第15讲 计算机辅助药物设计

1、1. 1. 生物信息学与药物设计概述生物信息学与药物设计概述Drug Design Process传统药物研传统药物研发模式发模式新的药物研发新的药物研发模式模式根据资料筛根据资料筛选合理的药选合理的药理模型理模型化学合成化学合成或从天然或从天然产物中人产物中人工寻找工寻找靶点的靶点的识别识别靶点靶点的证的证实实先导先导化合化合物的物的发现发现先先导导化化合合物物的的优优化化临床临床评价评价投入投入市场市场时间长，花费大，药物作用机理不明确时间长，花费大，药物作用机理不明确针对性强，效果好，周期短，研发投入低针对性强，效果好，周期短，研发投入低p人类基因组计划、蛋白质组计划、结构基因组学的开展

2、，为生物医药人类基因组计划、蛋白质组计划、结构基因组学的开展，为生物医药研究提供丰富的生物学信息。研究提供丰富的生物学信息。p在这纷繁复杂的生物信息中在这纷繁复杂的生物信息中寻找合适的药物作用靶标寻找合适的药物作用靶标是生物信息学的是生物信息学的重要目的之一。重要目的之一。p生物信息学通过主要在以下几个方面为药物设计提供帮助生物信息学通过主要在以下几个方面为药物设计提供帮助p未来的药物研究过程将是基于生物信息学（未来的药物研究过程将是基于生物信息学（bioinformatics)bioinformatics)知识挖掘知识挖掘的过程的过程。数据处理和数据处理和关联分析关联分析发现药物发现药物作用

3、对象作用对象确定靶标确定靶标分子分子合理药合理药物设计物设计Drug discovery of post genomicsDrug discovery of post genomicsFunction Function genomicsgenomicsTarget Target discoverydiscoveryTarget Target evaluationevaluationLead discoveryLead discoveryClinical trailClinical trailLead optimizationLead optimizationp依据生物化学、酶学、分子生物学、遗

4、传学、信依据生物化学、酶学、分子生物学、遗传学、信息学以及计算化学等学科的研究成果，针对这些息学以及计算化学等学科的研究成果，针对这些基础中所揭示的包括酶、受体、离子通道以及核基础中所揭示的包括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其他类源性配酸等潜在的药物设计靶点，并参考其他类源性配体或天然产物底物的化学结构特征设计出合理的体或天然产物底物的化学结构特征设计出合理的药物分子，以发现选择性作用于某种靶点的新药。药物分子，以发现选择性作用于某种靶点的新药。p计算机辅助药物设计将合理药物设计的思路与方计算机辅助药物设计将合理药物设计的思路与方法计算机化，为合理药物设计提供强有力的基

5、本法计算机化，为合理药物设计提供强有力的基本工具和手段工具和手段p离开计算机的辅助，合理药物设计是寸步难行的。离开计算机的辅助，合理药物设计是寸步难行的。 p CADDCADD是近年来发展起来的研究与开发新药的一种崭新技术，以数学、是近年来发展起来的研究与开发新药的一种崭新技术，以数学、药物化学、生物化学、分子生物学、分子药理学、结构化学、结构生药物化学、生物化学、分子生物学、分子药理学、结构化学、结构生物学、细胞生物学等学科为基础，以量子化学、分子力学和分子动力物学、细胞生物学等学科为基础，以量子化学、分子力学和分子动力学等为理论依据，借助计算机数值计算和逻辑判断、数据库、图形学、学等为理论

6、依据，借助计算机数值计算和逻辑判断、数据库、图形学、人工智能等处理技术，进行合理的药物设计。人工智能等处理技术，进行合理的药物设计。p 19641964年，年，HanschHansch建立定量关系，计算机开始介入药物设建立定量关系，计算机开始介入药物设计领域计算功能，非真正意义上的辅助计领域计算功能，非真正意义上的辅助p 2020世纪世纪7070年代，年代， CADDCADD产生计算机科学的不断进步以及产生计算机科学的不断进步以及量子化学、分子力学、分子动力学与药学学科的渗透，量子化学、分子力学、分子动力学与药学学科的渗透，使计算机科学中的数据库、图形学及人工智能广泛应用使计算机科学中的数据库

7、、图形学及人工智能广泛应用于药物分子和生物大分子的三维结构研究，为构象分析、于药物分子和生物大分子的三维结构研究，为构象分析、二者作用模式认定、机理推测以及构效关系研究等提供二者作用模式认定、机理推测以及构效关系研究等提供了先进的手段和方法了先进的手段和方法p 2020世纪世纪8080年代末特别到了年代末特别到了9090年代，由于生物大分子结构年代，由于生物大分子结构测定技术和计算机技术的进步，测定技术和计算机技术的进步，CADDCADD快速发展，日益成快速发展，日益成熟熟CADDCADD已经从基础理论的研究开始过渡到实际应用的已经从基础理论的研究开始过渡到实际应用的阶段，各种阶段，各种CAD

8、DCADD参与设计的药物已经相继上市或进入临参与设计的药物已经相继上市或进入临床研究阶段床研究阶段p 国内中国科学院上海药物研究所和生物物理研究所、国内中国科学院上海药物研究所和生物物理研究所、中国科学技术大学计算机分子设计实验室中国科学技术大学计算机分子设计实验室p 大大加速了研制新药的速度，节省了新药开发工作的人大大加速了研制新药的速度，节省了新药开发工作的人力、物力和财力，因为它从理论的角度出发，可避免以力、物力和财力，因为它从理论的角度出发，可避免以前研究中一定程度的盲目性，能进行直观的设计，指导前研究中一定程度的盲目性，能进行直观的设计，指导人们有目的地开发新药人们有目的地开发新药p

