药物合成反应-缩合反应

1、第四章第四章 缩合反应缩合反应第二节第二节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应定义：两个及两个以上有机化合物通过定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合应形成新分子的反应称为缩合反应反应。用途：用途：形成新的碳形成新的碳-碳键或碳碳键或碳-杂键杂键一、一、 -羟烷基化反应羟烷基化反应Aldol缩合缩合醇醛醇醛(酮酮)缩合缩合不饱和烃的不饱和烃的 -羟烷基化反应羟烷基化反应(Prins反应反应)芳醛的芳醛的 -羟烷基化反应羟烷基化反应(安息香缩合安息

2、香缩合)有机金属化合物的有机金属化合物的 -羟烷基化羟烷基化1.Aldol缩合缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应醇醛缩合、羟醛缩合反应) 在稀酸或稀碱催化下在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱通常为稀碱)，一分子醛一分子醛(或酮或酮)的的 -氢原子氢原子加到另一分加到另一分子醛子醛(或酮或酮)的的氧原子氧原子上，其余部分加到上，其余部分加到羰基碳上，羰基碳上，生成生成 -羟基醛羟基醛(或酮或酮)，这个这个增长碳链的反应称为增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。缩合反应。+5NaOH10%CH3COHCH2CHOHCH3CHOCH2CHOH 机理机理CH3CHO+OHCH2CHO慢H2OCH2CHOCHCH

3、3O快CH3CHO+H2O快CH2CHOCHCH3OHCH3CH CH2CHO+OH活性：酮活性：酮BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5XC COOC2H5R1R2CHCOOC2H5XR1XCH2COOC2H5CH3CHO+ BrCH2COOC2H5Zn/(CH3O)3B/THFr.t.CH3CH CH2COOC2H5OH(95%)除除Zn以外，以外，还可用还可用Mg、Li、Al等金属等金属如：如：CH2COOC2H5C6H5CHOHHNSi(CH3)32+LiCH2COOC2H5-78THF+-78THFLiCH2COOC2H5LiNSi(CH3)32C6H5CHOCH3COO

4、C2H5CHCOOC4H9tC(C6H5)2OHCH3+(C6H5)2COCH3CHCOOC4H9tBrMg+(81%)(91%)Reformatsky的应用的应用合成合成 -羟基羧酸酯羟基羧酸酯合成合成 -羟基羧酸羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一醛、酮增长碳链的方法之一Grignard和和Normant反应（反应（P137) Grignard试剂和试剂和Normant试剂与羰基试剂与羰基化合物化合物(醛、酮醛、酮)反应，生成相应的醇类反应，生成相应的醇类的反应。的反应。+R XMg(C2H5)2ORMgXC CXR1R2R3THF4050+ MgC C MgXR1R2R3Grignard试剂

5、试剂Normant试剂试剂二、二、 -卤烷基化反应卤烷基化反应 Blanc氯甲基化反应氯甲基化反应 芳香化合物用甲醛、氯化氢及芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2或或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。氯甲基化反应。ArHHCHOHClZnCl2ArCH2ClH2O+为芳环的亲电取代反应为芳环的亲电取代反应 供电子基取代供电子基取代 吸电子取代吸电子取代COCH3OHClCH2CH2ClCOCH3OHClCH2HCHO/HClCOCH3OH2530HCHO/HClArCH2Cl可转化为可转化为： ArCH2OH,

6、 ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延长碳链及延长碳链CH2ClKCNCH2(COOC2H5)2/EtOCH2CNCH2COOHCH2ClCH2CH(COOC2H5)2CH2CH2COOH三、三、 -氨烷基化反应氨烷基化反应Mannich反应反应(140)Pictet-Spengler反应反应(P142)Strecker反应反应(P144)1.Mannich氨甲基化反应氨甲基化反应 含有活泼氢原子的化合物和甲醛含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被被 -氨甲基取代，得到氨甲基取代，得到 -氨基酮

7、类化氨基酮类化合物合物(常称为常称为Mannich碱碱)的反应称为的反应称为Mannich氨甲基化反应。氨甲基化反应。.HCl+RCOCH2CH2NCH3CH3H2O.HClHNCH3CH3HCHORCOCH3 含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛及活性大的脂肪醛和芳香醛 胺可以是：仲胺、伯胺及氨胺可以是：仲胺、伯胺及氨机理机理亲电取代反应亲电取代反应H+R2N CH2+H+HCHORCH2NR2C

8、H2NR2RHH2OR2NCH2R2NCH2OHR2NH3040NH(CH3)2NHHOAcNHCH2N(CH3)2+ HCHO+(95%)用途用途制备制备C-氨甲基化产物氨甲基化产物Michael 加成的反应物加成的反应物转化转化(如亲核试剂置换如亲核试剂置换)制备多一个碳的同系物制备多一个碳的同系物2.Pictet-Spengler四氢异喹啉类合成反四氢异喹啉类合成反应应 -芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反四氢异喹啉的反应称为应称为Pictet-Spengler反应。反应。是是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。氨甲基化反应的特殊例子。HRORONHRRORONHCRRCHORORONH23.Strecker氨基酸合成反应氨基酸合成反应 醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步得到得到 -氨基腈，水解生成氨基腈，水解生成 -氨基酸的反应氨基酸的反应称为称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是氨基酸合成反应。该反应是制备制备 -氨基酸的方便方法氨基酸的方便方法。ONaCNNH4ClCCNNH2水解C