新药进展与评价平喘药和COPD治疗药

1、新药进展与评价平喘药和COPD治疗药新药进展与评价平喘药和COPD治疗药参与，进行性发展可能致气道重塑并发展成参与，进行性发展可能致气道重塑并发展成COPD。 2、COPD：各种原因（慢性支气管炎、肺气肿等）引起：各种原因（慢性支气管炎、肺气肿等）引起呼吸系统广泛性炎症，炎症细胞激活，炎性介质和自由基呼吸系统广泛性炎症，炎症细胞激活，炎性介质和自由基对肺结构破坏，炎症细胞释放某些蛋白酶增加气道平滑肌对肺结构破坏，炎症细胞释放某些蛋白酶增加气道平滑肌反应性，血管通透性和刺激成纤维细胞增生，气道重塑。反应性，血管通透性和刺激成纤维细胞增生，气道重塑。三、哮喘和三、哮喘和COPD治疗治疗1、哮喘治疗

2、：、哮喘治疗：控制炎症：糖皮质激素，白三烯受体拮抗剂或生成抑制控制炎症：糖皮质激素，白三烯受体拮抗剂或生成抑制剂，一些细胞因子受体拮抗剂，黏附因子单抗，等。剂，一些细胞因子受体拮抗剂，黏附因子单抗，等。扩张支气管：扩张支气管： 2-R激动剂，激动剂，M-R阻断剂，阻断剂，PDE抑制剂，抑制剂，等。等。预防发作：糖皮质激素，色甘酸钠等。预防发作：糖皮质激素，色甘酸钠等。2、COPD治疗：治疗：新药进展与评价平喘药和COPD治疗药抗感染：抗感染：控制炎症和抑制免疫：控制炎症和抑制免疫：祛痰：黏痰溶解剂祛痰：黏痰溶解剂扩张支气管：扩张支气管：吸氧：吸氧：阻遏器官重构：阻遏器官重构：四、有关治疗哮喘和

3、四、有关治疗哮喘和COPD的药物与评价的药物与评价（一）现状（一）现状1、用于哮喘治疗的药物、用于哮喘治疗的药物现有药物是高效、安全的，基本上能满足临床要求，对现有药物是高效、安全的，基本上能满足临床要求，对90%-95%的病人达到理想治疗效果。的病人达到理想治疗效果。平喘效力和安全性方面尚无超过平喘效力和安全性方面尚无超过 2-R激动剂的药物。激动剂的药物。新药进展与评价平喘药和COPD治疗药抗炎方面尚无超过糖皮质激素的药物。抗炎方面尚无超过糖皮质激素的药物。吸入剂是最有效、安全的制剂。吸入剂是最有效、安全的制剂。目前针对炎症介质所开发的一些药物临床疗效并不令人目前针对炎症介质所开发的一些药

4、物临床疗效并不令人满意。满意。2、用于、用于COPD治疗的药物治疗的药物常用治疗药与抗哮喘药相似：常用治疗药与抗哮喘药相似： 2-R激动剂、激动剂、M-R阻断剂、阻断剂、糖皮质激素和茶碱等。糖皮质激素和茶碱等。尚无能遏制病情发展的药物。尚无能遏制病情发展的药物。改善症状是目前药物能够达到的目标。改善症状是目前药物能够达到的目标。(二二)新药和新制剂介绍新药和新制剂介绍1、 2-R激动剂激动剂新药开发方向：长效、口服有效、选择性作用。新药开发方向：长效、口服有效、选择性作用。 2-R激动药单一对映体：激动药单一对映体：新药进展与评价平喘药和COPD治疗药 2 2-R-R激动剂一般有一个或多个手性

5、中心。因此，有一个激动剂一般有一个或多个手性中心。因此，有一个或多个对映体。如沙丁胺醇有一个手性中心，福莫特罗有或多个对映体。如沙丁胺醇有一个手性中心，福莫特罗有两个受性中心。两个受性中心。人工合成中，对映体常同时合成，一般制剂中，也同时人工合成中，对映体常同时合成，一般制剂中，也同时存在，称外消旋体（存在，称外消旋体（racemateracemate）。）。各对映体的药效学、药动学和毒理学常常不同。各对映体的药效学、药动学和毒理学常常不同。分离和选择优对映体（分离和选择优对映体（entomer）非常必要。）非常必要。（R）-沙丁胺醇和（沙丁胺醇和（RR）-福莫特罗是最佳选择。福莫特罗是最佳选