9、 以美国以美国Structure Bioinformatics Inc.(SBI)Structure Bioinformatics Inc.(SBI)提供的数据为例，提供的数据为例，平均每个新靶点需筛选平均每个新靶点需筛选1010万个化合物，传统药物设计命万个化合物，传统药物设计命中率在中率在0.10.10.010.01，而以计算机辅助进行药物设计，其，而以计算机辅助进行药物设计，其命中率可提高到命中率可提高到5 52020，可以减少，可以减少99.999.9的费用的费用p 应用应用CADDCADD成功设计出新型药物的例子很多，成功设计出新型药物的例子很多，egeg：治疗青：治疗青光眼的碳酸酶

10、抑制剂多佐拉米（光眼的碳酸酶抑制剂多佐拉米（DorzolamidDorzolamid）、）、HIVHIV蛋白蛋白酶抑制剂类、抗艾滋病药物扎那米韦（酶抑制剂类、抗艾滋病药物扎那米韦（ZanamivirZanamivir）等，）等，而进入临床研究阶段的药物更多。而进入临床研究阶段的药物更多。2. 2.药物设计的基本概念药物设计的基本概念p受体基团受体基团 (receptophore)(receptophore)，受点或结合部位，受点或结合部位(binding (binding site)site)受体中含有的与配体发生分子间相互作受体中含有的与配体发生分子间相互作用而结合的部位用而结合的部位, ,

11、有着十分复杂的作用和空间特征有着十分复杂的作用和空间特征p例例: 唾液酸苷酶唾液酸苷酶-唾液酸作用模型图唾液酸作用模型图p 从二氢叶酸还原酶(dihydroflate reductase, DHFR)-甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)复合物p相互作用力契合相互作用力契合p空间形状契合空间形状契合p诱导契合诱导契合2.2.12.2.1配体配体- -受体的相互作用力和空间形状的契合受体的相互作用力和空间形状的契合肾上腺素能激动肾上腺素能激动 和和 肾上腺素受体，肾上腺素受体，而异丙肾上腺素仅能激动而异丙肾上腺素仅能激动-肾上腺素受体肾上腺素受体2.2.22.2.2配体配体- -受体的

12、诱导契合受体的诱导契合(induced-fit)(induced-fit)诱导契合：诱导契合：KoshlandKoshland认为结晶状态的酶受点形状与底物的形状不一定是互认为结晶状态的酶受点形状与底物的形状不一定是互补的，在酶（蛋白质为柔性结构）和底物相互作用时，具有柔性或可补的，在酶（蛋白质为柔性结构）和底物相互作用时，具有柔性或可塑性的酶活性中心受底物的诱导而发生构象的变化，产生互补性的契塑性的酶活性中心受底物的诱导而发生构象的变化，产生互补性的契合，而且这种构象的诱导变化是可逆的。合，而且这种构象的诱导变化是可逆的。p 手手- -手套模型手套模型 Vs Vs 钥锁模型钥锁模型( (刚性

13、结构刚性结构) ) p 疏水键、静电引力、氢键和螯合键主要结合力疏水键、静电引力、氢键和螯合键主要结合力p 静电斥力和立体位阻使药物和受体相互排斥静电斥力和立体位阻使药物和受体相互排斥p 蛋白质所固有的三维结构，决定这些力的结合方式和结合能蛋白质所固有的三维结构，决定这些力的结合方式和结合能力力p 蛋白质分子中氨基酸残基维系着活性部位的特异性排列，尽蛋白质分子中氨基酸残基维系着活性部位的特异性排列，尽管只有少数的氨基酸参与特异性结合，但是远离受点的基团管只有少数的氨基酸参与特异性结合，但是远离受点的基团在决定空间结构中也起一定的作用在决定空间结构中也起一定的作用氢键（hydrogen bond

14、hydrogen bond）氢键（hydrogen bondhydrogen bond）p 离子-诱导偶极作用（ion-induced dipole interaction)p 偶极诱导偶极作用（dipole-induced dipole interaction)p概念：概念：构效关系（构效关系（ Structure StructureActivity Activity Relationship, SAR):Relationship, SAR): 药物的化学结构和生物活性药物的化学结构和生物活性之间的关系药物设计学的基础之间的关系药物设计学的基础p目的：获得药物的生物活性与其结构间依赖关目的：

15、获得药物的生物活性与其结构间依赖关系的规律，以便能解析和认识药物的作用机理系的规律，以便能解析和认识药物的作用机理和作用方式，预测某一化合物的生物活性和作用方式，预测某一化合物的生物活性p意义：可为有效地研究药物作用规律以及合理意义：可为有效地研究药物作用规律以及合理地设计新药提供理论依据和实际指导地设计新药提供理论依据和实际指导 除了研究药效学外，还有药物代谢动力学的构效关除了研究药效学外，还有药物代谢动力学的构效关系（系（SKRSKR），药物毒性的构效关系，即结构毒性关系），药物毒性的构效关系，即结构毒性关系（STRSTR），这样区别出药物分子中决定药效的基团（药），这样区别出药物分子中决

