他汀治疗,我们想要的不仅仅是降脂

1、冠心病患者他汀治疗：我们想要的不仅仅是降脂医学模式的变革对医疗提出新要求：体现医疗价值价值医学模式循证医学模式经验医学模式（以现代RCT研究为基础)（以个体经验为基础)建立在循证医学之上，将基于生物医学的最佳证据与患者所期望的改善预后、生活质量及降低花费最大程度的结合，追求有效寿命延长或生活质量提高。Trans Am Ophthalmol Soc 2004;102:177-188.“体现医疗价值”是奥巴马医疗改革的要点美国哈佛商学院MichaelPorter教授曾专门针对美国医疗改革撰文：医疗改革应体现医疗的价值A Strategy for Health Care Reform Toward

2、a Value-Based System“医疗的价值是指每花费1美元所体现的患者预后的改善。唯有更多改善患者预后，提高生活质量才能真正有效控制医疗成本。”The central focus must be on increasing valuefor patients the health outcomes achieved per dollar spent. the only way to truly contain costs in health care is to improve outcomes.N Engl J Med. 2009;361:109-112体现医疗价值，我们应追求什么

3、？ 延长患者生命延长患者生命 提高生活质量提高生活质量 减少医疗花费减少医疗花费CHD患者他汀治疗的价值何在？降低胆固醇？是最基本追求他汀研发：越来越强效他汀干预：目标越来越低但他汀治疗的价值不仅仅是降胆固醇！他汀是什么？认识不断升华时代变迁，与时俱进！1970s毒性药物1976年，日本伊藤教授从桔青霉素培养液中发现美伐他汀，但因肠道毒性反应夭折1980s降胆固醇药物1987年洛伐他汀作为降胆固醇药物首次被FDA批准上市，之后不同他汀相继上市1990s降低CV事件和死亡药物1994年，4S首次证实他汀降低CHD患者死亡风险，之后开始了如何使用他汀更多降低CV事件的探索近二十年CHD他汀探索：直

4、指如何更多降低CV事件1994降低CHD患者死亡风险20012004强化治疗更多降低ACS患者CV事件2005强化治疗更多降低CHD患者CV事件4SMIRACLPROVE ITA to ZTNTIDEAL20042009ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES IIPCI围术期强化治疗降低PMI和MACE他汀是降低冠心病CV事件的基石药物4SCARELIPIDHPSAtoZMIRACLPROVEITGREACEALINCETNTIDEALAVERT在动脉粥样硬化性血管疾病处理方面，他汀类减少主要不良预后如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类药物。E

5、ric J. Topol, N Engl J Med,2004;350(15)降低胆固醇，仅是他汀降低CV事件的重要途径之一CHD患者他汀治疗：随着LDL-C水平降低，事件风险降低N Engl J Med 2005;352:1425-35.LDL-C是他汀干预的重要生化指标随机化的患者数449730864162早期*治疗组LDL降低至(mg/dL)627262早期*组间LDL-C差异(mg/dL)626333CRP组间差异（%）173438早期事件降低,%0*16*18A-to-ZMIRACLPROVEIT*随机分组后120天时的测量结果.随机分组后90天的测量值.Adapted from N

6、issen. JAMA. 2004;292:1365, with permission.降低LDL-C，并非他汀获益的唯一途径ACS患者中，同样降低LDL-C未能一致降低早期事件分析显示，ACS患者早期事件的降低可能依赖CRP的降低SATURN：瑞舒伐他汀40mg更多降低LDL-C，未能更多逆转冠脉斑块Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011;365:2078-87.治疗后治疗后LDL-C水平水平阿托伐他汀阿托伐他汀80mg80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg40mgLDL-C（mg/dl）基线：基线：119.9119.9基线：基线：120120P0.001斑

7、块体积变化百分比（斑块体积变化百分比（%）与基线比与基线比P0.001P=0.17阿托伐他汀阿托伐他汀80mg80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg40mg与基线比与基线比P0.001冠脉斑块体积改变冠脉斑块体积改变%（PAV）SATURN：瑞舒伐他汀40mg更多降低LDL-C，但未能更多事件降低首次主要不良心血管事件首次主要不良心血管事件事件发生率（事件发生率（%）NSNicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011;365:2078-87.治疗后治疗后LDL-C水平水平阿托伐他汀阿托伐他汀80mg80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg40mgLDL-C（mg/dl）基