6、择。 吸入性吸入性 2-激动剂可减少不良反应。激动剂可减少不良反应。2、M-R 阻断剂阻断剂新药开发方向：新药开发方向：M3-R选择性阻断剂。选择性阻断剂。M-RM-R至少有至少有5 5个亚型。广泛存在于全身个组织器官。个亚型。广泛存在于全身个组织器官。 M M1 1-R R阻断剂哌仑西平对哮喘病症状有一定改善作用。阻断剂哌仑西平对哮喘病症状有一定改善作用。新药进展与评价平喘药和COPD治疗药M2-R阻断剂可促进支气管平滑肌收缩，并对抗阻断剂可促进支气管平滑肌收缩，并对抗 2-R激激动剂作用。动剂作用。 M3-R存在于支气管平滑肌、气道黏膜下腺体和血管内存在于支气管平滑肌、气道黏膜下腺体和血管

7、内皮细胞。皮细胞。Ach收缩支气管平滑肌、促进腺体分泌和血管扩收缩支气管平滑肌、促进腺体分泌和血管扩张。张。 M3-R阻断剂对抗阻断剂对抗Ach的上述作用。的上述作用。目前尚未找到选择性高的目前尚未找到选择性高的M M3 3-R-R阻断剂。新药噻托溴铵阻断剂。新药噻托溴铵（tiotropiumtiotropium）有一定选择性。）有一定选择性。3 3、磷酸二酯酶抑制剂（、磷酸二酯酶抑制剂（PDEIPDEI）新药开发方向：新药开发方向：PDEPDE4 4 抑制剂抑制剂PDEIPDEI抑制抑制cAMPcAMP降解，至第二信使降解，至第二信使cAMPcAMP增加；后者激活增加；后者激活PKAPKA和

8、和PKBPKB等，导致多种底物磷酸化而活化，而调节细胞代等，导致多种底物磷酸化而活化，而调节细胞代谢。包括：松弛支气管平滑肌，抑制炎症相关细胞因子生谢。包括：松弛支气管平滑肌，抑制炎症相关细胞因子生成和释放，抑制炎症细胞黏附和趋化等。成和释放，抑制炎症细胞黏附和趋化等。新药进展与评价平喘药和COPD治疗药PDE至少有至少有11个同工酶，个同工酶，PDE4在呼吸道各部位广泛存在呼吸道各部位广泛存在；在；PDE4还存在还存在A、B、C和和D4种亚型，分别与调节不同种亚型，分别与调节不同炎症细胞功能有关。炎症细胞功能有关。目前临床应用的目前临床应用的PDEI如氨茶碱是非选择性如氨茶碱是非选择性PDE

9、抑制剂，抑制剂，具有广泛药理作用和不良反应。具有广泛药理作用和不良反应。PDE4 I有良好治疗哮喘和有良好治疗哮喘和COPD的药理学特点：的药理学特点：与与PDE4 I作用相关的治疗作用：多效抗炎作用（抑制作用相关的治疗作用：多效抗炎作用（抑制EC、LCT、MC、NC的炎症反应），降低肺部水肿，下调的炎症反应），降低肺部水肿，下调CD4+和和CD8+，松弛支气管平滑肌，抑制气道重构；，松弛支气管平滑肌，抑制气道重构；与非与非PDE4 I作用相关的治疗作用：通过非胆碱能、非肾上腺素作用相关的治疗作用：通过非胆碱能、非肾上腺素能神经受体松弛支气管平滑肌。能神经受体松弛支气管平滑肌。开发中开发中PD

10、E4 I：Cilomilast新药进展与评价平喘药和COPD治疗药1 1）期临床期临床 15mg bid for 9d15mg bid for 9d、6W6W、12Mo12Mo，耐受良好，耐受良好，血象、生化指标、血象、生化指标、HRHR、BPBP、ECGECG无异常；无异常；20mg bid20mg bid产生恶产生恶心和呕吐。心和呕吐。2 2）期临床期临床 治疗哮喘：治疗哮喘：10mg10mg和和15mg bid for 3-6W15mg bid for 3-6W，咳嗽、喘息、屏气和胸闷明显减轻，咳嗽、喘息、屏气和胸闷明显减轻，FEVFEV1 1有改善，但与有改善，但与PlaceboPla

11、cebo比，无显著差异。比，无显著差异。治疗治疗COPDCOPD：欧洲：欧洲424424例，美国例，美国224224例，例，15mg bid for 6W15mg bid for 6W，肺功能改善，动态，肺功能改善，动态FEVFEV1 1增加增加160 ml160 ml，生活质量改善，医生和病人综合评价均明显改善，生活质量改善，医生和病人综合评价均明显改善症状。但症状。但5 5和和10mg10mg作用不明显。作用不明显。3）期期COPDCOPD临床临床 647647例，例，6Mo6Mo安全性和有效性评价。安全性和有效性评价。15mg bid15mg bid，病人自理能力提高，病人自理能力提高3