16、定药效的基团（药效基团）和影响药动学的结构部分（药动基团）以及毒效基团）和影响药动学的结构部分（药动基团）以及毒性基团，以便在药物设计的同时，对药物的代谢性质及性基团，以便在药物设计的同时，对药物的代谢性质及毒性加以考虑，为设计出高效、低毒、安全的新药物提毒性加以考虑，为设计出高效、低毒、安全的新药物提供依据供依据p 构动关系（构动关系（structure-pharmacokinetics relationships, SKRstructure-pharmacokinetics relationships, SKR）p 构代关系（构代关系（structure-metabolism relati

17、onships, SMRstructure-metabolism relationships, SMR）p 构毒关系（构毒关系（structure-toxicity relationships, STRstructure-toxicity relationships, STR）p 亦称药效团，指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性亦称药效团，指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起决定作用的结构特征，如氢键供体和接纳体、正负电荷和起决定作用的结构特征，如氢键供体和接纳体、正负电荷和疏水基团为典型的结构特征，常见的有杂原子、极性官能团、疏水基团为典型的结构特征，常见的有杂原子、极性官能团、芳

18、香环，如芳香环，如N N、O O、OHOH、COOHCOOH等等HNHSO2NHR磺胺类抗菌药的药效基团为对氨基苯磺酰胺结构磺胺类抗菌药的药效基团为对氨基苯磺酰胺结构阿片类止痛药的骨架型药效基团阿片类止痛药的骨架型药效基团5-5-羟色胺（羟色胺（5-hydroxytryptamine5-hydroxytryptamine，5-5-HTHT）受体拮抗剂的药效基团受体拮抗剂的药效基团p 药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADMEADME）过程）过程的基团，本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药动学性质，的基团，本身不具有显著的生物活性，只决定

19、药物的药动学性质，当它和药效团组合就很可能产生一个疗效优良的药物当它和药效团组合就很可能产生一个疗效优良的药物p 据统计，在临床上进行试验研究的化合物中，大约有据统计，在临床上进行试验研究的化合物中，大约有1/31/3因为药动因为药动学性质不适宜而不能发展成为新药，在进入临床研究前作学性质不适宜而不能发展成为新药，在进入临床研究前作ADMEADME评价，减少药物开发的风险评价，减少药物开发的风险p 药动基团通常是模拟自然界存在的物质，如氨基酸、磷酸基、糖药动基团通常是模拟自然界存在的物质，如氨基酸、磷酸基、糖基等生物代谢基本物质，使药物分子具有类似天然物质被转运的基等生物代谢基本物质，使药物分

20、子具有类似天然物质被转运的性质，改变药物在体内的转运，增强靶向性性质，改变药物在体内的转运，增强靶向性p 如氮芥与氨基酸、糖类、甾体、嘌呤、嘧啶或单克隆抗体等结合，如氮芥与氨基酸、糖类、甾体、嘌呤、嘧啶或单克隆抗体等结合，靶向性增强、抗肿瘤活性增强、毒性降低靶向性增强、抗肿瘤活性增强、毒性降低HNNHONCH2CH2ClCH2CH2ClOO嘧啶氮芥嘧啶氮芥氮芥氮芥p 药效基团所产生的生物效应为毒性反应，毒性基团往药效基团所产生的生物效应为毒性反应，毒性基团往往存在于癌细胞的化疗药物中，其毒性选择性越好，往存在于癌细胞的化疗药物中，其毒性选择性越好，则越安全则越安全p 可能致癌基团：可能致癌基团

21、：环氧化合物和可以生成正碳的基团，如芳基、烯基、炔基、环丙环氧化合物和可以生成正碳的基团，如芳基、烯基、炔基、环丙基及含杂原子的类似物基及含杂原子的类似物N-N-氧化剂、氧化剂、N-N-羟胺、胺类及在体内能转化为胺的物质羟胺、胺类及在体内能转化为胺的物质烷基硫酸酯或磺酸酯烷基硫酸酯或磺酸酯 - -内酯和醌类内酯和醌类可生成正碳或自由基的某些卤代烷，含卤芳烃及含卤硝基芳烃可生成正碳或自由基的某些卤代烷，含卤芳烃及含卤硝基芳烃p 有助于我们在设计新分子时避免引入一些可能引起毒有助于我们在设计新分子时避免引入一些可能引起毒性、致癌、致突变的基团性、致癌、致突变的基团药物分子与受体结合时所采取的实际构

22、象最低能量构象最低能量构象乙酰胆碱乙酰胆碱 acetylcholineacetylcholinep利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构（二维结构、三维结构和电子结构）与其生物效应（如（二维结构、三维结构和电子结构）与其生物效应（如药物的活性、毒性、药效学性质、药物代谢动力学参数药物的活性、毒性、药效学性质、药物代谢动力学参数和生物利用度等）之间的关系，结构特征以理化参数、和生物利用度等）之间的关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数或结构碎片指数来表示，分子拓扑参数、量子化学指数或结构碎片指数来表示，用数理统计的方法进行数据回

