化疗相关性呕吐概要

1、会计学1化疗相关性呕吐概要化疗相关性呕吐概要第1页/共35页Contents CINV防治现状及其类型防治现状及其类型 参与参与CINV的受体及神经递的受体及神经递质质 CINV相关指南相关指南防治防治CINV的主要药物及其的主要药物及其相关研究相关研究第1页/共35页第2页/共35页CINV（chemotherapy-induced nausea and vomiting）化疗相关性恶心呕吐，化疗所致恶心化疗相关性恶心呕吐，化疗所致恶心呕吐呕吐第2页/共35页第3页/共35页患者患者代谢紊乱、营养失调、体重减轻代谢紊乱、营养失调、体重减轻无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝

2、化疗疗患者化疗依从性下降患者化疗依从性下降严重影响生活质量及化疗的实施严重影响生活质量及化疗的实施和疗效和疗效家属家属增加家属心理负担增加家属心理负担加重经济负担加重经济负担增加护理工作量增加护理工作量第3页/共35页第4页/共35页CINV常见，严重影响生活质量，影常见，严重影响生活质量，影响化疗实施响化疗实施防治不足与治疗过度并存防治不足与治疗过度并存第4页/共35页第5页/共35页CINV的类型的类型急性急性延迟性延迟性预期性预期性爆发性爆发性难治性难治性即使进即使进行了预行了预防处理防处理但仍出但仍出现的呕现的呕吐，并吐，并需要进需要进行行“解解救性治救性治疗疗”以往的以往的化疗周化疗

3、周期中使期中使用预防用预防性和性和/或或解救性解救性止吐治止吐治疗失败，疗失败，而在接而在接下来的下来的化疗中化疗中仍然出仍然出现呕吐现呕吐患者在患者在前一次前一次化疗时化疗时经历了经历了难以控难以控制的制的CINV之后，之后，在下一在下一次化疗次化疗开始之开始之前即发前即发生的恶生的恶心呕吐心呕吐在化疗在化疗24小时小时之后发之后发生，常生，常见于顺见于顺铂、卡铂、卡铂、环铂、环磷酰胺磷酰胺和阿霉和阿霉素化疗素化疗时，可时，可持续数持续数天天一般发一般发生在给生在给药数分药数分钟至数钟至数小时，小时，并在给并在给药后药后56 小小时达高时达高峰，但峰，但多在多在24 小时内小时内缓解缓解第5

4、页/共35页第6页/共35页2条关键途径，条关键途径，2种关键神经递种关键神经递质质中枢途径中枢途径 经经P物质激活物质激活 由脑中高度聚集的神经激肽由脑中高度聚集的神经激肽1（NK-1）受体介导受体介导外周途径外周途径 经经5-羟色胺（羟色胺（5-HT）激活）激活 由主要位于肠内的由主要位于肠内的5-HT3受体受体介导介导第6页/共35页第7页/共35页受体受体5-HT3受体受体NK-1受体受体D2受体受体神经递质神经递质5-HT（急性）（急性）P物质（急性、延迟性）物质（急性、延迟性）多巴胺（急性）多巴胺（急性）炎症因子（延迟性）炎症因子（延迟性）p 顺铂化疗后顺铂化疗后812h的的CIN

5、V主要由主要由5-HT起介导作起介导作用，延迟性用，延迟性CINV则以则以P 物质起主导作用物质起主导作用p 化疗导致的细胞损伤以及炎症因子的释放，在化疗导致的细胞损伤以及炎症因子的释放，在延迟性延迟性CINV 中起到重要的作用（糖皮质激素的中起到重要的作用（糖皮质激素的强大抗炎效应防治延迟性强大抗炎效应防治延迟性CINV）第7页/共35页第8页/共35页9第8页/共35页第9页/共35页吩噻嗪类吩噻嗪类 ( (多多巴胺巴胺) )地塞米松地塞米松大剂量甲氧氯普胺大剂量甲氧氯普胺 联合疗法联合疗法首个首个5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂进一步了解延迟性呕吐进一步了解延迟性呕吐地塞米松和地塞米松和5

