第四章 单官能团化1

1、第四章第四章 单官能团单官能团化合物的切断化合物的切断v(1)、饱和烃和烯烃的切段与合成；、饱和烃和烯烃的切段与合成；v(2)、醇的切段与合成；、醇的切段与合成；v(3)、醛酮的切段与合成；、醛酮的切段与合成；v(4)、羧酸的切段与合成、羧酸的切段与合成 4.14.1饱和烃和烯烃的切段与合成饱和烃和烯烃的切段与合成v饱和烃的切断与合成饱和烃的切断与合成RRBR+RAR+RCRREREXR+DRROERRRCHO + Ph3P=CHRFGAOH-+OHOMgBr例例1：分析：分析：OOdisdisOOCH3FGI合成：合成：ONHp- TsOHNO1) CH3I2)H2OOOOEtONaOEtO

2、NaO(Me)2CuLiN2H2, KOH(HOCH2CH2)2OTM例例2：例例3：ACOOEt+MeMgBr分析：分析：BO+i-PrMgIFGICOOEt+COOEtdis合成：合成：+COOEtCOOEtDMeMgBrOH1)H+2)H2/PdTM例例4：分析：分析：FGIHOOFGIOOO+OO合成：合成：OOO+OOEtONaOHOH,H+OOOHOO1)H2/Ni2)H2O/H+OZn-Hg,HClTMMeSO2ClEt3NMeO2SOO烯烃的合成与设计烯烃的合成与设计v醇脱水生成烯烃醇脱水生成烯烃R2R1R3R2R1R3OHFGI 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦醛或酮与烃代亚甲基三苯

3、膦(Wittig试剂试剂)反应反应OR1R2Ph3PR4R3+R1R2R4R3Ph3PO+炔烃的局部氢化炔烃的局部氢化CCC2H5CCC2H5Na,-78HHC2H5H5液氨PhO+PhMg BrPhOHFGIPhOH易 生 成副产物Ph切断原则：多分支点添加切断原则：多分支点添加例例5：例例6：PhPhCHO+PPh3PhPhPPh3+OHC分析：分析：PhBr+Ph3PCHO+合成：合成：PhPPh3PhBr + Ph3P1)n- BuLiPhPPh3+CHODCHOTM练习练习：完成下列化合物的逆合成分析并写出合成路线：完成下列化合物的逆合成分析并写出合成路线1.2.Ph4.2 4.2

4、醇的切断与合成醇的切断与合成v醇的羟基是合成中关键官能团醇的羟基是合成中关键官能团v醇是连接烃类化合物如烯烃、炔烃、卤代烃等与醛、酮、醇是连接烃类化合物如烯烃、炔烃、卤代烃等与醛、酮、羧酸以及衍生物等羰基化合物的桥梁羧酸以及衍生物等羰基化合物的桥梁ROH醇氧化氧化醛酮羧酸酯烯alkene醚卤代烃RXRORRCOORRCO2HRCHORCOCl或(RCO)2OPX3或HX消除反应切断原则切断原则(1): 最佳反应机理最佳反应机理R1R2O生成稳定的离子生成稳定的离子CN CC-R R-(MgBr)CR1R2OHXC+R1R2OH+X-MeMeOH+CN_MeMeCOHCNMeMeOH+MeMeO

5、+HMeMeONaCNH+MeMeCNOHPhMeOHC_CHPhMeOHEtPhMeOEt-或Et-LiEt MgBrPhMeOHEtPhMeOPhMeOC_CH-Na液氮CH_C_CHCHPhMeOHC_CHPhMeOOHbaaO+ MeMgIbMgBr+O最佳反应路线最佳反应路线切断原则（切断原则（2）：最大步骤简化）：最大步骤简化切断原则（切断原则（3）：最适反应试剂）：最适反应试剂叔醇含有两个相同基团可同时切断叔醇含有两个相同基团可同时切断PhOHPhOPhPhMgBraOEtOPhMgBr2bOPhPhMgBrcabc最佳最佳试剂简化试剂简化 反应更易反应更易CH2OHCOOEtC

6、HO练习一练习一COOEtaCHOb六环中有一个双键可采用六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断反应切断OOEtCOOEtH负离子等价试剂负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键两个试剂均不还原孤立双键RHORHRROH-+CH2OHCOOEtCHO练习一练习一COOEtaCHObOHPh用逆合成分析法设计下列化合物合成路线：用逆合成分析法设计下列化合物合成路线：OAcPhPhBrOOOOHOHPhFGICH2OHMg Br+CH2OCHOBr MgPh+B r1 .M g , E