23、归分析，并以数学模型表用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括出量变规律达和概括出量变规律p生物效应的大小以产生标准生物效应时药物的摩尔剂量生物效应的大小以产生标准生物效应时药物的摩尔剂量或摩尔浓度的负对数或摩尔浓度的负对数log(1/C)log(1/C)来表示来表示p标准生物效应多采用剂量效应曲线的敏感部位，如标准生物效应多采用剂量效应曲线的敏感部位，如IC50（half maximal inhibitory concentration (IC50)）LD50 （lethal dose, 50%）ED50 （5 0% effective dose）p 2020世纪世纪6060

24、年代，年代，Hansch-FujitaHansch-Fujita发现活性与疏水参数、电发现活性与疏水参数、电性参数和立体参数相关，提出性参数和立体参数相关，提出HanschHansch方程方程: : log(1/C) = -k log(1/C) = -k1 12 2+k+k2 2+k+k3 3 +k+k4 4E ES S+k+kS S 注：注：C C为化合物产生指定生物效应物质量的浓度；为化合物产生指定生物效应物质量的浓度； 、 、E ES S分别表示疏水性参数、电性参数和立体参数；分别表示疏水性参数、电性参数和立体参数； k k代表各项因素贡献大小的系数代表各项因素贡献大小的系数 二氢吡啶类

25、钙通道阻断剂（二氢吡啶类钙通道阻断剂（DHPsDHPs）与受体的结合活性如下：）与受体的结合活性如下： Log(1/C) = 7.566+2.238B1o,m-0.479Lm-1.288B1p+1.948mp O O，m m取代基的最小宽度参数取代基的最小宽度参数B B1 1增大可使活性增强，但间位取代基的长增大可使活性增强，但间位取代基的长度参数度参数L L增大则使生物活性减弱增大则使生物活性减弱p P P取代基的长度或最小宽度增加均使生物活性减弱取代基的长度或最小宽度增加均使生物活性减弱p m m可有吸电子基团，但是可有吸电子基团，但是m m的取代基不宜过大，而对位则不应有取代基的取代基不

26、宜过大，而对位则不应有取代基另有研究表明，另有研究表明，o o取代基疏水性大、取代基疏水性大、p p位疏水性小对生物活性有利，故推测位疏水性小对生物活性有利，故推测钙通道阻断剂与受体结合的模型如下：钙通道阻断剂与受体结合的模型如下：NX(o,m,p)CO2CH3CH3H3CH3CO2C 20 20世纪世纪8080年代中期由年代中期由CramerCramer提出，以配体和提出，以配体和受体的三维结构为基础，根据分子的内能变化受体的三维结构为基础，根据分子的内能变化和分子间相互作用能的变化来定量地分析三维和分子间相互作用能的变化来定量地分析三维结构与生物活性间的关系。结构与生物活性间的关系。p 三

27、维结构已知的受体，可以分析受体接合部位的三维结构已知的受体，可以分析受体接合部位的作用方式和空间特征，建立起药物的三维药效基作用方式和空间特征，建立起药物的三维药效基团，并根据结构和空间互补的原则，能推断配体团，并根据结构和空间互补的原则，能推断配体的结构和形状；或根据已知复合物的三维结构直的结构和形状；或根据已知复合物的三维结构直接分析药效基团接分析药效基团p 三维结构未知的受体，可以利用分子模型技术，三维结构未知的受体，可以利用分子模型技术，根据一系列活性分子的结构信息，进行根据一系列活性分子的结构信息，进行SARSAR研究，研究，总结出一些对活性至关重要的原子和基团及其空总结出一些对活性

28、至关重要的原子和基团及其空间关系，模建间关系，模建3D3D药效基团模型药效基团模型 3D 3D药效基团说明了药效基团说明了药效基团单元间的药效基团单元间的空间关系，常以各空间关系，常以各个点之间的距离、个点之间的距离、角度或其他几何量角度或其他几何量度及其范围来表示：度及其范围来表示： 3D 3D药效基团还能模拟与受体结合时的某些特药效基团还能模拟与受体结合时的某些特征，比如占有范围表示了征，比如占有范围表示了3D3D药效基团中不能被其药效基团中不能被其他基团进入的空间部位他基团进入的空间部位3.计算机辅助药物设计（CADD）的基本理论和技术利用计算机的计算、逻辑判断、图形显示等功能进行合理药

29、物设计-将药物-受体作用可视化pCADDCADD将新药研发的周期缩短了将新药研发的周期缩短了0.90.9年，直接研发年，直接研发费用降低了费用降低了1.31.3亿美元。应用理论方法设计并最终亿美元。应用理论方法设计并最终进入临床研究的化合物已有进入临床研究的化合物已有4040余个，并有若干成余个，并有若干成功上市的案例。功上市的案例。p计算机辅助药物设计的成功实例：计算机辅助药物设计的成功实例： Dorzolamid Dorzolamid 碳酸酐酶碳酸酐酶 Merck Sharp & Dohme (UK)Merck Sharp & Dohme (UK) Saquinavir H

30、IVSaquinavir HIV蛋白水解酶蛋白水解酶Roche ( UK)Roche ( UK) Relenza Relenza 神经氨酸苷酶神经氨酸苷酶 Biota ( Australia)Biota ( Australia) Gleevec Abl-Gleevec Abl-酪氨酸激酶酪氨酸激酶Novartis (Basel)Novartis (Basel)p指导有目的地开发新药，减少盲目性和偶然性p加快研制新药速度，节省人力、物力和财力p为研究者提供理论思维形象化的表达，直观设计，理解和解释实验结果p只是辅助性工具，仍需研究者的经验判断和指导p 1913年年Bohr提出：原子中的电子只能处