6、-HT3受体拮抗剂联合疗法受体拮抗剂联合疗法首个首个NK1受体拮抗剂受体拮抗剂(P物质拮抗剂物质拮抗剂)1960s1970s1980s1990s2000s阿瑞匹阿瑞匹坦坦第9页/共35页第10页/共35页n吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪第10页/共35页第11页/共35页昂丹司琼昂丹司琼格拉司琼格拉司琼 托烷司琼托烷司琼 雷莫司琼雷莫司琼 阿扎司琼阿扎司琼 多拉司琼多拉司琼帕洛诺司帕洛诺司琼琼第一代第一代5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂第一代第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：受体拮抗剂的特点： 与与5-HT3受体亲和力相似受体亲和力相似,半衰期半衰期均均9小时小时 肝肾功能异常

7、不必调整剂量肝肾功能异常不必调整剂量 个体差异大个体差异大, 建议用最小有效剂建议用最小有效剂量量 增加剂量不增加疗效，但可增加增加剂量不增加疗效，但可增加不良反应不良反应对各类呕吐疗控制率对各类呕吐疗控制率: 高剂量顺铂高剂量顺铂: 48%-73% 中致吐性抗癌药物中致吐性抗癌药物: 60%-85 对迟发性呕吐控制不佳对迟发性呕吐控制不佳: CR率率28% 对预期性恶心对预期性恶心/呕吐控制不佳呕吐控制不佳常见的副作用常见的副作用: 头晕头晕/头痛头痛,腹部不适腹部不适,便秘便秘, 嗜睡嗜睡,腹腹泻泻, 偶有转氨酶升高偶有转氨酶升高CR: 无呕吐和没有明无呕吐和没有明显的恶心显的恶心第11页

8、/共35页第12页/共35页第二代第二代5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂第二代第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：受体拮抗剂的特点： 5-HT3受体亲和力是第一代的受体亲和力是第一代的30-100倍倍 药物血浆半衰期长达药物血浆半衰期长达40小时小时临床疗效临床疗效: 对急性恶心对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂拮抗剂 预防和治疗迟发性预防和治疗迟发性CINV效果显著优于其他效果显著优于其他同类同类5-HT3 副作用与第一代副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较受体拮抗剂相似或较轻轻 20092014年年NCCN止吐指南推荐作为三天止吐指南推荐作为三天化疗方

9、案首选用药化疗方案首选用药 可作为高、中致吐化疗患者的首选止吐药，可作为高、中致吐化疗患者的首选止吐药，连续化疗推荐连续化疗推荐1、3、5用用（Palonosetron 帕洛帕洛诺司琼）诺司琼）第12页/共35页第13页/共35页第13页/共35页第14页/共35页Meta分析：分析：PAL对中高度催吐风险对中高度催吐风险化疗方案所致急性或延迟性恶心呕吐的化疗方案所致急性或延迟性恶心呕吐的预防优于其他预防优于其他5-HT3R第14页/共35页第15页/共35页NK-1受体拮抗剂受体拮抗剂阿瑞匹坦（Aprepitant）可有效预防迟发性呕吐，口服后4小时即可达血药峰浓度，可通过血脑屏障，主要在肝

10、内代谢，可能与CYP3A4 和CYP1A2 有关，半衰期为913小时。福沙匹坦二甲葡胺（Fosaprepitant）是阿瑞匹坦口服制剂的前体药物，注射后在体内迅速转化成阿瑞匹坦。第15页/共35页第16页/共35页第16页/共35页第17页/共35页研究目的：验证接受相同的急性呕吐预防措施的患者在预防延迟性呕吐方面，地塞米松疗效是否会优于阿瑞吡坦。试验对象：接受蒽环+环磷酰胺化疗的乳腺癌患者。580例入组患者中，551例可用于评估：273例接受地塞米松，278例接受阿瑞吡坦。结论表明，乳腺癌患者接受蒽环+环磷酰胺化疗，以及急性呕吐接受相同的止吐预防治疗，地塞米松的疗效并不优于阿瑞吡坦，反而，在