7、 t2O2.C H2OO HH C l, C r O3C H OP hM g B rO HP h分析：分析：合成：合成：例例1 1：OAcPhPhOHPhPhFG IPhMgBrHOOEtPhMgBrFG IPhBrFG IPhOHMgBrPhHCH OaCH2CH2OHMgBrPh+bOab例例2 2：Br烯丙基正离子A+OHBOHCOHCH=CH2_+OCHCHHC CH= _1.Na,2.丙酮液氮OHH2_Pd_CBaSO4OHBrHBrMgBrCH2O合成：合成：分析：分析：例例3 3：FGIO +HOHOOOO=CH2O=CH2HHHHCH2O1碱2 碱 CH2OHOHOH2PdCB

8、aSO4HOHOOH+OOOHCH2+OHCH2+CHCH-分析：分析：合成：合成：例例4 4：OOHOOHCOOHC分析：分析：O+H2C=CHCOOMet - BuOKOCOOMe经典的经典的Michael加成反应：加成反应：烯胺的烯胺的Michael加成反应：加成反应：NHp- TsOHO+C6H6N:N:+H3+OMeIO85%15%例例5 5：N:H3CCH2=CHCHOC2H5OHNH3CH+CH2CHCHO_NH3CCH2CH2CHOH2OOH3CCH2CH2CHO注意注意:经典的经典的Michael加成反应与烯胺的加成反应与烯胺的Michael加加成反应互为补充。成反应互为补充

9、。不含不含H羰基化合物的利用羰基化合物的利用PhPhPhOHEtOOEtO+PhMgBr3分析：分析：OR1R2OEtClOMeOOMeOEtOOEtO氯代甲酸乙酯碳酸二甲酯草酸二乙酯R1, R2 = H, OEt, Cl, Ar, COOEt, R3C例例6 6：4.3 4.3 醛酮的切段与合成醛酮的切段与合成v1、先将官能团转变为醇，再按照醇的切断方式进行先将官能团转变为醇，再按照醇的切断方式进行RROFGIRROHdisRROH例例1 1OOFGIOHdisMgBr+ CH3CHO分析分析：v2 2、傅克酰基化反应制备芳酮、傅克酰基化反应制备芳酮RORClOH3C例例2：v3 3、在羰基

10、的、在羰基的间进行切断间进行切断, ,醛酮的烃基化反醛酮的烃基化反应以及应以及乙酰乙酸乙酯合成法乙酰乙酸乙酯合成法ROdisRR+ROO例例3OO分析：分析：C HA+B:-C:A+ BH注意以下几点：注意以下几点：（1 1）该反应是一个可逆反应；）该反应是一个可逆反应；（2 2）碳负离子的形成与否，与该质子的酸性大小有关）碳负离子的形成与否，与该质子的酸性大小有关（活泼性），（活泼性）， H H的酸性取决于直接相连基团的吸的酸性取决于直接相连基团的吸电子效应，吸电子效应越强，电子效应，吸电子效应越强， H H的活泼性也就越的活泼性也就越高。吸电子基团对高。吸电子基团对H H的活泼性的影响顺序

11、：的活泼性的影响顺序：碳负离子的形成通式：碳负离子的形成通式：（3 3）与所用碱的强弱有关；）与所用碱的强弱有关；C6H5 RSO RCO2CNRSO2RCONO240)，四甲基哌啶锂，四甲基哌啶锂(LITMP)(40)（第三代强碱）（第三代强碱）第三代强碱的优点：第三代强碱的优点： 碱性很强碱性很强 能够溶解于非极性溶剂，甚至在烷烃中。可实现对羰基化能够溶解于非极性溶剂，甚至在烷烃中。可实现对羰基化合物的完全质子化合物的完全质子化 位阻大，亲核性弱。负反应少，不影响其它官能团，不进位阻大，亲核性弱。负反应少，不影响其它官能团，不进攻醛以外的羰基攻醛以外的羰基因此，第三代强碱对酮、酯、酰胺、睛