12、9%39%，住院治疗风险降低，住院治疗风险降低45%45%，肺功能显著改善。肺功能显著改善。 RoflumilastRoflumilast新药进展与评价平喘药和COPD治疗药哮喘治疗：哮喘治疗：500g qd对运动诱导哮喘有效。对运动诱导哮喘有效。1mg对抗原诱对抗原诱发哮喘发哮喘1h前给予，最大迟发哮喘反应降低前给予，最大迟发哮喘反应降低62%，对早期哮，对早期哮喘也有一定抑制作用。喘也有一定抑制作用。 总之，总之，PDE4 I主要对主要对COPD好，对哮喘差。好，对哮喘差。4、糖皮质激素、糖皮质激素研究方向：新型吸入性皮质激素（研究方向：新型吸入性皮质激素（inhaled corticos

13、teroid，ICS）糖皮质激素具有广泛药理作用：抗炎，抗毒，抗过敏，糖皮质激素具有广泛药理作用：抗炎，抗毒，抗过敏，抗休克，对糖、脂、蛋白和水盐代谢影响，对血细胞影响，抗休克，对糖、脂、蛋白和水盐代谢影响，对血细胞影响，对对CNSCNS功能影响，等。其非特异抗炎作用非常强大。功能影响，等。其非特异抗炎作用非常强大。哮喘和哮喘和COPDCOPD是慢性炎症性疾病，需长期防治。是慢性炎症性疾病，需长期防治。糖皮质激素对哮喘糖皮质激素对哮喘COPDCOPD有非常好的疗效，但不良反应大。有非常好的疗效，但不良反应大。特别是长期口服使用，要找到最小有效量。特别是长期口服使用，要找到最小有效量。新药进展与

14、评价平喘药和COPD治疗药ICS是目前控制哮喘和是目前控制哮喘和COPD最有效的药物。优点为直最有效的药物。优点为直接在呼吸道形成高浓度而充分发挥作用，同时因吸收后的接在呼吸道形成高浓度而充分发挥作用，同时因吸收后的全身不良反应降低，使安全全身不良反应降低，使安全/效能比增大。效能比增大。 但但ICS长期使用仍可能因局部吸收入血，产生全身不长期使用仍可能因局部吸收入血，产生全身不良反应。良反应。新型新型ICS：为克服早期：为克服早期ICS的局部吸收后的不良反应，的局部吸收后的不良反应，发展两类新型发展两类新型ICS。1)前体药（前体药（prodrug）：本身无药理活性，必须在作用点）：本身无药

15、理活性，必须在作用点转化后才有药理活性；又称为准位激活药（转化后才有药理活性；又称为准位激活药（on-site-activation）。）。2)软药（软药（soft drug）：本身有皮质激素活性，在体内极）：本身有皮质激素活性，在体内极易代谢失活；即使局部吸收入血也因简单快速代谢而极少易代谢失活；即使局部吸收入血也因简单快速代谢而极少全身作用。全身作用。新药进展与评价平喘药和COPD治疗药药物介绍药物介绍常用常用ICS：二丙酸倍氯米松，曲安奈德，氟尼缩松，布地：二丙酸倍氯米松，曲安奈德，氟尼缩松，布地奈德，丁地去炎松，布地缩松，糠酸莫米松。奈德，丁地去炎松，布地缩松，糠酸莫米松。（1）化学结

16、构：）化学结构：（2）重要特性：高脂溶性，增加气道）重要特性：高脂溶性，增加气道-肺组织对药物摄取肺组织对药物摄取和保留，也增加局部吸收后被肝脏代谢；高受体亲和力，和保留，也增加局部吸收后被肝脏代谢；高受体亲和力，使与受体复合物的半衰期延长；低使与受体复合物的半衰期延长；低F，即使少量进入胃肠，即使少量进入胃肠道也难吸收（肺胃肠总吸收一般在道也难吸收（肺胃肠总吸收一般在10-40%）。）。（3）应用：哮喘和）应用：哮喘和COPD治疗。治疗。新型新型ICS前体药：环梭奈德（前体药：环梭奈德（ciclesonide，CID） 特点：本身无活性，吸入后在气道内被酯酶水解激活；特点：本身无活性，吸入后