8、线：基线：119.9119.9基线：基线：120120P0.001以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，更多降低了LDL-C，但未能更多降低事件 AIM-HIGH（他汀+烟酸） ACCORD（他汀+贝特） HPS2-THRIVE（他汀+烟酸）在25,673试验者中，他汀+烟酸组LDL-C降低了10mg/dL,基于以前的研究，预计这种脂质的差异可能会转化为减少10-15%的血管事件,但是未能更多降低事件Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化 血凝 内皮祖细胞数目 胶原的作用 金属基质蛋白酶 AT1受体 血管平滑肌细胞增殖 内皮素

9、 巨噬细胞 炎症 免疫调节 内皮功能 活性氧 NO生物活性除降低LDL-C外，他汀尚通过多种多效性作用影响动粥进程他汀类2013最新综述的激进提法：他汀是一种抗栓药Francesco Violi et al. Circulation 2013;127:251-257In conclusion, these studies and observations support the consideration of statins not only as lipid-lowering but also as antithrombotic drugs, potentially useful in s

10、ettings characterized by acute thrombosis. Statins possess a potentially unique antithrombotic mechanism that alters both coagulation and platelet activation, an ability that is not shared by the anticoagulant and antiplatelet drugs currently in use. These properties may offer a new therapeutic stra

11、tegy to improve antithrombotic treatment and to further reduce vascular outcomes.总体来说，研究和观察都支持他汀不仅仅是一种降脂药，还可作为抗栓药，特别是在发生急性血栓事件的时候。他汀拥有独特的抗栓作用，可以同时影响凝血和血小板活化，这是现有抗凝药和抗血小板药物不具备的。他汀的这些特性可作为新的治疗策略，从而改善抗栓治疗，最终降低血管事件。137具木乃伊CT扫描，动脉粥样硬化为34%（47/137）。动脉粥样硬化常见于工业化前人群，包括农业社会前的狩猎群集人。虽然一般认为动脉粥样硬化是一种现代病，其实，人类是动脉粥

12、样硬化的易感群体。4000年前的木乃伊告诫我们：人类是动脉粥样硬化的易感体人类对动脉粥样硬化的探索尚未完结但心血管病防治策略显而易见1. Am J Prev Med 2010;39(3):228234; 2. Circulation. 2012;125:2363-2373n1980-2000年，美国冠心病死亡率降低43%（意味着2000年死亡人数减少341,745人），用IMPACT模型定量分析在有或无冠心病的人群中控制危险因素对冠心病死亡率下降的贡献：一级预防79%二级预防21%降胆固醇：43%降压：39%戒烟：18%降胆固醇：34%降压：53%戒烟：13%他汀不仅仅是降胆固醇药物，更是能通

13、过多种途径抗动粥、降低CV事件和死亡风险的药物。小结：体现他汀治疗价值，我们想要的不仅仅是降脂，更要降低事件和死亡，全面改善预后！指南强调：他汀治疗的最终目的：降低事件2001NCEPATPIII脂质异常管理指南临床降LDL-C治疗的目的是为了稳定斑块，防止发生急性冠脉综合征Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult

14、Treatment Panel III) Final Report. NIH Publication No. 02-5215. September 2002中华心血管病杂志。2007;35(5):390-4092007中国成人血脂异常防治指南血脂异常治疗最主要目的是为了防治冠心病回归临床，如何评估他汀治疗价值？1.超越降胆固醇效能，考虑能否更多降低事件指导临床，”事件终点“证据才是金标准临床终点研究推动指南制定及更新 4S ASCOT CARDS TNT IDEAL PROVEIT SPARCL ARMYDA-1 ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE NAPLESII NCE

