第十七章自身免疫病

1、l概念：n 自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）：正常情况下，机体免疫系统能识别“自我”，对自身组织不发生免疫应答，或仅有微弱的免疫应答。n 自身免疫(autoimmunity)：是指机体免疫系统针对自身成分发生免疫应答反应，出现自身抗体或致敏淋巴细胞的现象。p生理性：清除自身衰老死亡细胞p病理性：持续或强烈攻击，造成组织损伤自身免疫性疾病的分类l 器官特异性：病变局限于某一特定器官n 毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）n 胰岛素依赖型糖尿病（IDDM)n 重症肌无力（MS）l 非器官特异性（系统性）：多器官病变n 类风湿性关节炎(RA)n 系统性红斑狼疮（SLE）自身免

2、疫性疾病(autoimmune disease, AID)：1、多数病因不明；2、女性多见，发病率随年龄增高；3、有遗传倾向；4、存在自身抗体和（或）自身反应性T细胞；5、疾病的重叠现象；6、病程迁延，发作与缓解交替；7、免疫抑制剂治疗有一定疗效基 本 特 征疾 病自 身 抗 原桥本甲状腺炎甲状腺球蛋白原发性粘液水肿第二胶体抗原（CA2） 、胞质微粒体、细胞膜甲状腺功能亢进症细胞表面TSH受体恶性贫血内因子、壁细胞微粒体艾迪森病肾上腺细胞胞质过早停经类固醇产生细胞胞质男性不育精子胰岛素依赖性糖尿病胰岛细胞胞质、细胞表面物质多发性硬化症脑肺肾综合征肾小球和肺血管基膜寻常天疱疮上皮棘细胞间的桥粒类

3、天疱疮基膜晶状体源性色素膜炎晶状体交感性眼炎眼色素膜重症肌无力骨骼肌和心肌中乙酰胆碱受体自身免疫性溶血性贫血红细胞原发性血小板减少性紫癜血小板原发性胆汁性肝硬化线粒体（主要）慢性活动性肝炎平滑肌、细胞核、细胞表面蛋白溃汤性结肠炎结肠脂多糖干燥综合征腺管、线粒体、细胞核、甲状腺、IgG类风湿关节炎IgG、类风湿关节炎相关核抗原（RANA） 、胶原蛋白盘状型红斑狼疮细胞核肌皮病IgG硬皮病可提取的细胞核混合结缔组织病DNA系统性红斑狼疮核蛋白、细胞质中可溶性抗原、其他抗原：血液中有形成分、凝血因子、华氏抗原l胡某：女，27岁，2001年5月18日，刚新婚两周，突发烧390C,乏力，口腔溃疡，雷诺现

4、象，情绪反复无常，WBC3.2109 /L,两个月未能明确诊断，后查抗核抗体（ANA）阳性，抗Sm阳性，为SLE，至今未生育，也不工作。病例1l张某：男，42岁，私企老总，2009年2月感觉下蹲、上楼困难，手无力，低烧。单项CK2999U/L,先怀疑心肌问题，一个月后查抗Jo-1 抗体阳性，肌活检示肌纤维变性，诊断：早期多发性肌炎，后碾转北京、上海、广州半年治疗，未有好转。病例2l黄某：女，39岁，16岁起经常腹泻，有脓血，人消瘦，多次大便细菌培养，均无致病菌生长，用抗生素治疗，症状缓解，停药就发，数年不能诊断。后经结肠镜确认为溃疡性结肠炎。至今未治愈。病例3第二节 自身免疫病的免疫损伤机制及

5、典型疾病 常见的几种人类自身免疫性疾病 类型自身抗体/效应细胞靶抗原/靶细胞常 见 疾 病 似型超敏反应抗细胞表面抗原的抗体红细胞表面Ag自身免疫性溶血性贫血血小板表面Ag血小板减少性紫癜粒细胞表面Ag中性粒细胞减少症抗细胞表面受体的抗体TSH受体（激动）甲亢神经肌肉接头乙酰胆碱受体（抑制）重症肌无力抗细胞外成分的抗体基底膜型Ag肺出血-肾炎综合症似型超敏反应抗核抗体核抗原系统性红斑狼疮抗变性IgG抗体变性IgG类风湿性关节炎似型超敏反应CD8CTL胰岛细胞胰岛素依赖性糖尿病CD4Th1中枢神经内髓鞘蛋白多发性硬化一、自身抗体介导的自身免疫性疾病举例：自身免疫性血细胞减少症一、自身抗体介导的自