12、、砜因此，第三代强碱对酮、酯、酰胺、睛、砜氢的去质子化氢的去质子化可以快速、完全地进行，现代有机合成在产生烯醇负离子的可以快速、完全地进行，现代有机合成在产生烯醇负离子的反应中，第三代强碱几乎取代了传统地试剂。反应中，第三代强碱几乎取代了传统地试剂。BrHO+(i - Pr)2NLi+-(LDA)BrO-O+ (i - Pr)2NH + LiBr醛酮的直接烃化存在的问题：醛酮的直接烃化存在的问题：v（1）羟醛缩合；）羟醛缩合；v（2）不对称酮的烃化可在不同的）不对称酮的烃化可在不同的-碳上进行；碳上进行；v（3）单烃化和双烃化；）单烃化和双烃化；v（4）O-烃化与烃化与C-烃化。烃化。(一）乙

13、酰乙酸乙酯合成法一）乙酰乙酸乙酯合成法CH3COCH2COOC2H5C2H5ONaCH3COCHCOOC2H5-Na+RX-NaXCH3COCHCOOC2H51) 稀碱2） H+3）CH3COCH2R（甲基酮）1) 浓碱2）H+3）RRCH2COOH （一元羧酸）C2H5ONaCH3COCCOOC2H5-Na+RRXCH3COCCOOC2H5RR酮式分解酸式分解CH3COCHRRRCHCOOHR醛、酮的间接烃基化醛、酮的间接烃基化NH-OH羟氨COH2O+HCOHNOHHCN OH肟RCORCH2+ NHR2RCRCHNR2OHHH2ORCRCHNR2仲胺烯胺催化剂：对甲苯磺酸，四氯化钛催化剂

14、：对甲苯磺酸，四氯化钛仲胺：吡咯烷、哌啶、吗啉仲胺：吡咯烷、哌啶、吗啉（二）通过烯胺负离子进行醛、酮的（二）通过烯胺负离子进行醛、酮的烷基化烷基化ONHN:Me - IN+I-H3+O+烯胺可视为一种氮杂烯醇负离子，与碳亲电试剂的反烯胺可视为一种氮杂烯醇负离子，与碳亲电试剂的反应主要发生在烯胺的应主要发生在烯胺的 碳上（羰基的碳上（羰基的碳上）碳上）O+NHp- TsOHN吡 咯 烷NHp- TsOHO+C6H6N:N:+H3+OMeIO85%15%特点：特点：v 反应中无需碱或其它催化剂，可有效减少羰基化合物的自缩反应中无需碱或其它催化剂，可有效减少羰基化合物的自缩合，醛经此法烷基化也可得到

15、良好的产率。合，醛经此法烷基化也可得到良好的产率。v 反应形成单烷基化产物。反应形成单烷基化产物。v 非对称酮经烯胺的烷基化主要发生在取代较少的非对称酮经烯胺的烷基化主要发生在取代较少的碳上。碳上。v 烷基化试剂烷基化试剂：仅限于非常活泼的卤代烃（碘甲烷、烯丙基卤、：仅限于非常活泼的卤代烃（碘甲烷、烯丙基卤、苄基卤、苄基卤、 卤代酯和卤代酯和卤代酮）。卤代酮）。吡咯烷与不对称的酮反应吡咯烷与不对称的酮反应: :OCO2MeONN:1) BrCH2COOMep-TsOH2) H3O+TM例例4 4：MeOMeO思考题：思考题：（三）、通过烯醇硅醚进行醛、酮（三）、通过烯醇硅醚进行醛、酮烷基化烷基

16、化1、在碱性条件下烷基化、在碱性条件下烷基化O-Li+O(1) LDA, DME, -78Me3SiCl74%OSiMe3OSiMe3MeLiDME, 25O-Li+BnBrO+OPhPh84%7%动力学控制烯醇硅醚的制备和反应动力学控制烯醇硅醚的制备和反应ONaH,TMSCl,DMFOSiMe3LiNH2/NH3O-Li+n- Bu -IOOSiMe3+22:78分馏OSiMe3Bu -n 热力学控制烯醇硅醚的制备和反应热力学控制烯醇硅醚的制备和反应v优点：优点：1）可分别制得热力学控制或动力学控）可分别制得热力学控制或动力学控制的烯醇负离子制的烯醇负离子 2）副产物是惰性的四甲基硅烷；）副

17、产物是惰性的四甲基硅烷；v缺点：缺点：1）方法的可行性首先取决于动力学或热力学）方法的可行性首先取决于动力学或热力学控制烯醇硅醚是否易得控制烯醇硅醚是否易得 2）分子中存在敏感性官能团时，再生烯醇负离子时）分子中存在敏感性官能团时，再生烯醇负离子时就不能使用强亲核试剂甲基锂就不能使用强亲核试剂甲基锂 3）由甲基锂与烯醇硅醚作用产生的烯醇负离子在烷）由甲基锂与烯醇硅醚作用产生的烯醇负离子在烷基化时反应活性不高基化时反应活性不高 4）反应在碱性条件下进行，烷基化试剂是伯卤代烃。）反应在碱性条件下进行，烷基化试剂是伯卤代烃。v改进方法：改进方法：用苄基三甲基氟化铵代替甲基锂再生烯用苄基三甲基氟化铵代

