大连理工大学药物化学第二章中枢神经系统用药(1)

1、第二章中枢神经系统药物第二章中枢神经系统药物( (6 6学时）学时） Central Nervous System DrugsCentral Nervous System DrugsContents1 1、镇静催眠药、镇静催眠药2 2、抗癫痫药、抗癫痫药3 3、抗精神病药、抗精神病药4 4、抗抑郁药、抗抑郁药5 5、镇痛药、镇痛药6 6、神经退行性、神经退行性疾病治疗药物疾病治疗药物Sedative-hypnoticsAntiepilepticsAntipsychoticsAntidepressantsAnalgesicsDrugs for neurodegeneration disease3

2、Blood-Brain Barrier 第一节第一节 vSedatives are drugs which exert a quietening effect accompanied by relaxation and rest but do not necessarily induce sleep. vHypnotics are drugs which induce sleep and are synonymous with somnifacient and soporific. 睡眠不足已成为现代文明病睡眠不足已成为现代文明病, ,当代人夜间睡眠时间比当代人夜间睡眠时间比上世纪平均要少一个

3、半小时。睡眠不足使免疫力和抵上世纪平均要少一个半小时。睡眠不足使免疫力和抵抗力降低抗力降低, ,诱发高血压、溃疡病等疾病诱发高血压、溃疡病等疾病, ,严重时加重原严重时加重原发疾病发疾病, ,最终引发更严重的健康问题。最终引发更严重的健康问题。 据统计据统计30%35%美国成人患有失眠症美国成人患有失眠症,全美全美50%的严重的严重车祸均因睡眠不足造成。我国近车祸均因睡眠不足造成。我国近3亿人受到失眠困扰。亿人受到失眠困扰。失眠者中大多为从事脑力劳动的白领人士，由于个人失眠者中大多为从事脑力劳动的白领人士，由于个人不良的生活习惯、压力过大、长期心理压抑等原因不良的生活习惯、压力过大、长期心理压

4、抑等原因,常常年受着入睡困难、易醒、多梦、早醒、醒后不易入睡年受着入睡困难、易醒、多梦、早醒、醒后不易入睡等失眠问题的困扰。等失眠问题的困扰。 Classification vBarbiturates: 1900s苯巴比妥vBenzodiazepines (BZD ): 1960s地西泮vOther types: 1990s 唑吡坦NHNHOOO123456NNOCl123456789281、BenzodiazepinesNNOCl123456789Chlordiazepoxide 氯氮卓氯氮卓NNHNClO9NONCH2NHCH3ClNNCH2NHCH3ClONNCH2ClClONNNHCH

5、3ClODesigned productActural productUnexpected product10命命 名名NNOCl1234567891-1-甲基甲基-5-5-苯基苯基-7-7-氯氯-1,3-1,3-二氢二氢-2-2H-H-1,4-1,4-苯并二氮杂苯并二氮杂2-2-酮酮11命名：指示氢命名：指示氢 (Indicated Hydrogen)NHN1NN2NN3NHN1NN2NN31 1、含稠环的化合物，在命名时应选具有最多累积双键的环系、含稠环的化合物，在命名时应选具有最多累积双键的环系作母体，再把最能表明结构性质的官能团放在母体上作母体，再把最能表明结构性质的官能团放在母体上

6、2 2、苯并二氮杂卓，计有、苯并二氮杂卓，计有5 5个双键，环上还有一个饱和位置。个双键，环上还有一个饱和位置。应用应用指示氢（指示氢（Indicated HydrogenIndicated Hydrogen）表示饱和位置，以避免表示饱和位置，以避免出现歧义。表示的方法为位置序号加上出现歧义。表示的方法为位置序号加上H H ，这样来区别可能，这样来区别可能的异构体的异构体 12地西泮的母环上只有地西泮的母环上只有4个双键，除个双键，除用用指示氢指示氢表示其中的一个饱和原表示其中的一个饱和原子，还有两个饱和位置采用子，还有两个饱和位置采用加氢加氢来表示。根据命名原则，优先用来表示。根据命名原则，

7、优先用指示氢表示结构特征的位置，在指示氢表示结构特征的位置，在本例中为本例中为2位酮基的位置，其余两位酮基的位置，其余两个饱和位置个饱和位置1、3位用氢（化）表位用氢（化）表示。示。1，4-代表氮原子的位置。代表氮原子的位置。 NNOCl123456789 1-1-甲基甲基-5-5-苯基苯基-7-7-氯氯-1,3-1,3-二氢二氢-2-2H H -1,4-1,4-苯并二氮杂苯并二氮杂-2-2-酮酮13NNOCl123456789214v1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；v4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。v在胃酸