31、于包含基态在内提出：原子中的电子只能处于包含基态在内的定态上，电子在两个定态之间跃迁而改变它的能量，同的定态上，电子在两个定态之间跃迁而改变它的能量，同时辐射出一定波长的光，光的波长取决于定态之间的能量时辐射出一定波长的光，光的波长取决于定态之间的能量差差量子论量子论p量子力学量子力学研究微观粒子（电子、研究微观粒子（电子、原子、分子）运动规律的理论。它用波原子、分子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的运动状态，以薜定谔方函数描写粒子的运动状态，以薜定谔方程确定波函数的变化规律并对各物理量程确定波函数的变化规律并对各物理量进行计算进行计算p量子化学量子化学是一门以量子力学的基本原理和方法来是

32、一门以量子力学的基本原理和方法来研究化学问题的学科。它从微观角度对分子的电研究化学问题的学科。它从微观角度对分子的电子结构、成键特征和规律、各种光谱和波谱以及子结构、成键特征和规律、各种光谱和波谱以及分子间相互作用进行研究并藉此阐明物质的特性分子间相互作用进行研究并藉此阐明物质的特性以及结构和性能的关系等以及结构和性能的关系等p量子化学可计算出分子的各种理化参数，如分子量子化学可计算出分子的各种理化参数，如分子结构、电子分布、易与亲电试剂或亲核试剂反应结构、电子分布、易与亲电试剂或亲核试剂反应的部位、系统总能量和各个轨道的分子信息的部位、系统总能量和各个轨道的分子信息p只适用于计算分子量较小分

33、子，计算时间长只适用于计算分子量较小分子，计算时间长p基于经典牛顿力学方程的一种计算分子的平衡结构和能量的方法，来研究分子体系的结构和性质：在分子中原子间存在化学键，具有标准的键长、键角等，分子内还存在非键相互作用。分子调整自身构象以尽量给出原子位置的最佳排布。p由于计算量小，分子力学可研究包括成千上万个原子的分子体系，包括有机小分子、生物大分子p力场总能量，即分子总能量= 键合作用+ 非键作用p键合能的构成键合能的构成p力场的总能量，即分子总能量力场的总能量，即分子总能量Etotal：p分子力学计算的优缺点： 可计算出分子的总能量 计算速度快 计算优势构象时易于陷于局部最小的能量p原子在某一

34、时刻由于运动而其坐标发生变化。以原子的牛顿运动方程计算每一原子的位置、作用p力和加速度，按照分子瞬时运动状态，模拟分子运动的过程。p分子动力学在由分子体系的不同状态构成的系综中抽取样本，从而计算体系的构型积分，并以此为基础计算体系的热力学量和其他宏观性质。p计算时间短，可模建大分子的结构，给出药物与靶点作用的信息，计算结构的准确性取决于选择正确的力场和参数值计算机图形工作站计算机图形工作站(graphic workstation)(graphic workstation)p可用于图形等方面具有较佳配备的高档计算可用于图形等方面具有较佳配备的高档计算机，运算能力和显示功能较强机，运算能力和显示功

35、能较强p特点：高速特点：高速CPUCPU、高分辨率的彩色显示器、高分辨率的彩色显示器、大容量内存、图形功能强、类似大容量内存、图形功能强、类似UNIXUNIX的操作的操作系统系统p品牌：品牌： Silicon Graphics Incorporated (SGI), Sun Silicon Graphics Incorporated (SGI), Sun Graphics, HP-PA, DEC AlphaGraphics, HP-PA, DEC Alpha，ApolloApollo，DellDellSGI Origin 3800VisualizationVisualizationData A

36、rrayData ArrayWorkstationsWorkstationsfuelfuelp 计算机辅助药物设计软件大多在研究过程中产生的程序计算机辅助药物设计软件大多在研究过程中产生的程序的基础上，由商业性公司进一步作模块化加工，成为实的基础上，由商业性公司进一步作模块化加工，成为实用性软件用性软件p 商业化软件都具有漂亮的界面和使用方便的菜单，方便商业化软件都具有漂亮的界面和使用方便的菜单，方便用户使用。一般有多种可供选购的功能模块用户使用。一般有多种可供选购的功能模块TriposTripos（软件（软件基本运行平台，包括分子力学计算、分子构建等基本功基本运行平台，包括分子力学计算、分子

37、构建等基本功能）能）Sybyl/BaseSybyl/Base（基本平台）（基本平台）DynamicsDynamics（分子动力学计算工具）（分子动力学计算工具）QSAR with CoMFAQSAR with CoMFA（定量构效关系研究工具）（定量构效关系研究工具）DISCOtechDISCOtech（活性官能团预测，即分析计算一系列化合物可能的药效（活性官能团预测，即分析计算一系列化合物可能的药效基团）基团）MOLCADMOLCAD（分子表面性质显示工具）（分子表面性质显示工具）FlexXFlexX（对接）（对接）GraphicswindowTextportSoftware Introdu

