疾病与人类健康学习教案

1、会计学1疾病疾病(jbng)与人类健康与人类健康第一页，共69页。现现代科学代科学认为认为，疾病的，疾病的发发生生(fshng)直接或直接或间间接与基因有关接与基因有关人人类类疾病疾病(jbng)都是：都是：“ “基因病基因病” ”经经典典(jngdin)单单基因病基因病多基因病多基因病获获得性基因病得性基因病第1页/共68页第二页，共69页。经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生(chnshng)了缺陷等位基因，如：地中海贫血、白化了缺陷等位基因，如：地中海贫血、白化病病多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的环多基因病：涉及多个基因及调控这些

2、基因表达的环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的传获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的传染病，如肝炎、艾滋病染病，如肝炎、艾滋病第2页/共68页第三页，共69页。1 肿瘤与癌症(i zhn)2 人免疫缺损病毒HIV3 乙型肝炎病毒HBV（自学）4 基因治疗Contents第3页/共68页第四页，共69页。变。第4页/共68页第五页，共69页。肿肿瘤瘤(zhngli)组织组织示意示意图图第5页/共68页第六页，共69页。（一）癌基因 病毒癌基因 ： (virus oncogene, v-onc) DNA病

3、毒、 RNA病毒（反转录(zhun l)病毒） 细胞转化基因：(cellular-oncogene, c-onc) 第6页/共68页第七页，共69页。 Rous于1911年首先发现鸡肉瘤(ruli)病毒（后称劳斯肉瘤(ruli)病毒RSV），研究证明它是一种反转录病毒（单链RNA， 6-9kb ），在接种给鸡后诱发肉瘤(ruli) 。1966年，85岁的劳斯获得(hud)诺贝尔奖。 第7页/共68页第八页，共69页。反转录病毒(bngd)颗粒结构第8页/共68页第九页，共69页。反反转录转录(zhun l)基因基因结结构示意构示意图图RU5LeadergagpolenvU3RPBSPPT鞘蛋白

4、(dnbi)反转录(zhun l)酶外壳蛋白第9页/共68页第十页，共69页。反反转录转录病毒病毒(bngd)(bngd)的复制的复制第10页/共68页第十一页，共69页。染后诱导宿主产生肿瘤的主要原因是激活特定基因表达；破坏宿主细胞本身固有的平衡，导致细胞发生转化。第11页/共68页第十二页，共69页。很短很短时间时间内出内出现现瘤；癌基因瘤；癌基因位于病毒基因族内部具有体外位于病毒基因族内部具有体外细细胞胞(xbo)(xbo)转转化能力化能力第12页/共68页第十三页，共69页。劳劳斯氏肉瘤病毒基因斯氏肉瘤病毒基因结结构构(jigu)及及c-src原癌基因的原癌基因的转变转变1.2.2 v

5、-onc 基因(jyn)的起源表1第13页/共68页第十四页，共69页。断裂基因断裂基因完整的没有完整的没有(mi yu)断裂断裂的可读框的可读框第14页/共68页第十五页，共69页。部分部分c-onc和和v-onc基因基因编码编码(bin m)区比区比较较基因c-onc 中的密码子数v-onc中的密码子数不相同氨基酸数相似性/%v-onc中缺失的区域mos3963691197无ras189189398无ras189189796无sis2202201892无myc417417299无src5335141697C端fins9809302099C端erbB12106009983N端、C端erbA4

6、083962295N端erb6403721197N端、C端第15页/共68页第十六页，共69页。G1S、M期G0期生长控制点c-myc表达c-ras表达第16页/共68页第十七页，共69页。上表皮上表皮(biop)癌的发生过程示意图癌的发生过程示意图肿肿瘤瘤细细胞中，生胞中，生长长控制点不起作用，一直控制点不起作用，一直处处于于(chy)细细胞周期循胞周期循环环之中。之中。第17页/共68页第十八页，共69页。 细胞转化基因(jyn)实质上就是由一类原癌基因(jyn)突变而来 。当原癌基因(jyn)在某些外界因素（如放射线、化学致癌物等）的作用下，发生数量和结构上的微细变化，形成了致癌性的细胞