8、作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。15vN N去甲基去甲基vC-3C-3羟基化羟基化v活性代谢物副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功活性代谢物副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用。能不良者使用。Temazepam (替马西泮替马西泮)Oxazepam奥沙西泮奥沙西泮NNClOMeNHNClONHNClOOHNNClOMeOH1617Synthesis of Diazepam3-苯苯-5-氯氯-嗯呢嗯呢18苯并二氮苯并二氮类药物的构效关系类药物的构效关系以长链烃基取代，如以长链烃基取代，如环

9、氧甲基，可延长作环氧甲基，可延长作用；用；1 1，2 2位并入三唑位并入三唑环，增强药物与受体环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；活性必需结构；3 3位的位的一个氢原子可被羟基一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。下降，但毒性很低。4 4，5 5双链被饱和或双链被饱和或骈入四氢唑环，增骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作加镇静和抗抑郁作用。用。5 5位为苯基取代，专属性很强，位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；若以其他基团替代，活性降低；在苯基

10、在苯基2 2位引入吸电子基团，如位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。氟，可明显增强活性。引入吸电子基团，如硝引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎基，可使水解反应几乎都在都在4 4，5 5位上进行，可位上进行，可明显增强活性；当明显增强活性；当A A环环被其他芳杂环，如噻吩、被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好吡啶等取代，仍有较好的生理活性。的生理活性。1920NNR2ORR1NNR2ORR1OR3NNNRR1Ntetrahydro-oxazole ringtriazole ring“azolam” 唑仑唑仑21NHNClOOMeClMexazolam美沙唑仑NNNClClNTri

11、azolam 三唑仑NNNClNAlprazolam阿普唑仑其他本类药物其他本类药物2、巴比妥类 (Barbiturates)NHNHOOOHH巴比妥酸 (环丙二酰脲)NHNHOOORR123456基本结构基本结构5位被双取代24临床常用巴比妥类镇静催眠药物：临床常用巴比妥类镇静催眠药物：长时效长时效中时效中时效超短时效超短时效短时效短时效25巴比妥类作用机制作用机制：作用机制：v作用于网状兴奋系统的突触传递过程，v通过抑制上行激活系统的功能；v使大脑皮层细胞兴奋性下降； v产生镇静催眠及抗惊厥作用。v属非特异性抑制作用临床应用：临床应用：v镇静催眠药（少用）； v治疗癫痫大发作。理化性质（理

12、化性质（1 1）酸性酸性烯醇式互变异构呈现弱酸性，可溶于氢氧烯醇式互变异构呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。NHNHOOONNHOHOONNHONaOONaOHAcidity is the common property of Barbiturates理化性质理化性质（2）水解性水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。v为避免注射剂水解失效 v须制成粉针剂，临用时溶解NNHONaOOR1R2CHCONHCONH2R1R2+NaHCO3CHCOONaR1R2理化性质理化性质 （3 3）v与碳酸钠和过量硝酸银生成二银盐沉淀；v鉴别环丙二酰脲类药物的方法

13、. NNHONaOOR1R2AgNO3NNHOAgOOR1R2AgNO3/NaCO3NNOAgAgOOR1R229NHNHOOONHNHOOOHOO体内代谢体内代谢v5 5位取代基侧链位取代基侧链氧化氧化，生成羟基；，生成羟基；v与与葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸结合结合30巴比妥类药物的巴比妥类药物的SARb 影响药效的因素影响药效的因素v作用强度和起效时间：理化性质作用强度和起效时间：理化性质v解离度解离度pKapKav脂水分配系数脂水分配系数v作用持续时间作用持续时间v体内代谢体内代谢巴比妥类药物巴比妥类药物 结构非特异性药物结构非特异性药物概念：药物的结构特异性概念：药物的结构特异性v结构非特异

14、性药物（结构非特异性药物（Structurally Nonspecific Structurally Nonspecific Drug)Drug)v药物的药理活性与化学结构类型的关系不大，主要受药物的药理活性与化学结构类型的关系不大，主要受药物理化性质的影响。药物理化性质的影响。v结构特异性药物（结构特异性药物（Structurally specific Drug)Structurally specific Drug)v药物发挥药效的本质是与生物大分子的特异性结合，药物发挥药效的本质是与生物大分子的特异性结合，因而与药物的结构有关。因而与药物的结构有关。v作用于受体或酶的药物作用于受体或酶的药