18、替甲基锂再生烯醇负离子可制得比烯醇锂盐更活泼的烯醇铵盐；该法醇负离子可制得比烯醇锂盐更活泼的烯醇铵盐；该法优点：在反应条件下，酯、环氧等官能团不受影响优点：在反应条件下，酯、环氧等官能团不受影响改进方法的驱动力：改进方法的驱动力：形成很强的形成很强的SiF键键 （595kJ/mol）OSiMe3BnNMe3F-+O-BnNMe3+RX, THFRO特点：特点：1 1）LewisLewis酸催化剂酸催化剂:TiCl:TiCl4 4, SnCl, SnCl4 4, ZnX, ZnX2 22 2）烷基化试剂：叔卤代烃和仲卤代烃）烷基化试剂：叔卤代烃和仲卤代烃2 2、在酸性条件下烷基化在酸性条件下烷基

19、化OH3COSiMe3(CH3)3CClTiCl4, CH2Cl240H3CC(CH3)3OSiMe377%(CH3)3CClTiCl4, CH2Cl24077%OC(CH3)3CH3CHO(1) KH(2) TMSClOSiMe3t -BuCl,-23TiCl4, CH2Cl2CHOCHO例例5 5：OO姜 黄 酮ClZnBr2, CH2Cl2(1) LDA, THF, -78(2)TMSClOSiMe3例例6 6：（四）、通过（四）、通过,不饱和酮的共轭加成形成不饱和酮的共轭加成形成特定烯醇盐进行酮的特定烯醇盐进行酮的烷基化烷基化ONu-OO-NuNu_E+ONuE1 1、通过有机铜试剂的

20、共轭加成捕获烯醇负离子、通过有机铜试剂的共轭加成捕获烯醇负离子PhOMe2CuLiPhOMPhSeBrPhOSePhPhOCH2PhPhCH2Br2 2、金属液氨还原形成特定烯醇负离子、金属液氨还原形成特定烯醇负离子OLi/NH3H2OOLiHBrNH4ClO（五）通过亚胺负离子进行醛、酮的（五）通过亚胺负离子进行醛、酮的烷基化烷基化烯胺和亚胺负离子都具有类似于烯醇和烯醇负离子烯胺和亚胺负离子都具有类似于烯醇和烯醇负离子的亲核反应性，作为烯醇及其负离子的等效体和互的亲核反应性，作为烯醇及其负离子的等效体和互补形式，被用于羰基化合物的合成补形式，被用于羰基化合物的合成OH:+OH-O-CH2RO

21、CH2R-烯醇烯醇负离子N:N+-NO-RN:-N:-NNMe2-R烯 胺肟 双 负 离 子亚 胺 负 离 子腙 负 离 子R CHNRCHRB:-R CHNRCR-R CH2NRCR-M+亚胺亚胺负离子金属烯胺氮杂烯醇负离子 氮杂烯丙基负离子O-烯醇负离子烯丙基负离子_亚胺通过强碱进行亚胺通过强碱进行 去质子化产生烯醇负离子的氮去质子化产生烯醇负离子的氮类似物，常用碱：格氏试剂，类似物，常用碱：格氏试剂，LDA合成价值：合成价值：1）用于醛的烷基化；）用于醛的烷基化；2）用于不对称合成）用于不对称合成Me2CHCH=NBu - tEtMgBrTHFMe2C=CHNBu - tMgBrBnClMe2CCH=NBu - tBn10%aq. HClMe2CH=OBnv4、在羰基的、在羰基的间切断，利用间切断，利用MichaelMichael加成反应制得加成反应制得OC2H5例例4：OC2H5disO+ C2H5分析：分析：合成：合成：O+(C2H5)2CuLiOC2H54.4 羧酸的切段与合成羧酸的切段与合成RCOClRCO O CORRCOORRCO NR2.RCO2HRMg Br +CO2SOCl2PCl5或R-CNR-ClNaCN+R COOHdis1、 在羧酸的在羧酸的位切断，是格氏试剂和位切断，是格氏试剂和CO2的反应或卤代的反应或卤