15、PATPIII血脂指南（2001） NCEPATPIII（2004更新） ADA糖尿病指南（2007） NKF糖尿病肾病（2007） ASA卒中二级预防指南（2006） ESC/EAS血脂指南（2011） ACCF/AHA/SCAIPCI指南（2011）阿托伐他汀八项研究影响了指南的更新CHD患者中，阿托伐他汀降低事件证据最充分ACSCHD阿托伐阿托伐MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+） RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）辛伐辛伐ATOZ （-）4S（+）HPS（+）瑞舒伐瑞舒伐普伐普

16、伐PACT（-）LIPID（+） CARE（+）氟伐氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）荷兰临床实践数据的回顾性分析：等效剂量他汀，阿托伐他汀更显著降低CV事件ASPCFDieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468A 阿托伐他汀(10mg)S 辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀(40mg)C 西立伐他汀(0.2mg)累积无事件比率治疗时间（天）073阿托伐他汀 vs 其它他汀RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96)146219 292365438511584657 7300.8

17、60.880.900.920.940.960.981.00死亡或心血管事件* (%)入组后年数阿托伐他汀组换药组(调整HR = 1.30, 95% CI: 1.02-1.64; P=0.03)卒中风险显著升高114%(p=0.009)Br J Cardiol 2007;14:280-5.30%*CV 事件包括心梗、卒中或冠脉重建，图中数据均为对年龄、性别、累积他汀服用量、最后服 用他汀的时间、糖尿病、心肌梗死史和基线胆固醇水平进行校正后的数据英国THIN换药研究：从阿托伐他汀换为辛伐他汀，死亡和主要CV事件增加30%P=0.03英国健康促进网络数据库，回顾性分析(TheHealthImprov

18、ementNetwork,THIN)：N=11520，阿托伐他汀治疗6个月后，一组继续阿托伐他汀（n=9009），一组换为辛伐他汀（n=2511），平均随访1.2年回归临床，如何评估他汀治疗价值？2.有无CHD适应症？依据指南，处方他汀已超越高胆固醇血症的限制高胆固醇血症时处方他汀？只要确诊CHD就处方他汀2011ESC/EAS血脂指南开宗明义：不存在启动血脂干预的阈值临床医生常常要求启动某一干预的阈值，这其实是有问题的。风险是一个统一体，对于所有具有连续性的危险因素，如血浆胆固醇，并没有一个阈值用于指示启动药物治疗。European Heart Journal 2011;32:1769181

19、82011ESC/EAS指南强调：大多CHD患者启动他汀无需考虑LDL-C水平n MI患者，无论基线LDL-C水平，均启动他汀治疗n 所有LDL-C水平超过70mg/dl的CHD患者立即启动他汀治疗n LDL-C水平70mg/dl的CHD患者在生活方式干预基础上可考虑他汀治疗European Heart Journal 2011;32:17691818立普妥在中国唯一获批CHD适应症，为CHD患者直接启动他汀提供了便利各产品适应症详细内容请参见说明书回归临床，如何评估他汀治疗价值？3.是否兼具安全性？降低CV事件不能以牺牲安全为代价医生的首要职责是做好患者的守护神，除了为患者开出各种化验、检查

20、、药品外，更要审慎的权衡每种治疗手段的获益与风险，特别是一种治疗措施的有效性和安全性尚缺乏足够证据时。前ACC主席JamesT.DoveFDA不同他汀不良事件报数数据分析：阿托伐他汀最低Alsheikh-Ali AA, et al. Circulation. 2005;111:3051-3057.主要终点不良事件：横纹肌溶解、蛋白尿、肾病或肾衰报告的主要终点不良事件/百万处方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀与瑞舒伐他汀相比P0.001使用指定时间（2003年10月1日2004年9月30日）和各他汀上市1年内的FDA不良事件报告数据，对四种他汀安全性进行分析 MDRD评估法 (mL/min/

21、1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式评估(mL/min)P0.0001( 5.6%)( 8.3%)P0.0001( 1.4%)( 3.3%)02468与基线相比的变化阿托伐他汀 10 mg (n=3977)阿托伐他汀 80 mg (n=3988)10eGFRTNT-肾功能亚组：肾功能亚组：阿托伐他汀显著改善肾功能，强化治疗作用更显著阿托伐他汀显著改善肾功能，强化治疗作用更显著Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. TNT-肾功能亚组：临床实践意义肾功能亚组：临床实践意义?Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.