17、在气道内被酯酶水解激活；全身全身F1%1%；活化物经肝代谢快。降低气道高反应性和控活化物经肝代谢快。降低气道高反应性和控制症状发作。制症状发作。新药进展与评价平喘药和COPD治疗药新型新型ICS软药：软药：loteprednol etabonate（LE）和）和itrocinonide（ITD） LE1998年经年经FDA批准使用。吸收后极易被血浆和组批准使用。吸收后极易被血浆和组织中酯酶水解成织中酯酶水解成17 -羧酸，血浆半衰期：大鼠羧酸，血浆半衰期：大鼠10min。安。安全性由于全性由于ICS。 ITD亦经酯酶代谢灭活。但因在气道亦经酯酶代谢灭活。但因在气道-肺组织内代谢灭肺组织内代谢灭

18、活快，作用时间短，达不到治疗要求。活快，作用时间短，达不到治疗要求。5、抗白三烯药物（、抗白三烯药物（antileukotriene drugs）1）白三烯（）白三烯（LTs）的作用）的作用（1）参与气道炎症反应：促进炎症细胞趋化和募集，增）参与气道炎症反应：促进炎症细胞趋化和募集，增加血管通透性；加血管通透性；（2）持久气道收缩：作用比组织胺强）持久气道收缩：作用比组织胺强500-1000倍。倍。（3）促进重构：增强）促进重构：增强EGF诱导平滑肌增殖。诱导平滑肌增殖。新药进展与评价平喘药和COPD治疗药2）LTs合成抑制药：齐留通（合成抑制药：齐留通（zileuton） 唯一上市的唯一上市

19、的5-脂氧酶抑制剂，阻止脂氧酶抑制剂，阻止LTs合成。对轻中合成。对轻中度哮喘有效，对运动性哮喘和阿司匹林诱发的哮喘疗效最度哮喘有效，对运动性哮喘和阿司匹林诱发的哮喘疗效最好。好。 主要问题：安全性。主要问题：安全性。4-5%肝毒性发生率。明显降低肝毒性发生率。明显降低茶碱、普萘洛尔和华法令清除率。茶碱、普萘洛尔和华法令清除率。3）LTs-R拮抗剂：扎鲁司特（拮抗剂：扎鲁司特（zafirlukast）和孟鲁司特）和孟鲁司特钠（钠（montelukast sodium）特点：口服吸收良好；药动学呈二室开放模型；均经特点：口服吸收良好；药动学呈二室开放模型；均经CYP3A和和CYP2C代谢，前者明

20、显抑制药酶活性，后者无。代谢，前者明显抑制药酶活性，后者无。明显拮抗明显拮抗LTs引起的支气管平滑肌收缩，对抗引起的支气管平滑肌收缩，对抗LTs、PAF、SO2、抗原、运动和冷空气诱发的支气管收缩反应，抑制、抗原、运动和冷空气诱发的支气管收缩反应，抑制炎症细胞浸润，改善肺功能。炎症细胞浸润，改善肺功能。新药进展与评价平喘药和COPD治疗药应用：主要作为辅助药，用于控制哮喘症状。用量：前者应用：主要作为辅助药，用于控制哮喘症状。用量：前者20mg bid，后者，后者10mg qd。不良反应：多能耐受。咽痛、头痛、结节性脉管炎。不良反应：多能耐受。咽痛、头痛、结节性脉管炎。6、气道黏液分泌调节药、

21、气道黏液分泌调节药 气道黏液高度分泌是哮喘和气道黏液高度分泌是哮喘和COPD的共同病理生理特的共同病理生理特征。表现为黏膜下腺体肥大和杯状细胞增生，并在刺激性征。表现为黏膜下腺体肥大和杯状细胞增生，并在刺激性气体和细胞因子调节下，呈高分泌状态，气管腔内黏液潴气体和细胞因子调节下，呈高分泌状态，气管腔内黏液潴留，痰量增多。留，痰量增多。1）气道黏液和黏蛋白：有黏液细胞和杯状细胞分泌。为）气道黏液和黏蛋白：有黏液细胞和杯状细胞分泌。为糖蛋白，由至少糖蛋白，由至少14种黏蛋白基因（种黏蛋白基因（MUC）编码。其中，）编码。其中，以以MUC5AC和和MUC5B基因表达为主。许多药物可抑制这基因表达为主