15、物P478（第七版） SAR (1): Influence of pKa药物一般以药物一般以分子形式分子形式透过生物膜，以透过生物膜，以离子形式离子形式发挥作用，因而应有适宜的解离度。发挥作用，因而应有适宜的解离度。疏水性链疏水性链极性端极性端极性端极性端BOHB+OH-BOHB+OH-生物膜生物膜33pKav弱酸和弱碱药物的弱酸和弱碱药物的未解离分子的百分数未解离分子的百分数决定药物透决定药物透过生物膜的能力过生物膜的能力v弱酸弱酸: :pKapKa越大，未解离分子比例越大，作用越强越大，未解离分子比例越大，作用越强 lgHA/AlgHA/A- - = pKa = pKa pHpH（生理）（

16、生理） 弱碱弱碱：pKapKa越大，未解离分子比例越小，作用越弱越大，未解离分子比例越小，作用越弱 lgB/BHlgB/BH+ + = pH = pH （生理）（生理） pKapKaInfluence of pKa巴比妥类药物要通过细胞膜和血脑屏障作用于中枢，作用强弱与未解离分子百分率有关。巴比巴比妥酸妥酸苯巴比苯巴比妥酸妥酸苯巴比苯巴比妥妥丙烯巴丙烯巴比妥比妥异戊巴异戊巴比妥比妥戊巴戊巴比妥比妥海索巴海索巴比妥比妥pKapKa53.757.407.407.98.08.08.48.4未解未解离百离百分率分率0.050.050.020.02505066.6

17、66.675.975.979.979.990.190.1巴比妥酸无镇静催眠作用，当5位的两个氢被取代后才有活性？SAR (2): Influence of LogPv脂水分配系数脂水分配系数(P)(P)的定义的定义 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相的浓度在非水相的浓度C Co o和水相中的浓度和水相中的浓度C Cw w的比值。的比值。P P C Co/ o/ C Cw wv表示方法表示方法：v以以logPlogP表示。常用正辛醇表示。常用正辛醇/ /水系统测定。水系统测定。v意义：意义： 1 1、P P越大，脂溶性越强。越大，脂溶

18、性越强。 2 2、药物起作用，必须有合适的脂水分配系数。、药物起作用，必须有合适的脂水分配系数。 3 3、改变药物的取代基可以改变脂水分配系数。、改变药物的取代基可以改变脂水分配系数。36logP and log DvlogD varies with pH. 37Analysis of marketed oral drugs and their lipophilic properties. most drugs reside in the “middle ground” of physiochemical properties with log D values in the range 0

19、to 3.38http:/wapedia.mobi/en/Partition_coefficient#1.logP的测定：摇瓶法的测定：摇瓶法 39Influence of logPv作用于中枢神经系统的药物，作用于中枢神经系统的药物，需通过需通过血脑屏障血脑屏障，需，需较大的脂较大的脂水分配系数水分配系数。v巴比妥类药物的吸收与巴比妥类药物的吸收与lgP有关，有关，lgP在在0.52 之间有效。之间有效。C-5取代取代基碳原子总数基碳原子总数48活性最好。活性最好。v氮氮原子上引入原子上引入甲基甲基，降低酸性，降低酸性和增加脂溶性，起效快；和增加脂溶性，起效快；vC-2酮基酮基氧氧原子以原子

20、以硫硫替代，脂溶替代，脂溶性增加，起效快。性增加，起效快。NHNHR1R2OOO40SAR (3): Influence of Metabolism In Vivov5 5位取代基的氧化位取代基的氧化是该类药物最重要的代谢途径，是该类药物最重要的代谢途径，v5 5位取代基为位取代基为苯环、饱和直链烷烃苯环、饱和直链烷烃较难以氧化，因较难以氧化，因此作用时间较长，此作用时间较长，v5 5位有位有支链烷烃或烯烃支链烷烃或烯烃取代时，在体内易被氧化破取代时，在体内易被氧化破坏，作用时间较短。坏，作用时间较短。NHNOOO海索巴比妥海索巴比妥General Synthesis of Barbitura