38、ctionp FlexXFlexX（具有快速将配体柔性对接到活性位点的功能）（具有快速将配体柔性对接到活性位点的功能）p CscoreCscore（提供了评价配体（提供了评价配体受体之间相互作用的多种方法受体之间相互作用的多种方法) )p SiteIDSiteID（分析和观察生物大分子内部及表面结合位点的工具）（分析和观察生物大分子内部及表面结合位点的工具）p LeapFrogLeapFrog（全新药物设计工具）（全新药物设计工具）p CONCORDCONCORD（化合物二维结构转化为三维结构的工具（化合物二维结构转化为三维结构的工具) )p VolSurfVolSurf（吸收、代谢、分布预测

39、工具）（吸收、代谢、分布预测工具）Dihydrofolate Reductase - with MTX ligandDihydrofolate Reductase - with MTX ligandp 三维结构数据库三维结构数据库 实验测定数据实验测定数据X X射线晶体学和射线晶体学和NMRNMR等等 理论计算数据分子力学和分子动力学优化，耗时长理论计算数据分子力学和分子动力学优化，耗时长 软件直接将二维转化为三维结构，如软件直接将二维转化为三维结构，如SYBYLSYBYL开发的开发的 CONCORDCONCORDp 三维结构的来源：商业数据库和法人数据库三维结构的来源：商业数据库和法人数据库

40、p 主要的商业数据库提供商：主要的商业数据库提供商：CASCAS，DaylightDaylight，MDLMDLp生物活性数据库MDL药物数据报道数据库 （MDDR, MDDR-3D）综合了大约综合了大约70,00070,000种候选药物的结构、生种候选药物的结构、生物活性、专利和版权信息及参考文献物活性、专利和版权信息及参考文献 综合医药化学三维结构数据库（CMC-3D）含有含有6,7006,700多种化合物，包括它们的二维结构、多种化合物，包括它们的二维结构、三维模型以及重要的生化特征。所有这些化合物曾作为药物试剂进行过人体实验。三维模型以及重要的生化特征。所有这些化合物曾作为药物试剂进行

41、过人体实验。 NCI-3D 美国国家癌症研究院（美国国家癌症研究院（NCINCI）将其测试过的）将其测试过的125,000125,000种非专用化合物制成了文本种非专用化合物制成了文本文件。每个化合物都有文件。每个化合物都有CASCAS登录号。登录号。 p合成方法和转化数据库化学反应信息库是是MDLMDL最早的有机合成反应数据库。经过最早的有机合成反应数据库。经过5050多年的发展和积累，它包括多年的发展和积累，它包括的反应已超过的反应已超过800,000800,000个。这些反应代表着最新的或是已改进了的合成方法。个。这些反应代表着最新的或是已改进了的合成方法。 有机合成数据库、综合杂环化学

42、数据库、固相有机反应数据库、代谢数据库、毒性数据库等等p化学物质源和安全数据库现有化学品目录数据库（ACD）包含了供应商信息，这些信息涉及包含了供应商信息，这些信息涉及240240多个厂家商品目录多个厂家商品目录的的200,000200,000多种不同商用研究等级和数量的化学品。多种不同商用研究等级和数量的化学品。 间接药物设计 直接药物设计p直接药物设计直接药物设计p间接药物设计间接药物设计依据受体受点，在一个已知依据受体受点，在一个已知的三维数据库中进行搜寻，的三维数据库中进行搜寻，从而找到与之结构和性质互从而找到与之结构和性质互补的配体分子，犹如在服装补的配体分子，犹如在服装店挑选合身的

43、成衣店挑选合身的成衣根据受体受点的形状和性质，利根据受体受点的形状和性质，利用计算机程序计算和分子图形显用计算机程序计算和分子图形显示直接设计其结构互补的激动剂示直接设计其结构互补的激动剂或拮抗剂，恰如量体裁衣定做服或拮抗剂，恰如量体裁衣定做服装装p首先从与生物活性有关的靶点入手，阐明靶点的功首先从与生物活性有关的靶点入手，阐明靶点的功能、三维结构、内源性配基或天然底物的化学结构能、三维结构、内源性配基或天然底物的化学结构特征，以计算机辅助展示这些物质的受点，然后用特征，以计算机辅助展示这些物质的受点，然后用各种方法得到选择性作用于该部位的配基分子各种方法得到选择性作用于该部位的配基分子p受点

44、的确定受体蛋白与小分子配基的互补结受点的确定受体蛋白与小分子配基的互补结合（空间互补及疏水作用、离子键、氢键、电荷转合（空间互补及疏水作用、离子键、氢键、电荷转移等作用）移等作用） 受点未知，可采用简单的分子或碎片作为探针来探受点未知，可采用简单的分子或碎片作为探针来探测配基分子活性部位可能的结合位置，如测配基分子活性部位可能的结合位置，如GRIDGRIDp活性位点分析法活性位点分析法GRIDGRIDp 概念：利用计算机人工智能的模式识别技术，把三维结概念：利用计算机人工智能的模式识别技术，把三维结构数据库中的小分子数据逐一地与搜寻标准（即提问结构数据库中的小分子数据逐一地与搜寻标准（即提问结

45、构）进行匹配计算，寻找复合特定性质和三维结构形状构）进行匹配计算，寻找复合特定性质和三维结构形状的命中结构，从而发现合适的药物分子的命中结构，从而发现合适的药物分子p 基础：对接（基础：对接（DockingDocking） 受体和配体之间通过能量匹配的空间匹配而相互识别形受体和配体之间通过能量匹配的空间匹配而相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程p 定义：将小分子配体放置于受体的活性位点处，并寻定义：将小分子配体放置于受体的活性位点处，并寻找其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相找其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配