7、转化基因(jyn)，从而使正常细胞转化为肿瘤细胞。P344 第18页/共68页第十九页，共69页。2.1 原癌基因第19页/共68页第二十页，共69页。2.1.1 原癌基因的特点:广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现； 正常情况下表达(biod)水平很低; 被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。第20页/共68页第二十一页，共69页。2.1.2.1 根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为：与膜结合的蛋白(dnbi)，如src基因产物；可溶性蛋白(dnbi)，如mos基因产物；核蛋白(dnbi)，如myc基因产物。第21页/共68页第二十二页，共69页。核蛋白类（DNA

8、结合蛋白），如myc家族未知功能类第22页/共68页第二十三页，共69页。第23页/共68页第二十四页，共69页。第24页/共68页第二十五页，共69页。细细胞中原癌胞中原癌细细胞基因胞基因转变转变(zhunbin)为为癌基因的主要途径癌基因的主要途径第25页/共68页第二十六页，共69页。点突变点突变(tbin)：最常见的机制：最常见的机制ras基因的点突变基因的点突变(tbin)及转化活性分析及转化活性分析第26页/共68页第二十七页，共69页。第27页/共68页第二十八页，共69页。第28页/共68页第二十九页，共69页。第29页/共68页第三十页，共69页。 abl原癌基因通过原癌基因

9、通过(tnggu)选择性染色体重排转变成细胞癌基因选择性染色体重排转变成细胞癌基因重组位点重组位点重组位点重组位点bcr/abl 融合基因融合基因poly A, bcr/abl 融合基因融合基因mRNABcr/Abl 融合蛋白融合蛋白abl基因基因(jyn)位于第九号染色位于第九号染色体体bcr 基因基因(jyn)位于第位于第22号染色体号染色体因首见于美国费城（因首见于美国费城（Philadelphia）而命名。系其）而命名。系其22号染色体部分长臂接到号染色体部分长臂接到9号染号染色体长臂的一种易位色体长臂的一种易位 非受体型酪氨酸蛋白激酶慢性骨髓瘤第30页/共68页第三十一页，共69页。

10、oncogene(-)cancer一些原癌基因一些原癌基因5 上游上游存在存在负调负调控序列，控序列，该该序序列的缺失或突列的缺失或突变变， ，则丧则丧失失(sngsh)抑制癌基因抑制癌基因表达的能力。表达的能力。Brukitt淋巴瘤中淋巴瘤中 c-myc因因负调负调控序列缺失控序列缺失或或LTR插入而增插入而增强强表达。表达。第31页/共68页第三十二页，共69页。 蛋白蛋白质结质结构构(jigu)未未变变化，但化，但总总量大大提高量大大提高基因基因扩扩增增 原癌基因原癌基因使每个细胞中基因拷贝数增加(zngji)，从而直接增加(zngji)可用的转录模板数以增加(zngji)基因表达。第3

11、2页/共68页第三十三页，共69页。 基因表达(biod)不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。第33页/共68页第三十四页，共69页。0.3kb - 5kb，最佳间隔(jin g)距离与两个基因的总长度成正相关。第34页/共68页第三十五页，共69页。第35页/共68页第三十六页，共69页。第36页/共68页第三十七页，共69页。第37页/共68页第三十八页，共69页。v 原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应；v 肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的，即只有

12、(zhyu)一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应。第38页/共68页第三十九页，共69页。第39页/共68页第四十页，共69页。 外源信号对原癌基因表达的影响 细胞外信号作用于靶细胞后，通过细胞膜受体系统或其它直接途径被传递至细胞内，再通过多种蛋白激酶的活化，对转录因子(ynz)进行修饰，然后引发一系列基因的转录激活。第40页/共68页第四十一页，共69页。许许多原癌基因参与多原癌基因参与(cny)细细胞信号胞信号转导过转导过程程快速反应基因：不受蛋白质合成抑制剂影响；转录激活维持(wich)时间很短第41页/共68页第四十二页，共69页。1 HIV病毒(bngd)粒子的形态结构和传

13、染第42页/共68页第四十三页，共69页。HIV-HIV-病毒粒子病毒粒子(lz)(lz)结结构模型构模型图图内膜蛋白内膜蛋白(dnbi)外壳外壳(wi k)蛋白蛋白反反转录酶转录酶外壳蛋白外壳蛋白核衣壳核衣壳第43页/共68页第四十四页，共69页。蛋白酶编码区（pro）、具有多种酶活性的蛋白编码区（pol）、外膜蛋白（erv）和，3末端LTR组成(z chn)。第44页/共68页第四十五页，共69页。编码病毒(bngd)的核心蛋白编码反转录(zhun l)酶、整合酶和蛋白酶编码(bin m)外膜蛋白第45页/共68页第四十六页，共69页。gagp55p24（外壳(wi k)蛋白，CA）pP1

