MET+AGI联合亚莫利

1、双管齐下 全面降糖 联合用药 更多获益口服降糖药控制不佳的T2DM患者的优选联合药物 内 容联合治疗，必然之选联合治疗，机制互补 二甲双胍(MET)/-糖苷酶抑制剂(AGI)MET/AGI联合亚莫利循证医学证据小结 随疾病进展，MET单药治疗无法长期控制血糖67890246810随机分组后的时间（年）平均 HbA 1c（%）UKPDS研究MET饮食EASD/ADA、中国标准UKPDS 34. Lancet. 1998;352(9131):854-65.中华医学会糖尿病学分会, 主编. 中国2型糖尿病防治指南（2010年版）.Inzucchi SE, et al. Diabetologia 20

2、12;55(6):1577-96. 6.5 MET或AGI联合磺脲类我国指南和ADA指南推荐的联合方案之一中华医学会糖尿病学分会, 主编. 中国2型糖尿病防治指南（2010年版）.Inzucchi SE, et al. Diabetologia 2012;55(6):1577-96. 联合治疗，必然之选联合治疗，机制互补MET/AGIMET或AGI联合亚莫利循证医学证据小结内 容 联合治疗的原则和目的中华医学会内分泌学分会, 主编. 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.口服降糖药. 见: 徐曼音等. 主编. 糖尿病学. 第2版. 上海科学技术出版社, 2010;313.联合治疗的目的

3、： 提高疗效 改善胰岛素抵抗 改善胰岛细胞功能 减少不良反应 降低病死率联合治疗的原则： 应选择作用机制互补 的降糖药物 联合用药应考虑价效因素， 尽量减轻患者负担 磺脲类与MET或AGI机制互补Hui HX, Tang G, W Go VL. Chinese Medicine 2009,4:11.磺脲类的发展史1954甲苯磺丁脲1971格列吡嗪1979 格列齐特1969格列苯脲1975格列喹酮第一代：降糖作用弱不良反应严重临床已较少用第二代：降糖效果增强低血糖和体重风险降低多数产品每日2-3次服药，近期开发的缓释片每日1次第三代：与二代产品不同的结合位点降糖效果好低血糖和体重风险降低每日1次

4、更强的胰外作用刘超, 王昆. 药品评价 2011;8(23):6-8.亚莫利第三代磺脲类药物 双重作用机制亚莫利独特结合位点：快速结合，迅速解离 亚莫利与磺酰脲受体65kDa亚单位结合， 与传统磺脲类的结合位点（140kDa亚单位）不同，快速结合，迅速解离 Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80.亚莫利具有独特的药代动力学快速降糖，低血糖发生少一项体外实验，采用Scatchard曲线分析3H磺脲类与体外培养的大鼠胰岛细胞的结合和解离速度，以明确亚莫利和格列苯脲与受体结合和解离动力学的不同迅速解离、低血糖少01

5、0 20 30 40 50 60 70 80 90 分钟亚莫利 格列苯脲10080604020结合的 3H 磺脲类 (%)3H磺脲类与 细胞的解离动力学结合的 3H磺脲类 (最大 % )亚莫利 格列苯脲0510 15 20 25 30 35 40 45 分钟806040201003H磺脲类与 细胞的结合动力学快速结合、快速起效Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta 1994;1191(2):267-77. 亚莫利与受体的解离速度比 格列苯脲快8-9倍亚莫利与受体的结合速度比 格列苯脲快2.5-3倍50%50%亚莫利同时改善第一和第二相

6、胰岛素分泌5004003002001000血浆胰岛素水平（pmol/L）高糖钳夹试验对照组治疗后治疗前11例2型糖尿病患者和7例正常人对照亚莫利 ：216mg/天Korytkowski M, et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11.一项评价亚莫利对T2DM患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究入选了11例肥胖的T2DM患者，在用亚莫利治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验160 180200 220 240 260 280 300时间（min）亚莫利生理性促胰岛素分泌Del Guerra, et al. Acta Diabetol 20

7、00;37(3):139-41. 一项体外实验，研究亚莫利对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的亚莫利和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下，评估0、 1、10、100 mol/L亚莫利对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和亚莫利的反应葡萄糖浓度葡萄糖浓度(mmol/L)胰岛素胰岛素分泌分泌量量(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亚莫利浓度浓度(mol/L)在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着亚莫利浓度的增加而显著增加亚莫利血糖依赖性促进胰岛素分泌正常胰腺亚莫利双重作

8、用机制改善胰岛素抵抗亚莫利通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取，改善胰岛素抵抗 Meller . Molecular Medicine 2000;6(11):907-33.亚莫利通过胰外作用旁路激活胰岛素受体后途径亚莫利通过旁路激活胰岛素受体后途径，发挥胰外作用，改善胰岛素抵抗 联合治疗，必然之选联合治疗，机制互补MET/AGIMET/AGI联合亚莫利循证医学证据小结内 容MET联合亚莫利，全面降糖效果更显著Charpentier G, et al. Diabetic Medicine 2001;18(10):828-34.

