第19章缓释与控释制剂1

1、 第十九章 缓释与控释制剂 基本要求：基本要求： 1、缓释、控释、迟释制剂的概念、特点、缓释、控释、迟释制剂的概念、特点、释药原理。释药原理。 2、缓释、控释制剂的处方设计和制备方、缓释、控释制剂的处方设计和制备方法，法，缓控释制剂的常用辅料，口服缓控释缓控释制剂的常用辅料，口服缓控释固体制剂的体内外试验方法。固体制剂的体内外试验方法。 重点：重点： 1、缓释、控释、迟释制剂的概念、特点、缓释、控释、迟释制剂的概念、特点、制备方法；制备方法； 2、控释制剂的组成；、控释制剂的组成； 3、延缓释药的药剂学方法。、延缓释药的药剂学方法。 难点：缓、控释制剂的释药原理难点：缓、控释制剂的释药原理 第

2、一节 概 述 第二节 缓释制剂 第三节 控 释 制 剂 五、 质量评价 第一节第一节 概概 述述 药物在人体内的作用时间有长有短，但常规制剂不论口服或注射，常需要一日几次给药，不仅使用不便而且血液中药物浓度起伏很大有“峰-谷”现象。“峰”时药浓过高可产生副作用甚至中毒；“谷”时治疗浓度以下不能呈现疗效。缓释、控释制剂可克服峰谷现象，提供平稳、持久的有效血药浓度。 缓释制剂缓释制剂 sustained release ( 又称为长效制又称为长效制剂剂) ：系指药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。 缓释制剂缓释制剂

3、 系指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。 （C.P.定义） 控释制剂控释制剂 controlled release：系指药物按预先设定好的程序缓慢地恒速或接近恒速释放的制剂，一般符合零级动力学过程。且每日用药次数与相应的普通制剂比较，至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。 控释制剂控释制剂 系指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增

4、加患者的顺应性或疗效的制剂。 （C.P.） 二者区别：二者区别： 缓释制剂其中药物释放缓慢，常为一级缓释制剂其中药物释放缓慢，常为一级吸收过程；控释制剂其中药物释放为零吸收过程；控释制剂其中药物释放为零级或接近零级过程。级或接近零级过程。05C.P.又有新增项目 迟释制剂迟释制剂 系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。 肠溶制剂肠溶制剂 系指口服后在规定的酸性介质不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于磷酸盐缓冲液（pH6.8）中大部分或全部释放药物的制剂。 结肠定位制剂结肠定位制剂 系指在胃肠道上部基本不释放，在结肠内大部分释放的制剂，即在规定的酸性介

5、质与磷酸盐缓冲液（pH6.8）中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于磷酸盐缓冲液（pH7.5-8.0）中大部分或全部释放的制剂。 脉冲制剂脉冲制剂 系指口服后不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。 透皮贴剂透皮贴剂 系指用于完整皮肤表面，能将药物输送穿过皮肤进入血液循环系统的薄片状贴剂，其作用时间由其药物含量及释药速率所定 。 USP27版对缓释、控释制剂的定义版对缓释、控释制剂的定义 缓释缓释(sustained release)、控释、控释(controlled release)、长效（、长效（prolonged

6、 release）等视）等视同延释同延释(extended release)，比通速释制剂的，比通速释制剂的给药次数至少减少给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。顺应性或治疗效果的制剂。 调释调释(modified release)制剂是药物释放时间制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂（迟释制剂（delayed release），后者即通常），后者即通常意义上的肠溶制剂。意义上的肠溶制剂。 恒定的释

7、放速度并非取得胃肠道恒定的吸收速度以及达到平稳血药浓度的唯一因素。胃肠道的部位特征及其吸收速率可能对恒定吸收及稳定血药浓度具重要影响。缓释及控释制剂的体内行为更多地与药物的溶解性和渗透性有关。 二、国内外缓释和控释制剂发展二、国内外缓释和控释制剂发展 1. 概况概况 国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。国内缓释、控释制剂不断增加, 但规格较少。 C.P.90版：2种茶碱和硫氮卓酮。 C.P.95版：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。 C.P.00版：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。 C.P.05版：增加盐酸曲马多、硫酸沙丁醇胺（片