6、身免疫性疾病举例：甲亢（激动型）举例：重症肌无力（阻断型）3. 细胞外成分的自身抗体l肺出血肾炎综合征：由抗基底膜IV型胶原（存在于肾脏、肺、内耳等）自身抗体引起的自身免疫性疾病，常见表现为肾炎、肺出血。一、自身抗体介导的自身免疫性疾病一、自身抗体介导的自身免疫性疾病二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病（型超敏反应）第三节 自身免疫病的致病因素及机制自身免疫病的致病因素及机制一、自身抗原的出现1. 隐蔽抗原的释放2. 自身抗原性质改变甲基多巴甲基多巴血细胞抗原改变血细胞抗原改变中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶变性变性IgG抗自身抗自身IgG抗体（

7、类风湿因子）抗体（类风湿因子）3. 分子模拟麻疹病毒 P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻疹病毒 P313LECIRALK髓鞘碱性蛋白18LECIRACKHIV P24160GVETTTPS人 IgG 恒定区466GVETTTPS促肾上腺皮质激素肺炎杆菌定氮酶186SRQTDREDEHLAB27KAQTDREDE70微生物和人体蛋白交叉抗原举例4. 表位扩展抗原表位抗原表位优势表位优势表位隐蔽表位隐蔽表位初始接触时初始接触时后续免疫应答中后续免疫应答中免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。是自身免疫病迁延并不断加重的原

8、因，如在SLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病初次应答(膜Ag)再次(组蛋白)三次(DNA)抗核抗体（ANA）系统性红斑狼疮发生中的表位扩展示意图l多克隆活化及旁路活化：微生物或其产物非特异性活化T、B细胞lMHC-II类分子表达异常 ：l协同刺激分子表达异常（增高）：lTh1和Th2细胞功能失衡：l调节性T细胞亚群异常：二、免疫系统的异常改变（免疫忽视被打破）免疫忽视（immunological ignorance）：指对低水平自身抗原不发生自身免疫应答的现象。多克隆活化单克隆活化多克隆活化旁路活化一卵双生和双卵双生发生同样疾病的几率（%） 自身免疫病 一卵双生 双卵双生 类风湿关

9、节炎 32 11 SLE 57 5糖尿病 （胰岛素 ） 50 5 甲亢 47 3 多发性硬化症 25 2 患自身免疫病的风险一半来自遗传因素三、遗传因素与自身免疫性疾病发生相关的基因1.HLA基因型2. 其他基因HLA-B27强直性脊椎炎强直性脊椎炎 90%#四、性别因素 疾病 强直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎 0.5多发性硬化症 10.0Graves病 4-5重症肌无力 1SLE 10-20I 型糖尿病 1类风关 3桥本氏甲状腺炎 4-5第四节 自身免疫病的治疗原则l预防和控制病原体的感染l使用免疫抑制剂l抗炎疗法l细胞因子治疗调节l特异性抗体治疗l口服自身抗原附录：自身免疫病介绍（一）

10、I型糖尿病（二）系统性红斑狼疮（三）类风湿性关节炎（四） Graves 病（五）重症肌无力常见自身免疫病举例 患者由于缺乏胰岛素导致糖代谢紊乱和血糖增高，依赖外源性胰素治疗。 症状：多尿、烦渴尿酮过多、体重下降等。 患者胰岛内有大量淋巴细胞浸润 患者体内能测到抗胰岛素和胰岛细胞的自身抗体（一）I型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM）自 身 免 疫 性 胰 岛 损 伤I 型糖尿病患者血清中的自身抗体III超敏反应DNA+抗抗DNA抗体抗体 形成形成IC 沉积沉积肾小球、关节及其肾小球、关节及其他部位血管壁他部位血管壁 肾小球肾炎、关节肾小球肾