14、7（内膜蛋白， MA）p15p9和p7（核衣壳蛋白(dnbi)，NC）polp66（逆转录酶）p22（整合(zhn h)酶）prop22，切割，促进蛋白质成熟envgp160糖蛋白gp120（外膜蛋白），与CD4受体结合gp41（跨膜蛋白）插入寄主细胞膜第46页/共68页第四十七页，共69页。HIV-HIV-基因基因结结构构(jigu)(jigu)和所和所编码编码的主要蛋白的主要蛋白第47页/共68页第四十八页，共69页。HIV-在人体细胞内的复制在人体细胞内的复制(fzh)和侵染过程示意图和侵染过程示意图3 HIV的复制的复制(fzh)第48页/共68页第四十九页，共69页。中发挥重要作用。

15、第49页/共68页第五十页，共69页。HIVHIV基因基因组组LTRLTR区中区中DNADNA和和RNARNA结结合合(jih)(jih)蛋白的作用位点蛋白的作用位点鸡鸡卵蛋白卵蛋白(dnbi)转录转录因子因子COUP（ （负负） ）上游激活因子上游激活因子USF（ （负负） ）激活蛋白激活蛋白(dnbi)1（正）（正）激活激活T细细胞核因子胞核因子NFAT（正）（正）T细细胞因子胞因子TCF （正）（正）核因子核因子NFkB （正）（正）第50页/共68页第五十一页，共69页。第51页/共68页第五十二页，共69页。 HIV的主要靶细胞是细胞表面表达CD4分子(fnz)的细胞，主要是CD4+

16、T淋巴细胞，还有单核细胞、巨噬细胞等。 细胞表面CD4分子(fnz)是HIV受体，通过HIV膜蛋白gp120与细胞膜上CD4结合后，由gp41介导使病毒传入易感细胞内，造成细胞破坏。第52页/共68页第五十三页，共69页。机体细胞免疫和体液机体细胞免疫和体液(ty)免疫对免疫对HIV的抵抗作用，使感染初期的的抵抗作用，使感染初期的 HIV低水平复制低水平复制 在其他因素的作用下，潜伏的HIV被激活而大量复制，广泛侵入CD4+T淋巴细胞，使CD4+T淋巴细胞、单核 巨噬细胞、B淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞和NK细胞等功能受损，最后导致整个免疫功能缺陷，最终发生一系列顽固性机会感染和肿瘤的发生。第

17、53页/共68页第五十四页，共69页。1、定义、定义(dngy)第54页/共68页第五十五页，共69页。 2）基因修复（gene correction）：基因修正，是指将致病基因的突变(tbin)碱基序列纠正，而正常部分予以保留。 第55页/共68页第五十六页，共69页。 4）基因失活（gene inactivation）：利用反义技术、核酶技术或基因敲除技术封闭有害基因，能特异地封闭基因表达(biod)特性，抑制一些有害基因的表达(biod)，达到治疗疾病的目的。 5）免疫调节(immune adjustment)：将抗体、抗原或细胞因子的基因导入病人体内，改变(gibin)病人免疫状态，达

18、到预防和治疗疾病的目的。 第56页/共68页第五十七页，共69页。(biod)载体上，直接导入人体内。第57页/共68页第五十八页，共69页。第58页/共68页第五十九页，共69页。第59页/共68页第六十页，共69页。常用常用(chn yn)病毒病毒载载体的特性和适用范体的特性和适用范围围病毒载体生物学特征适用范围反转录病毒载体可感染分裂细胞整合到染色体中表达时间较长有致癌的危险ex vivo 基因治疗肿瘤基因治疗腺病毒载体可感染分裂和非分裂细胞in vivo 基因治疗肿瘤基因治疗疫苗不整合到染色体中外源基因表达水平高表达时间较短免疫原性强第60页/共68页第六十一页，共69页。病毒载体生物学特征适用范围腺病毒伴随病毒载体可