9、一项多中心、随机、双盲的研究 372例MET单药治疗控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol/L)的T2DM患者随机接受 MET安慰剂、亚莫利 安慰剂或 亚莫利 MET治疗，共20周MET联合亚莫利 更有效改善胰岛素抵抗和细胞功能一项前瞻性研究，70名T2DM患者，患者糖尿病病程不超过10年，HbA1c8%、空腹血糖126 mg/dL, 餐后血糖140 mg/dL，诊断后未接受治疗或磺脲类单药治疗随机分成3组，评估3种抗糖尿病治疗方案对胰岛素抵抗和细胞功能的作用 Bermdez-Pirela VJ, et al. Am J Ther. 2007;14(2):194-202. 108.91

10、64.589.350100150200-100-500自基线的变化率（%）与其他二组相比： P0.05； * P0.01生活方式干预(n=9)HOMA-52.4-65.3*-46.9HOMA-IRMET(500mg tid)+亚莫利 0.5mg qd)(n=21)-22-27.8-20.4MET(500mg tid)(n=29)空腹胰岛素MET联合亚莫利 ，低血糖发生少Gonzlez-Ortiz M, et al. J Diabetes Complications. 2009;23(6):376-9.杨敏, 等. 实用医学杂志 2009;25(13):2153-4. 一项随机、双盲、多中心的1

11、2个月临床试验 152名入组前3个月接受MET，或格列苯脲单药治疗或ADA推荐的营养治疗，但血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为两组：MET1000mg+亚莫利 2mg或+格列苯脲 10mg治疗轻/中度低血糖事件发生率（%）28.917.1格列苯脲+MET 亚莫利 +MET一项随机、双盲、对照的12周临床试验104例60岁以上新诊断T2DM患者，随机接受MET1000mg+亚莫利1-6mg或MET1000mg+格列齐特80-240mg 治疗与格列齐特+MET相比：p0.01低血糖事件发生例数与格列苯脲+MET相比：p0.05* 510123456格列齐特+MET亚莫利+MET* 亚莫利体重影响

12、小与基线比较：*p0.0001, *p0.05, #p0.005, p=0.0001Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice2003;61:13-9. BMI分组 30kg/m2体重的平均变化（%）*#-1.9-2.9-3-5-4-3-2-14个月个月12个月个月18个月个月 体 重 变 化 均 值 (kg)一项开放式、非对照的监测性研究纳入1700例T2DM患者，其中284例患者被选择进行随访(选择标准：1997年46月期间开始进行的至少为期4个月的亚莫利治疗， 且能密切配合随访),接受亚莫利0.5-4mg/d治

13、疗1.5年Monami M, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2006;22(6):477-82.MET联合亚莫利全因死亡率低于传统磺脲类一项观察性的队列研究纳入696例不同胰岛素促泌剂与双胍类（539例接受MET，157例接受苯乙双胍） 联合治疗的门诊T2DM患者年全因死亡率（%）*P = 0.002*P = 0.001(n=469)(n=109)(n=17)(n=85)*P 0.001* 均与格列苯脲比较亚莫利 磺脲类与MET/AGI机制互补Hui HX, Tang G, W Go VL. Chinese Medicine 2009,4:11.8.48.715

14、.16.56.19.90481216HbA1c(%)FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)治疗前治疗后阿卡波糖联合亚莫利 降糖效果更显著Tsunekawa T, et al. Diabetes Care 2003;26(2):285-9.*与治疗前相比：p8.12.5%)的T2DM患者，随机分为2组，对照组维持原治疗，治疗组给予亚莫利+阿卡波糖治疗.。对照组各数据的改变无统计学意义。一项评估口服降糖药对新诊断的T2DM患者疗效的研究入选了35例新诊断的T2DM患者，给予亚莫利+阿卡波糖口服治疗吴毓敏, 等. 中国实用医药. 2011;6(14):45-46.阿卡波糖联合亚莫利持续降糖达标阿卡波糖25-50mg.tid+亚莫利 2-4mg.qd +(n=35) 6.6110.2024681012脂联素(g/mL)阿卡波糖联合亚莫利显著改善胰岛素抵抗Tsunekawa T, et al. Diabetes Care 2003;26(2):285-9.2.541.4900.511.522.53HOMA-IR治疗前治疗后*一项随机、双盲、对照、为期12周的临床研究29名既往接受格列苯脲+阿卡波糖治疗，血糖控制差(HbA1c8.12.5%)的T2DM患者，随机分为2组，对照组维持原治疗，治疗组给予亚莫利+阿卡波糖治疗。对照组各数据