46、最佳互作用的匹配最佳p 应用：从小分子数据库中搜寻与受体大分子有较好亲应用：从小分子数据库中搜寻与受体大分子有较好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物合物p 软件：软件：DOCK，Docking，AutoDockAutoDock，FlexXFlexX，FlexiDockp手工对接手工对接 根据操作者的经验，在计算机上通过显示的图像从根据操作者的经验，在计算机上通过显示的图像从不同方向作受体和药物的分子对接，然后经能量优化得不同方向作受体和药物的分子对接，然后经能量优化得到复合物的结构，如到复合物的结构，如InsightIIInsig

47、htII中的中的DockingDocking模块模块p自动对接自动对接 先在受体上找出结合腔，确定其表面，再将配体置先在受体上找出结合腔，确定其表面，再将配体置于结合腔中，根据受体受点与药物性质和形状的互补性，于结合腔中，根据受体受点与药物性质和形状的互补性，调整受体受点或药物的构象，计算对接时各个取向的受调整受体受点或药物的构象，计算对接时各个取向的受体药物相互作用能，进行分子动力学模拟，求得复合体药物相互作用能，进行分子动力学模拟，求得复合物的全局最优结合构象，即得到最佳的对接物的全局最优结合构象，即得到最佳的对接p 三维结构数据库（三维结构数据库（MDDR-3D, NCIMDDR-3D,

48、 NCI、ACD-3DACD-3D）p 合理的搜寻标准合理的搜寻标准 受体结构已知，直接根据受体受点的性质和形状反受体结构已知，直接根据受体受点的性质和形状反推出互补性配基的特征结构和空间关系，以此定义提推出互补性配基的特征结构和空间关系，以此定义提问结构；问结构； 受体结构未知，可根据一组活性配基的药效基团模受体结构未知，可根据一组活性配基的药效基团模式图或式图或3D-QSAR3D-QSAR分析来定义询问条件（分析来定义询问条件（间接药物设计间接药物设计）p 搜寻方法搜寻方法p 该询问条件从该询问条件从2929个个ACEACE抑制活性类似物中得到，集中了这抑制活性类似物中得到，集中了这些化合

49、物共同的理化性质和空间特征，以此搜寻些化合物共同的理化性质和空间特征，以此搜寻22.522.5万化万化合物的数据库，发现合物的数据库，发现9696个命中结构，药理试验证明这些个命中结构，药理试验证明这些化合物具有良好的化合物具有良好的ACEACE抑制活性，说明图抑制活性，说明图6-46-4的搜寻标准的搜寻标准是合理的是合理的p 三维几何搜寻对符合三维几何限制条件的化合物进行打分，如三维几何搜寻对符合三维几何限制条件的化合物进行打分，如DOCKDOCK，FlexXFlexXp 三维相似性搜寻分子不需要与受体受点相匹配，只要相似即可，三维相似性搜寻分子不需要与受体受点相匹配，只要相似即可，相似性指

50、数（较新）相似性指数（较新）p 柔性构象搜寻诱导契合，低能构象，初筛、精筛，如柔性构象搜寻诱导契合，低能构象，初筛、精筛，如AutoDOCKAutoDOCKp 大分子三维结构搜寻主要是蛋白质，处于起步阶段。根据蛋白质大分子三维结构搜寻主要是蛋白质，处于起步阶段。根据蛋白质的的C C 原子和二级结构因素如原子和二级结构因素如 - -螺旋、螺旋、 - -折叠及其之间的距离和角度折叠及其之间的距离和角度p 三维结构搜寻方法可以在实验药理筛选之前为数据库中的三维结构搜寻方法可以在实验药理筛选之前为数据库中的分子作生物活性的可能性预测，其实这在进行计算机辅助分子作生物活性的可能性预测，其实这在进行计算机

51、辅助药物筛选，又称药物筛选，又称虚拟筛选虚拟筛选，它以酶、受体等生物大分子三，它以酶、受体等生物大分子三维图像代替生物样品，以数据库化合物结构代替化合物样维图像代替生物样品，以数据库化合物结构代替化合物样品，以对接代替药理体外筛选，这样筛选出有效的化合物，品，以对接代替药理体外筛选，这样筛选出有效的化合物，可直接购得进入生物测试阶段，不必在实验室合成，大大可直接购得进入生物测试阶段，不必在实验室合成，大大缩短了药物开发的时间，提高了效率。这是一种很实用的缩短了药物开发的时间，提高了效率。这是一种很实用的药物设计方法，已有很多成功的例子药物设计方法，已有很多成功的例子p 但由于受体的结构十分复杂

52、，用搜寻方法找到配基中药效但由于受体的结构十分复杂，用搜寻方法找到配基中药效基团与受体受点在电性和空间上完全吻合的概率非常小；基团与受体受点在电性和空间上完全吻合的概率非常小；此外该法受到现有数据库的限制，只能从现有的分子中寻此外该法受到现有数据库的限制，只能从现有的分子中寻找，无法创造新分子。找，无法创造新分子。 DatabaseDatabaseScreen with DOCKScreen with DOCKpFlexXFlexXpCScoreCScorepCombiFlexXCombiFlexXpFlexSFlexSTop100Virtual Screeningp根据受体受点与配基之间的互