8、剂、胶囊），己酮可可碱、酒石酸美托洛尔（片剂），盐酸氨溴素胶囊，雌二醇贴剂。 C.P.10版：增加盐酸二甲双胍肠溶胶囊、硝酸异山梨酯缓释胶囊、双嘧达莫缓释胶囊。 C.P.15版：去羟肌苷肠溶胶囊、甲巯咪唑肠溶片、艾司奥美拉唑镁肠溶片、双氯芬酸钠肠溶胶囊、阿仑膦酸钠肠溶片、泮托拉唑钠肠溶胶囊、艾司奥美拉唑镁肠溶片、丙硫氧嘧啶肠溶片、双氯芬酸钠肠溶胶囊、茶碱缓释胶囊、盐酸安非他酮缓释片、格列吡嗪缓释胶囊、雷贝拉唑钠肠溶（片、胶囊）、奥美拉唑钠肠溶片、奥美拉唑镁肠溶片、吡罗昔康肠溶片、格列吡嗪缓释胶囊、盐酸文拉法辛缓释、胰激肽原酶肠溶片等。 2. 药物制剂的发展过程药物制剂的发展过程1800s 浸出

9、制剂浸出制剂 1800sn1900s 普通制剂普通制剂 1900sn1960s 缓释制剂缓释制剂 1960s n1980s 控释制剂、速释制剂控释制剂、速释制剂 1980s 靶向制剂靶向制剂2000s 2000s3. 缓释、控释药物制剂发展方向缓释、控释药物制剂发展方向 制剂有治疗需要的释药速度、释药时间及部位或靶位； 制剂取得了疾病状态下的上述释药特征或疾病状态下的药动学与药效学相关性； 制剂选择了经济学、方便用药和制定剂量方案等方面最适宜的剂型和技术。4. 发展缓控释制剂的限制发展缓控释制剂的限制 药物的性质；药物的性质； 疾病的需求；疾病的需求； 成本和利润；成本和利润； 工艺和设备。工

10、艺和设备。 三、缓释制剂与控释制剂的特点：三、缓释制剂与控释制剂的特点： 1.缓释制剂释药服从一级速率，控释制剂为 零级（释药速率与t无关） 2.减少用药次数方便患者和医护人员 3.提高药效克服“峰谷”现象 4.减少用药剂量，减低毒剧药毒性 5.提高药物稳定性 6.不能很快达到有效血药浓度 7.释药率与吸收率往往不易获得一致 8.工艺复杂成本较高 9如下药物不宜制成缓释制剂：如下药物不宜制成缓释制剂： 1）t1/2 过短12h 2）药物一次剂量本身即很大 3） 作用剧烈（易成瘾、易蓄积）不适宜 4） 溶解困难吸收很差的药物不适宜 5） 在肠中具有“特定部位”主动吸收药物不宜 6） 肝首过作用大

11、的药物第二节第二节 缓释制剂缓释制剂 补充：缓释制剂的药物动力学特点补充：缓释制剂的药物动力学特点 k1 k2 k3k1 k2 k3 药物剂型药物剂型 溶解、吸收溶解、吸收 体液体液 组织组织 ( (血液等）血液等） k k4 4 k k5 5 k k6 6 排泄排泄 分解分解 或灭活或灭活一、一、 缓、控释制剂一般设计原理缓、控释制剂一般设计原理 利用动力学原理对制剂的释药速率控制，将速释部分与缓释部分比例加以合理设计，使制成的制剂具有较长药效且有较平稳的血药浓度。 理想缓释制剂的组成理想缓释制剂的组成 = Di + Dm Di：速释部分速释部分 Dm：缓释部分缓释部分 二者比例 药物消除快

12、，速释部分应较少缓释部分应较多； 药物消除慢，速释部分应较多缓释部分应较少。 设计基本原理：设计基本原理： 在指定时间内 A=A=DKtDKt A A：总消除量 D Dt t: :总剂量 D D：产生治疗血药浓度剂量维持恒定血药浓度，则 D Dm m=A =A D Dt t=D=Di i +D +Dm m经实验测定不可任意估算（仅适用一级速度过程药物） 长效制剂可定义为：能维持有效血药浓度能维持有效血药浓度8 81212h h以上，作用时间长是长效制剂但不等于理想的长以上，作用时间长是长效制剂但不等于理想的长效制剂。效制剂。 tkCC303.2lglg0三、三、 缓释制剂的制备方法：缓释制剂的

13、制备方法： （一）延缓释药：（一）延缓释药：用于口服制剂。 方法：药剂学和化学 1.药物包藏于溶蚀性骨架中 2.药物包藏于亲水性高分子骨架中 3.制成难溶性盐、酯及复合物，溶解度小、吸 收缓慢而延效 4.制成无毒塑料骨架片水不溶性骨架片 药物直接与塑料混合后压片 药物粉末与塑料混匀 有机溶剂润湿 软材 制颗粒 压片 药物+塑料 同溶于有机溶剂 除溶剂 制颗粒 压片5.制成缓释包衣小丸： 部分包衣、部分不包衣，混合装胶囊（压片）包衣材料：水不溶性但可被水渗透的高分子化合物 6.制成缓释微囊 7.制成药树脂：离子交换型 交换 药+树脂 药树脂 释药 8.制成乳剂与混悬液 9.控制药物粒子大小 10

