渗透性被动pH 38Pgp外排血-器官特殊渗透性被动Pgp外排胃小肠门静脉肝血液肾器官细胞靶标溶解度pH 38稳定性代谢稳定性一相二相蛋白结合肾单位渗透性尿

4、排泄 分布（全身）细胞内分配和代谢稳定性pH 2酶稳定性pH 38酶胆汁排泄稳定性酶渗透性被动Pgp外排二、物理化学性质1.从结构快速描述特征的规则oLipinski规则(类药性5原则)n分子量 500nClog P 5n氢键给予体 5 (NH, OH数目的总和)n氢键接受体 10 (N, O数目的总和)o口服吸收好的化合物中，90%符合此规则; 同时违背上述两项的化合物, 成药的概率较小。 (Lipinski, CA et al. Adv Drug Delivery Rev. 1997, 23: 3)Lipinski 规则计算氢键数目实例官能团官能团氢键供体氢键供体氢键受体氢键受体羟基羟基1

5、(OH)1(OH)1(O)1(O)羧酸羧酸1(OH)1(OH)2(2O)2(2O)C(O)C(O)N NR R2 20 02(N, O)2(N, O)伯胺伯胺2(NH2(NH2 2) )1(N)1(N)仲胺仲胺1(NH)1(NH)1(N)1(N)醛醛0 01(O)1(O)酯酯0 02(O)2(O)醚醚0 01(O)1(O)腈腈0 01(N)1(N)吡啶吡啶0 01(N)1(N)oVeber规则 良好口服生物利用度（大鼠）应符合；n 10个可旋转化学键n 140极性表面积，或12个氢键总数（受体加供体） 分子柔性、极性表面积(PSA)、氢键数目是决定口服生物利用度的重要因素Veber. D.F.

6、 J. Med. Chem. 2002, 45; 2615-2623.例:Lipinski规则 Veber规则- -氢键供体数=7 可旋转键数=11分子量=543 PSA=206ClogP=-1.7 氢键总数=19氢键受体数=12OOOHOHOOHOCH3OOH多多柔柔比比星星ONH2OHH3CABCD根据计算，其口服生物利用度约5%例: 神经肽YY1拮抗剂NNOClNOClNNHN效价=2mol/L氢键供体数=0氢键受体数=3分子量=369PSA=17可旋转键数=6效价=1 nmol/L, 口服吸收差氢键供体数=1氢键受体数=6分子量=591PSA=50可旋转键数=14氢键总数=6o“Rul

7、e of 3”规则(Oprea,T.I.) -类先导化合物(Lead like compound)规则nMW 300nClog P 3n可自由旋转键 3n氢键供体 3n氢键受体 3n极性表面积60作用于中枢的化合物结构特征o血脑屏障理化性质规则(Pardridge)n氢键总数810n分子量400500n非酸类化合物oClark和Lobell规则nN + O 6nPSA 6070n分子量 450nLogD = 13nClogP - (N+O)0例:SNNNHF3COHOOCOCl三氟拉嗪碱类 CNS+吲哚美辛酸类 CNS-2. 亲脂性o亲脂性是许多ADME/Tox性质的主要决定因素之一nLog

8、P: 化合物的所有分子均以中性形式存在的pH条件下，其分配系数的对数 Log P = Log (Canic/Compd.aqueous)nLog D: 某一特定pH(x)条件下，化合物部分以离子形式、部分以中性分子形式存在，此pH条件下其分配系数的对数 Log DpH(x) = Log(Canic/Compd.aqueous)亲脂性的影响Log P 影响系列化合物的口服生物利用度。口服后被动扩散渗透的化合物，通常Log P 中等者(1-3)吸收最佳，而Log P 值更高或更低时，吸收都将降低。 对类药性的影响Log D7.4对类药性的影响在体内的一般影响1溶解度

9、高溶解度高分布容积低分布容积低被动跨细胞扩散渗透率低被动跨细胞扩散渗透率低口服吸收和血脑屏障通透不利口服吸收和血脑屏障通透不利分子量分子量5溶解度低溶解度低高分布容积（特别是胺类）高分布容积（特别是胺类）渗透性高渗透性高口服吸收不利，且变异大口服吸收不利，且变异大代谢高代谢高计算机预测亲脂性70个市售药物Log D的文献值与计算值(Prolog D软件)反相法测定亲脂性Lombardo, F. etal. J. Med. Chem. 2000, 43, 2922-2928.3. pkaoPka显示一种化合物的离子化能力；o离子化能力是决定溶解度和渗透性的主要因素;o当pH=pka时，溶液中离子

10、化分子与中性分子浓度相同；o随着pka增加，碱性化合物的碱性增加；酸性化合物的酸性则随pka降低而增强。 上市药物：碱性75%、酸性20%、非离子化5%Handerson公式HAH2OH3O+A-KaKaH3O+ A-HApKapHlgHAA-酸性药物:BH2OHB+OH-KaKaBH+ OH-BpKapHlgBH+B碱性药物:弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例pKa pHHA%orBH+%A -%orB%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91酸性和碱性亚结构及其对应的pKa