53、补性，在受体的受点配上基本根据受体受点与配基之间的互补性，在受体的受点配上基本构建块，然后通过数据库的搜寻和计算，在构建块上安置合构建块，然后通过数据库的搜寻和计算，在构建块上安置合适的原子或原子团，得到与受体形状和性质互补的配体三维适的原子或原子团，得到与受体形状和性质互补的配体三维结构，该法考虑了受体和配体之间相互作用的优势和稳定性，结构，该法考虑了受体和配体之间相互作用的优势和稳定性，要比数据库中搜寻的结构要好，而且得到的先导化合物可能要比数据库中搜寻的结构要好，而且得到的先导化合物可能是全新的，不被任何人的偏见所干扰是全新的，不被任何人的偏见所干扰p 模板定位法（模板定位法（molec

54、ular template-directed)molecular template-directed)）在受点用）在受点用模板构建出一个形状互补的三维分子骨架，再根据受体模板构建出一个形状互补的三维分子骨架，再根据受体的性质把分子骨架转化为具体的分子结构的性质把分子骨架转化为具体的分子结构p 原子生长法（原子生长法（atom buildatom build）根据靶点的性质，如静电、）根据靶点的性质，如静电、氢键和疏水性等，逐个地增加原子，配上与受点形状和氢键和疏水性等，逐个地增加原子，配上与受点形状和性质互补的分子，基本构建块为原子性质互补的分子，基本构建块为原子p 分子碎片法分子碎片法l碎片

55、连接法（碎片连接法（linked-fragment approach）碎片库）碎片库+ +连接子库，如连接子库，如CAVEATCAVEATl碎片生长法（碎片生长法（fragment buildfragment build）类似于原子生长法）类似于原子生长法- -基本构建块为合理的碎片，得到的新分子在结构基本构建块为合理的碎片，得到的新分子在结构上比较容易接受，所以这一方法成为当前全新药物设上比较容易接受，所以这一方法成为当前全新药物设计的主流。计的主流。p 全新药物设计的思想和方法是在最近十几年才出现的，全新药物设计的思想和方法是在最近十几年才出现的，但是发展非常迅速，显示出极大的优越性但是发

56、展非常迅速，显示出极大的优越性p 配体结构可能是全新的，不受现有知识的约束配体结构可能是全新的，不受现有知识的约束, ,也不受人也不受人的思维束缚的思维束缚p 有时会是一些有时会是一些“超级分子超级分子”，虽然能和靶点很好的结合，虽然能和靶点很好的结合，但由于含有太多的原子种类或过多的化学键类型，缺乏但由于含有太多的原子种类或过多的化学键类型，缺乏合理性和实用性合理性和实用性p 类药性类药性: : Rule of Five Rule of Five 氢键给体（连接在氢键给体（连接在N N和和O O上的氢原子数）数目上的氢原子数）数目55；氢键受体（氢键受体（N N和和O O的数目）数目的数目）

57、数目1010；相对分子质量相对分子质量500500；脂水分配系数脂水分配系数logPlogP 55。组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机器人结合为一体的技术。它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地、反复地进行连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库 (Compound-library)；然后，手段对化合物库进行筛选、优化，得到可能有目标性能的化合物结构的科学。p 3D-QSAR3D-QSAR方法方法p 药效基团模型方法药效基团模型方法 对一系列活性化合物作对一系列活性化合物作3D-QSAR3D-QSAR分析，对构象分分析，对构象分析总结出一些对活性至关重

58、要的原子和基团及其空间析总结出一些对活性至关重要的原子和基团及其空间关系，反推出与之结合的受体的立体形状、结构和性关系，反推出与之结合的受体的立体形状、结构和性质，推测得到靶物质信息，即虚拟受体模型，以此来质，推测得到靶物质信息，即虚拟受体模型，以此来设计新的配体设计新的配体p 基于药效基团模型的三维结构搜寻方法基于药效基团模型的三维结构搜寻方法 以药效基团模型为提问结构来搜寻小分子三维结以药效基团模型为提问结构来搜寻小分子三维结构数据库从而得到新的配体，该法建立在构数据库从而得到新的配体，该法建立在3D-QSAR3D-QSAR和和药效基团模型方法的基础上药效基团模型方法的基础上p第一个第一个

59、SBDD方法设计的方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide (治疗青光眼疾病治疗青光眼疾病)于于1994年上市年上市pWellcome公司用公司用CADD方法设计的方法设计的5HT1D受体激动剂受体激动剂 311C90 (治疗偏头痛治疗偏头痛) ，进入三期临床研究，进入三期临床研究p美国美国Eli Lilly公司开发的第一个高效、高选择性公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂LY311727, ,进入临床研进入临床研究究p4个已上市的个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起

60、了重要作用药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用p2个个凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂已进入临床研究已进入临床研究pGlaxo开发的开发的唾液酸酶抑制剂唾液酸酶抑制剂4-胍基胍基Nen5Ac2en (抗感冒药物抗感冒药物)进入临床研究进入临床研究p嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂B3X-34-治疗牛皮癣，进入临床三期治疗牛皮癣，进入临床三期p治疗治疗糖尿病药物糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂)上市上市靶标靶标NS3-NS4ANS3-NS4AEGFREGFRNS3-NS4ANS3-NS4A钾离子通道钾离子通道钾离子通道钾离子通道乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶分泌酶分泌酶MMPMMPFKBP