14、.增加药物溶液的黏度 11.制成植入剂 离子交换型离子交换型 动态或静态交换动态或静态交换 磺酸型聚苯乙烯树脂+盐酸曲马多 干燥、包衣干燥、包衣 糖浆、助悬剂、去离子水糖浆、助悬剂、去离子水 药树脂包衣树脂 胃肠液离子胃肠液离子混悬剂树脂+药物 （二）延长药物在体内的保留时间（二）延长药物在体内的保留时间 1.延长药物的体内代谢：经抑制药酶活性 使代谢延长药效 2.延长药物从体内排泄：大部分药经肾排 泄途径而消失。使用排泄抑制剂可延长 药效，减慢排泄，延长体内停留时间（二者 排泄均，时间长短与抑制剂用量有关） 3.延长药物的生物半衰期改变化学结构第三节第三节 控控 释释 制制 剂剂 一、一、概

15、概 述述 二、二、控释制剂组成控释制剂组成： 药物贮库、控释膜、能源、传递孔道 三、三、释药机理：渗透泵型与控释膜型释药机理：渗透泵型与控释膜型 四、渗透泵型控释制剂四、渗透泵型控释制剂膜控释膜控释一、概一、概 述述 基本点：延缓药物释放，使释药速度低于药物进入组织血液的最大吸收速度。因此，控释制剂设计主要是增大药物颗粒（降低表面积）、减小药物溶解度及将药物包衣或包埋在疏水惰性骨架中等手段，抑或采用吸附、形成前体药物或复合物及将离子交换树脂相结合等方式达到控制扩散、延缓释药之目的。 控释制剂组成控释制剂组成 （一）药物贮库：（一）药物贮库： 部分按预期恒速释药药量大于释放量 部分作恒速释药能源

16、 贮库式：全部被聚合物膜包围形式 整体式：药物溶入或混合在聚合物内 整体式外再包以聚合物膜（二）控释膜：（二）控释膜： 使药物以预定恒速释放，由一定厚度的有微孔聚合物膜层构成。半渗透膜、释药孔道等。 （三）能源部分：（三）能源部分： 供给药物分子以能量，使药物分子从贮库中 转运到身体中给药部位。（四）（四） 传递孔道：传递孔道： 药物从贮库中经传递孔道流到机体的释药 部位，兼具控速作用。 发药中关照病人不得剪开、研末等送服。 三、释药机理：渗透泵型与控释膜型三、释药机理：渗透泵型与控释膜型 四、渗透泵型控释制剂四、渗透泵型控释制剂膜控释膜控释 1单室渗透泵片 2单药库隔膜式渗透泵 3内外二室渗

17、透泵 五、眼用控释制剂 六、宫内给药器与阴道环六、宫内给药器与阴道环 往前往前 七七、 透皮治疗系统：透皮治疗系统：TTSTTS 1.1.裱背层：裱背层：柔软的复合铝泊膜，厚度大约 9m，防止药物流失、潮解。 2.2.药物库：药物库：提供释放药物和供给释药能量。 包括药物、高分子基质材料、表面活 性剂、透皮促进剂等。 3.3.控释膜：控释膜：EVA和致孔剂组成微孔膜。 4.4.黏附层：黏附层：无刺激、无过敏性黏合剂组成。 5.5.保护膜：保护膜：用时拆去。 类型包括：类型包括：膜贮库型膜贮库型 骨架型骨架型 胶粘带型胶粘带型 五、五、 质量评价质量评价 一、一、 体外试验：体外试验： 测定制剂中药物释放的速度及其规律，按C.P.2010版释放度测定法进行。 二、二、 体内试验：体内试验： 生物利用度 判别标准 稳态血药浓度 释放度释放度 系指药物从缓释制剂、控释制剂，肠溶制剂及透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率和程度。凡检查释放度的制剂，不再进行崩解时限的检查。 C.P.05版将释药量修改为释放量释放量 仪器装置 除另有规定外，照溶出度测定法项下所示。 第一法：用于缓释制剂或控释制剂（转篮法） 第二法：用于肠溶制剂（搅拌桨法） 第三法：用于透皮贴剂（搅拌桨法，另用网碟组成桨碟装置） （一）血药浓度法：（一）血药浓度法：可观察药物生效时