21、tesvDiethyl malonate synthesis (丙二酸二乙脂合成法丙二酸二乙脂合成法)先上大取代基，后上小取代基先上大取代基，后上小取代基. Why?COOEtCOOEtNHNHOOOR1XEtONaEtBrEtONaR1R2COOEtCOOEtR1R2H2NNH2OEtONaR1Br: iso-Am yl BromideR2XR1X42异戊巴比妥 AmobarbitalNHNHOOO1234565-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6- (1H，3H，5H ) 嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H，3H，5H)-pyrimidin

22、etrione43命名：添加氢命名：添加氢(Added Hydrogen)(Added Hydrogen)NHNHOOO123456NN123456NHNH1234561 1、异戊巴比妥的化学命名采用、异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶芳杂环嘧啶作母体。作母体。 2 2、把最能表明结构性质的官能团、把最能表明结构性质的官能团酮基酮基放在母体上。放在母体上。 3 3、为了表示酮基的结构，在环上碳、为了表示酮基的结构，在环上碳2,4,62,4,6均应有连接两个键均应有连接两个键的位置，在原母核上增加一对氢，即的位置，在原母核上增加一对氢，即添加氢添加氢。表示方法是在。表示方法是在结构特征位置的邻位

23、用带括弧的结构特征位置的邻位用带括弧的H H 表示。表示。 4 4、巴比妥母核有、巴比妥母核有3 3个酮基，即表示为个酮基，即表示为2,4,62,4,6（1 1H H，3 3H H，5 5H H）嘧）嘧啶三酮啶三酮。2 2，4 4，6 6是三个酮基的位置，是三个酮基的位置，1 1，3 3，5 5是酮基的邻位是酮基的邻位。 443. Other Types of Sedative-Hypnotics v唑吡坦(Zolpidem)：90年代第一个上市的咪唑咪唑并吡啶并吡啶类镇静催眠药，镇静催眠作用非常强。其他副作用很小。极少产生耐药性和成瘾性，在欧美广泛应用。与苯二氮NNMeCONMe2MeZol

24、pidem化学命名化学命名商品名：思诺思 NNClNOClAlpidem (阿吡坦阿吡坦)Antianxiety drugNNMeCONMe2MeZolpidem46吡唑并嘧啶类：吡唑并嘧啶类：苯二氮苯二氮 1 1受体完全激动剂受体完全激动剂u19991999年首次上市年首次上市u镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用u还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂u副作用较小，没有精神依赖性副作用较小，没有精神依赖性扎来普隆 zaleplon47吡咯酮类：佐匹克隆吡咯酮类：佐匹克隆 zopiclone 苯二氮苯二氮 1受体选择性激受体选择性激动剂动剂v1987

25、年上市年上市v无成瘾性和耐受性无成瘾性和耐受性v“第三代催眠药第三代催眠药”48第二节第二节 抗癫痫药（自学内容）抗癫痫药（自学内容）antiepileptics对癫痫的药物治疗一是通过影响中枢神经元，对癫痫的药物治疗一是通过影响中枢神经元，减轻或防止过度放电。二是通过抑制脑组织减轻或防止过度放电。二是通过抑制脑组织的兴奋来减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫的兴奋来减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发痫发 作，多数药物属第二种方式作用，属对作，多数药物属第二种方式作用，属对症治疗。症治疗。主要药物：巴比妥类巴比妥类和和苯二氮卓类苯二氮卓类（苯巴比妥、地西泮）等广泛运用。其它还有广泛运用。其它还有苯妥

26、英苯妥英钠钠、卡马西平卡马西平和和丙戊酸钠丙戊酸钠等。等。4950抗癫痫药物分类抗癫痫药物分类v根据化学结构：根据化学结构：u 环内酰脲类环内酰脲类u 苯并二氮苯并二氮类类u 二苯并氮杂二苯并氮杂类类u GABAGABA衍生物衍生物u 脂肪羧酸类脂肪羧酸类u 其他类其他类 51乙内酰脲类：苯妥英钠 (Phenytoin Sodium)NHNOONa123455,5-二苯基二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐癫痫大发作和癫痫大发作和局限性发作的局限性发作的首选药，治疗首选药，治疗指数低，副作指数低，副作用多用多52结构特征和理化性质结构特征和理化性质v具有环状乙内酰脲结构，互变具有环状乙内酰脲结构，互变异构显酸性，碱加热分解。异构显酸性，碱加热分解。v与汞盐或银盐反应生成白色沉与汞盐或银盐反应生成白色沉淀。淀。NHHNOONHNHOOO