11、举例酸类pKa三氟乙酸三氟乙酸0.23三氯乙酸三氯乙酸0.9二氯乙酸二氯乙酸1.3氯乙酸氯乙酸2.9甲酸甲酸3.8苯甲酸苯甲酸4.2琥珀酸琥珀酸4.2， 5.6乙酸乙酸4.8苯硫酚苯硫酚6.5对硝基苯酚对硝基苯酚7.2间硝基苯酚间硝基苯酚9.3苯酚苯酚10.0碱类pKa胍胍13.6乙酰胺乙酰胺12.4四氢吡咯四氢吡咯11.3哌啶哌啶11.1甲胺甲胺10.6哌嗪哌嗪9.8， 5.3三甲胺三甲胺9.8甘氨酸甘氨酸9.8吗啉吗啉8.4咪唑咪唑6.8吡啶吡啶5.2喹啉喹啉4.9苯胺苯胺4.9三唑三唑2.5嘌呤嘌呤2.4嘧啶嘧啶1.2二苯胺二苯胺0.8药物pKa举例酸类pKa青霉素青霉素V2.7水杨酸水

12、杨酸3.0，13.8乙酰水杨酸乙酰水杨酸3.5双氯芬酸双氯芬酸4.1磺胺噻唑磺胺噻唑7.1苯巴比妥苯巴比妥7.4，11.8苯妥英苯妥英8.3对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚9.9咖啡因咖啡因14碱类pKa咖啡因咖啡因0.6奎尼丁奎尼丁4.1，8.0甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5.3可卡因可卡因8.4麻黄碱麻黄碱9.4丙咪嗪丙咪嗪9.5阿托品阿托品9.7pKa 对系列化合物活性的影响H2NO2SHNR3R2R1化合物IC50（M/L）pKa 4-OCH3759.34H459.104-Cl358.564-I258.172-Cl, 4-OCH3198.813-CF3157.982-Cl148.184-COCH311

13、7.524-CN77.364-NO276.972-OCH3, 4-NO267.272-Cl, 4-NO266.172-NO2, 4-CF356.102-Br, 4-NO245.70计算机软件预测pKa方法4.溶解度 The importance of effective solubility in drug molecules was confirmed by Takagi et al., who reported that over 55% of the Top 200 orally administered, immediate release drugs in the UK, Japan

14、, US and Spain in the year 2006, are classed as high solubility.Takagi, T.et al. A Provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan. Mol. Pharm., 2006, 6, 631-643.o低溶解度化合物n口服给药,吸收与生物利用度差n人为造成生物测定活性值低n测定结果错误（生物学和性质试验）

15、n药物开发困难，开发时间延长(制剂)n无法制成静注剂型药物的肠道吸收和口服生物利用度，溶解度是决定因素之一。o影响溶解度的基本结构特征n亲脂性：取决于范德华力、偶极矩、氢键、离子作用n分子大小、分子量、分子形状nPka:取决于官能团的电离能力n晶格能：由晶体堆积和熔点决定Log S = 0.8-Log Pow-0.01(MP-25)S:溶解度a. 溶解度效应HNOHOOHNOOH不溶NOHHNOOHNNHO溶解提高L-685,434IC50 = 0.3 nmol/LClC95 = 400 nmol/L无口服生物利用度茚地那韦 IC50 = 0.41 nmol/LClC95 = 24100 nm

16、ol/L人口服生物利用度为60%溶解度对口服生物利用度的影响b. 标准和分类最大吸收量（最大吸收量（MAD，mg）777070700700人体剂量（人体剂量（mg/kg)0.10.1111010渗透率（渗透率（Ka，min-1）0.0030.030.0030.030.0030.03（低）（低）（高）（高）（低）（低）（高）（高）（低）（低）（高）（高）最低可接受溶解度（最低可接受溶解度（mg/mL）0.0350.00350.350.0353.50.35在给定剂量和渗透率下，达到人体最大吸收所需要的最低可接受（目标）溶解度溶解度和渗透性是实现最大吸收的两个主要因素该图用于估算发现阶段化合物达到目

17、标剂量 （mg/kg）时需要的溶解度（g/mL），这取决于其渗透性（低、中、高Ka）分类o12000.220.0390.110.155-OMe, 7-O(CH2)2NMe2470.140.0290.090.16NH2NClONHR567含醚侧链，活性良好，溶解度低；5或6位引入含氨基侧链，溶解度大大提高在不损失活性的条件下，抗肿瘤药物的溶解度提高b). 降低Log P编号编号RCmax（mol/L）在在pH7.4下的溶解度下的溶解度（mg/mL）LogP1苄氧羰基苄氧羰基0.100.0014.6728-喹啉磺酰基喹啉磺酰基0.100.0013.732,4-二氟苯甲基二氟苯甲基0.730.001