11、炎、关节炎、脉管炎等炎、脉管炎等系统性红斑狼疮蝴蝶斑系统性红斑狼疮蝴蝶斑乏力、发烧、光过敏、狼疮发、蝶形红斑、盘状红斑、指甲变化雷诺现象、口腔溃疡、多关节疼痛、肿痛等 RA 患者手指关节实质性损伤病原体的持续感染或代谢产物变性IgG 抗自身IgG抗体（类风湿因子） IC沉积于小关节滑膜RA（三）类风湿性关节炎（rheumatic arthritis ，RA ） 类 风 湿 性 关 节 损 伤关节软关节软骨骨滑液与滑液与滑膜腔滑膜腔滑膜滑膜滑膜增厚滑膜增厚骨质损伤骨质损伤炎性滑液炎性滑液关节软骨关节软骨受损变薄受损变薄(a) 健康关节健康关节(b) 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 A组组链球菌链球

12、菌荚膜：透明质酸关节关节滑膜滑膜细胞壁：M蛋白、M相关蛋白心肌心肌N-乙酰葡糖胺、鼠李糖心内膜心内膜细胞膜：蛋白、脂质、糖心肌心肌下丘脑下丘脑尾核尾核（四）风湿病瓣膜闭锁缘形成疣状赘生物瓣膜闭锁缘形成疣状赘生物瓣膜纤维蛋白样坏死瓣膜纤维蛋白样坏死纤维组织增生纤维组织增生瓣膜纤维化、增厚、僵硬、交界融合瓣膜纤维化、增厚、僵硬、交界融合 二尖瓣狭窄二尖瓣狭窄A A组组链球菌感染链球菌感染瓣膜肿胀、内皮细胞受损瓣膜肿胀、内皮细胞受损二尖瓣狭窄二尖瓣狭窄血液不能顺利进入左心室血液不能顺利进入左心室左心房血液潴留扩张肥大左心房血液潴留扩张肥大肺动脉高压肺动脉高压肺淤血、水肿肺淤血、水肿心房内压增高心房内

13、压增高呼吸困难呼吸困难右心负荷增加右心负荷增加右心衰右心衰体循环淤血体循环淤血下肢水肿下肢水肿l二尖瓣面容二尖瓣面容：见于严重二尖瓣狭窄的患者，：见于严重二尖瓣狭窄的患者，由于心排血量减低，患者两颧呈紫红色，由于心排血量减低，患者两颧呈紫红色，口唇轻度紫绀。四肢末梢亦可见发绀。口唇轻度紫绀。四肢末梢亦可见发绀。慢性病容慢性病容疾病的急性发作或慢性转重疾病的急性发作或慢性转重 容颜憔悴，面色晦暗，杜瘦容颜憔悴，面色晦暗，杜瘦无力，目光无神，表情抑郁无力，目光无神，表情抑郁风湿性关节炎类风湿性关节炎发病人群病因症状实验室检查治疗原则预后预防（五）甲状腺功能亢进（Graves病）lGraves病属于

14、自身免疫性抗受体病，是一种特殊的病属于自身免疫性抗受体病，是一种特殊的II型超敏反应，型超敏反应，即抗体刺激型超敏反应即抗体刺激型超敏反应。l该病患者体内产生抗甲状腺细胞表面甲状腺刺激素该病患者体内产生抗甲状腺细胞表面甲状腺刺激素（thyriod stimulating hormone，TSH）受体的自身）受体的自身抗体（抗体（IgG）。）。TSH的生理功能是刺激甲状腺上皮的生理功能是刺激甲状腺上皮细胞合成分泌甲状腺素。该种抗体能与甲状腺细胞细胞合成分泌甲状腺素。该种抗体能与甲状腺细胞表面表面TSH受体结合，其半衰期比受体结合，其半衰期比TSH长，刺激作用长，刺激作用更强，可刺激甲状腺细胞合成分泌大量甲状腺素，更强，可刺激甲状腺细胞合