22、。许多药物可抑制这两个基因表达而减轻气道黏液分泌。两个基因表达而减轻气道黏液分泌。2）哮喘和）哮喘和COPD气道黏液高分泌的病理生理及调节气道黏液高分泌的病理生理及调节新药进展与评价平喘药和COPD治疗药3）气道黏液高分泌的治疗药物：包括传统治药，如糖皮）气道黏液高分泌的治疗药物：包括传统治药，如糖皮质激素、质激素、PDE4 I和和M-R拮抗药。亦包括下列药物：拮抗药。亦包括下列药物：（1）促黏液活动药：这类药疗效由于缺乏严格临床对照）促黏液活动药：这类药疗效由于缺乏严格临床对照研究，仅作为哮喘和研究，仅作为哮喘和COPD的辅助治疗药。的辅助治疗药。黏液溶解剂：黏液溶解剂：N-乙酰半胱氨酸，乙

23、酰半胱氨酸，L-半胱氨酸乙酯，半胱氨酸乙酯，2-巯巯乙磺酸钠，等。乙磺酸钠，等。原理：使黏糖蛋白聚合结构断裂，降低黏滞性。原理：使黏糖蛋白聚合结构断裂，降低黏滞性。黏液调节剂：羧甲半胱氨酸，苯丙哌酮盐酸盐，厄多司黏液调节剂：羧甲半胱氨酸，苯丙哌酮盐酸盐，厄多司坦，来托司坦，等。坦，来托司坦，等。原理：抑制黏液生成或异常分泌。原理：抑制黏液生成或异常分泌。祛痰药：必嗽平，愈创木甘油醚，索布瑞醇。祛痰药：必嗽平，愈创木甘油醚，索布瑞醇。原理：增加水化作用，痰液变稀薄。原理：增加水化作用，痰液变稀薄。DNA降解药：重组人脱氧核糖核酸酶降解药：重组人脱氧核糖核酸酶，等。，等。原理：降解原理：降解DNA

24、DNA，使痰液粘稠度降低。，使痰液粘稠度降低。（2 2）大环内酯抗生素：尤红霉素和竹桃霉素。）大环内酯抗生素：尤红霉素和竹桃霉素。新药进展与评价平喘药和COPD治疗药原理：抗菌，抗炎，抑制免疫，阻止黏液过度分泌。原理：抗菌，抗炎，抑制免疫，阻止黏液过度分泌。（3）中性粒细胞弹性蛋白酶（）中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）抑制剂：西维来司钠）抑制剂：西维来司钠（sivelestat sodium），米地司坦（），米地司坦（midesteine），），AE-3763，ONO-6818，等。，等。原理：中性粒细胞释放的原理：中性粒细胞释放的NE促进气道黏蛋白基因促进气道黏蛋白基因MUC5AC mRNA表达

25、，增加黏蛋白合成与分泌。表达，增加黏蛋白合成与分泌。NE抑制抑制剂能抑制中性粒细胞活化和在炎症区域聚集，抑制杯状细剂能抑制中性粒细胞活化和在炎症区域聚集，抑制杯状细胞脱颗粒。胞脱颗粒。（4）细胞因子拮抗剂：）细胞因子拮抗剂：IL-1 、IL-4、IL-6、IL-8、IL-9和和TNF- ，等。，等。原理；主要抑制黏蛋白基因表达。原理；主要抑制黏蛋白基因表达。（5）表皮生长因子受体（）表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：）酪氨酸激酶抑制剂：BIBX1522和和AG1478。新药进展与评价平喘药和COPD治疗药原理：原理：EGF促进黏蛋白基因表达，增加杯状细胞数目；促进黏蛋白基因表达，增

26、加杯状细胞数目； EGFR酪氨酸激酶抑制剂能完全阻断此效应。酪氨酸激酶抑制剂能完全阻断此效应。（6）速激肽受体拮抗剂；）速激肽受体拮抗剂；MEN11467。原理：速激肽通过刺激原理：速激肽通过刺激NK1-R，参与气道黏液分泌调节。，参与气道黏液分泌调节。其受体拮抗剂则对抗之。其受体拮抗剂则对抗之。新药进展与评价平喘药和COPD治疗药表表6. ICS的重要特性与全身用糖皮质激素比较的重要特性与全身用糖皮质激素比较 Log P RBA F T1/2（h）全身用糖皮质激素 氢化可的松 1.56 0.01 55 1.3-2.3 泼尼松龙 1.65 0.06 80 / 地塞米松 1.95 0.13 65 /ICS BDP 4.40 0.3 20 / BMP 2.63 2.0 / 6.5 TAA 2.53 0.5 23 2.5 FNS 2.28 0.2 21 1.6 BUD 3.24 1.0 6-13 2.3 FP 4.2 2.3 1 14.4 MF / 2.8 12 12 YesSalmeterol + + 0.50 12 12 /表表1. 临床常用的临床常用的 2-R激动剂特点比较激动剂特点比较新药进展与评价平喘药和COPD治疗药表表2. 沙丁胺醇