18、23.6943-吡啶甲基吡啶甲基(茚地那韦茚地那韦)11.40.072.92NNRNHNHOHPhOHO系列蛋白酶抑制剂随溶解度提高而吸收增加c). 加入氢键供体或受体，如：OH, NH2OOOROROCH3OOOROROCH3OHR=樟脑磺酰基溶溶解解度度低低生生物物利利用用度度差差溶溶解解增增强强中中等等生生物物利利用用度度( (1 15 5% %) )抗抗艾艾滋滋病病药药d). 加入极性基团环氧化物水解酶抑制剂中引入极性基团和可电离基团提供了水溶性e). 降低分子量NOt-BuSSNNHNHOHOHONOt-BuSSNNHONHCL=0.22nmol/min/mg %TIC(P388)=

19、140 LCK(A2789)=3.3CL=0.05nmol/min/mg %TIC(P388)=140 LCK(A2789)=3.6-5.0低分子量，溶解度提高，低清除率，体内效价提高CDK2抑制剂f). 面外取代NHHNNNNHClClOONHHNNNNClClOOIC50=81nmol/L溶解度未测出IC50溶解度5mg/mLNHHNOONO2NCH3NHHNOONO2NOC2H5OPNQX溶解度肾内结晶溶解度150g/mLAMPA/GlyN受体拮抗剂5.渗透性o渗透性: 分子通过某个膜屏障的速度,化合物的渗透性因膜而异o渗透性是肠道吸收和口服生物利用度的决定因素之一o多数(95%)上市药

20、物的吸收机制被动扩散，优化的对象主要渗透机制被动扩散主动转运胞吞外排细胞旁路o一个化合物的渗透性是上述所有对其可行的渗透机制的综合n吸收转运(absorptive transport):化合物从胃肠道到血流的通透n分泌转运(secretory transport): 化合物向胃肠道方向的通透被动扩散主动摄取细胞旁路外排被动扩散吸收转运分泌转运 特定化合物的综合渗透性是其所在部位各项条件动态相互作用，以及它们影响各种渗透机制的结果，这些条件包括浓度梯度、pH梯度、转运体亲和力、分子大小和极性。a. 渗透性的影响a).渗透性对生物利用度的影响渗透性对一个酸性化合物口服生物利用度的影响示例化合物化合

21、物前药前药PAMPA(Pe10-6cm/s)0.17.0口服生物利用度口服生物利用度1%18% 该化合物具有良好的效价（Ki=7nmol/L），但渗透性和生物利用度很低，它的前药有良好的渗透性和生物利用度。PAMPA：平行人工膜渗透性试验。b).渗透性对细胞活性试验的影响化合物化合物体外体外Ki（mol/L）PAMPA（Pe10-6cm/s）细胞细胞IC50（mol/L）A0.0074.910.5B0.021.022.1C0.010.02无活性无活性D0.050.1无活性无活性E3.514.3无活性无活性F176.6无活性无活性G4.30.01无活性无活性c. 改善渗透性的结构修饰策略离子化基

22、团变为非离子化基团增加亲脂性极性基团的等排取代羧酸酯化减少氢键和降低极性缩小分子引入非极性侧链前药a).离子化基团变为非离子化基团OOOCO2HOCH3ORRETA, Ki(nmol/L)Caco-2(cm/h)%F(大鼠大鼠)CO2H0.430.00754CH2OH1.10.204566渗透性对口服生物利用度的影响b). 增加亲脂性RFXaKi(nmol/L)Caco-2 Papp(10-6cm/s)ClL/(hkg)T1/2(h)Vdss(L/kg)F(%)CH2NHCH3.74.624CH2N(CH3)3.45.384将Xa因子抑制剂的R取代基

23、从CH2NHCH3变为CH2N(CH3)2后，Caco-2渗透性和生物利用度均增加NOH2NNNF3CNNRc). 极性基团的等排取代羧酸被四氮唑等排取代后，酶活性保持不变，而渗透性提高，导致其具有了细胞试验活性。K i ( P T P 1 B ) = 2 mol/LCaco-21 .910-7cm/s具有细胞活性OHNNHHNOOOOHOOOHOOHNNHHNOOOOOHONNNHNKi(PTP1B)=2 mol/LCaco-21 10-7cm/s无细胞活性d). 羧酸酯化渗透性对PTP1B先导化合物细胞活性的影响NSHOONHOOHO二元羧酸二元羧酸二乙酯前药二乙酯前药体外（体外（PTP1

24、B）效价和选择性效价和选择性口服生物利用度（大鼠）口服生物利用度（大鼠）13%未测定未测定渗透性（渗透性（MDCK）低低高高C2C12细胞中细胞中2-DOG的的吸收吸收无活性无活性70%e). 减少氢键、降低极性ClClCH3CH3CH3ClOCH3ClFFFOCH3OCH3OCH3F0.40.3极性或氢键增加导致被动扩散渗透性降低(PAMPA试验)f). 缩小分子CF3F3CNHR2R4OR4R2Caco-2渗透性（10-7cm/s，n=3, meanSD）CF3Cl114HCl617CH3Cl626CH2 CH3Cl589CH2 CH2CH3Cl319CH2 CF3Cl99ClCl316PhCl97CF3F196不同取代基对渗透性的影响g). 引入非极性侧链该系列苯丙氨酸二肽类化合物的Caco-2渗透性（顶膜侧到基底侧，单位为10-6cm/s）随着亲脂性的增加而