11、预防延迟性呕吐方面有相似的疗效和毒性。第17页/共35页第18页/共35页糖皮质激素糖皮质激素第18页/共35页第19页/共35页第19页/共35页第20页/共35页中国中国指南指南（2014）NCCN指指南南（2015.V1）MASCC指南指南（2013）ASCO指指南（南（2011）CINV相关指相关指南南第20页/共35页第21页/共35页22出现爆发性呕吐采用不同作用机制的药物进行处理。预期性呕吐的处理可采用苯二氮类、行为疗法。第21页/共35页第22页/共35页新型NK-1受体拮抗剂奈妥匹坦和帕洛诺司琼的固定剂量复合制剂主要用于HEC和MEC引起的急性恶心呕吐的治疗。第22页/共35

12、页第23页/共35页 确立确立4个致吐风险等级个致吐风险等级先后被先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用致吐风险等级致吐风险等级患者呕吐发生风患者呕吐发生风险险HIGH (高度致吐风险高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐中度致吐风险风险)30-90%LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险)10- 30%MINIMAL (轻微致吐风轻微致吐风险险)10%第23页/共35页第24页/共35页第24页/共35页第25页/共35页第25页/共35页第26页/共35页第26页/共35页第27页/共35页复合制剂的止吐探索新型NK-1受体拮抗剂奈妥匹坦和长效5-HT3受体拮抗剂

13、帕洛诺司琼的固定剂量复合制剂主要用于HEC引起的恶心呕吐的治疗。国外期临床试验显示其疗效与阿瑞匹坦联用5-HT3受体拮抗剂相当。复合制剂含有2种药物，故可减少漏服，从而提高依从性。抗精神病药物的止吐探索期临床试验数据支持抗精神病药物奥氮平+帕洛诺司琼+地塞米松来预防HEC或MEC引起的急性CINV，也支持奥氮平作为HEC或MEC引起的延迟性CINV的预防性用药。对于暴发性及难治性呕吐，奥氮平也有明显疗效。由于目前缺乏有力的循证医学证据，临床实践中仅将奥氮平作为挽救药物而非替代NK-1受体拮抗剂的药物。第27页/共35页第28页/共35页第28页/共35页第29页/共35页昂丹司琼昂丹司琼格拉司

14、琼格拉司琼 托烷司琼托烷司琼 雷莫司琼雷莫司琼 阿扎司琼阿扎司琼 多拉司琼多拉司琼帕洛诺司帕洛诺司琼琼第一代第一代5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂第一代第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：受体拮抗剂的特点： 与与5-HT3受体亲和力相似受体亲和力相似,半衰期半衰期均均9小时小时 肝肾功能异常不必调整剂量肝肾功能异常不必调整剂量 个体差异大个体差异大, 建议用最小有效剂建议用最小有效剂量量 增加剂量不增加疗效，但可增加增加剂量不增加疗效，但可增加不良反应不良反应对各类呕吐疗控制率对各类呕吐疗控制率: 高剂量顺铂高剂量顺铂: 48%-73% 中致吐性抗癌药物中致吐性抗癌药物: 60%-85 对迟发性呕

15、吐控制不佳对迟发性呕吐控制不佳: CR率率28% 对预期性恶心对预期性恶心/呕吐控制不佳呕吐控制不佳常见的副作用常见的副作用: 头晕头晕/头痛头痛,腹部不适腹部不适,便秘便秘, 嗜睡嗜睡,腹腹泻泻, 偶有转氨酶升高偶有转氨酶升高CR: 无呕吐和没有明无呕吐和没有明显的恶心显的恶心第29页/共35页第30页/共35页Meta分析：分析：PAL对中高度催吐风险对中高度催吐风险化疗方案所致急性或延迟性恶心呕吐的化疗方案所致急性或延迟性恶心呕吐的预防优于其他预防优于其他5-HT3R第30页/共35页第31页/共35页NK-1受体拮抗剂受体拮抗剂阿瑞匹坦（Aprepitant）可有效预防迟发性呕吐，口服后4小时即可达血药峰浓度，可通过血脑屏障，主要在肝内代谢，可能与CYP3A4 和