药物与包材相容性研究上课讲义

1、药物与包材相容性研究欧盟相关规定欧盟相关规定直接接触的塑料包装直接接触的塑料包装的指南的指南药品包装相容性药品包装相容性-欧盟欧盟l欧盟：INTERACTION STUDIESl评价包装的适用性，研究包装与药品间的相容性l进行迁移和吸附研究 提取物研究提取物研究l模拟剂浸泡实验l加严条件以提高提取效率l选择合适的溶剂，与药物性质相似l提取物的种类和数量应在标准中列出相互作用研究相互作用研究l强度和相互作用试验设计取决于药品各自不同的理化状态。l对非固体药品：相互作用的风险需要根据每个药品进行广泛和适宜的研究。l相互研究可包括：迁移研究，监测塑料中的物质迁移入药品；吸附研究以评价由于吸附而导致的

2、药品量的减少。迁移研究迁移研究l如果提取研究显示存在一项或几项提取物质时，迁移研究必须进行。l只有在提取物研究中发现最大剂量的单体溶出物在毒理学方面的是安全的，迁移研究可以不进行。l塑料材料由不同的材料分层组成，需要评估最内层的成分迁移进药用产品的可能性，而且，必须证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移进入药用产品。l至少必须在常规的稳定性研究（在正常和加速条件下）检查是否有物质迁移。吸附研究吸附研究l对于吸附研究而言，前期研究必须调查包装材料和内容物的相互作用。l包装材料对产品中的某个成分有吸附作用。l稳定性试验中观察到药用产品的稳定性改变应进行吸附研究。美国相关规定药用容器及 瓶盖系统指南药品包

3、装相容性药品包装相容性-美国美国lCompatibility：药品与包装间的相互作用不足以产生不可接受的改变药品或包装质量的影响。l有些相互作用只有在稳定性研究时才能被发现l应采用合适的方法进行稳定性研究，任何发现的变化都可能是相互作用引起的药物按制剂分类药物按制剂分类l最常见药物被分为5个主要的类别：l吸入剂l注射剂和眼部用药l口服液体制剂、局部给药的制剂和局部释药体系l口服固体制剂和冻干粉末l其他剂型给药途径的关注程度包装与制剂间相互作用的可能性高中低最高吸入气雾剂、液体注射剂和注射悬浊液无菌或注射用粉末吸入性粉末 高眼用溶液和混悬液皮肤用软膏鼻用气雾剂和喷雾剂 低局部给药的液体制剂和混悬

4、液局部舌下给药气雾剂口服制剂和混悬液 局部给药的粉末口服粉末口服片剂口服胶囊（软、硬） l美国指南认为注射用药的风险较大，需要进行的研究和提供的资料最为详细。l风险相对较小的固体口服制剂等剂型中，大部分塑料容器的数据可以参考食品添加剂的（21 CFR 174-186）要求。l研究的总体思路是药物与包装材料发生相互作用的可能性和药物的给药途径对人体安全的风险。我国的相容性要求我国的相容性要求l相容性：Compatibilityl考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验 。l可控环境l实验模型l相互的或单方面的迁移、变质相容性试验指导原则相容性试验指导原

5、则lYBB00142002l加速试验l长期试验l特别要求l过程的相容性玻璃容器相容性试验重点考察项目玻璃容器相容性试验重点考察项目l玻璃中碱性离子的释放对药液pH的影响l有害金属元素的释放l不同温度（尤其冷冻干燥时）、不同酸碱度条件下玻璃的脱片l含有着色剂的避光玻璃被某些波长的光线透过，使药物分解l容器密封性 塑料容器相容性试验塑料容器相容性试验重点考察项目重点考察项目l水蒸气、氧气的渗入l水分、挥发性药物的透出l酯溶性药物、抑菌剂向塑料的转移l塑料对药物的吸附l溶剂与塑料的作用l塑料中添加剂、加工时分解产物对药物的影响l微粒l密封性胶塞相容性试验重点考察项目胶塞相容性试验重点考察项目l通常作

6、为容器的塞、垫圈l鉴于橡胶配方的复杂性，应重点考察其中各种添加物的溶出对药物的作用l橡胶对药物的吸附以及填充材料在溶液中的脱落l在进行注射剂、粉针、口服溶液剂等试验时，瓶子应倒置或侧放，使药液能充分与橡胶塞接触 先进分析手段进行研究先进分析手段进行研究l通过气质联用技术，对未知残留溶剂进行控制 我所配备的气相色谱串联质谱联用仪，采用最先进的180度弯曲碰撞池技术，使仪器灵敏度达到一个新的层次。可对药品包装材料中有害溶剂残留进行准确定性和定量检测。 热裂解气质联用仪热裂解气质联用仪先进分析手段进行研究先进分析手段进行研究l采用电感耦合等离子发射光谱仪进行重金属元素控制 用于测定药品包装材料中的有

7、害金属元素。采用112万像素的固体检测器，可在1分钟内同时测定73个元素。 另外许多国际标准或国外药典中测定一些特定金属元素采用的均为原子发射光谱法。 电感耦合等离子发射光谱仪先进分析手段进行研究先进分析手段进行研究l采用符合ISO和ASTM标准的透氧透湿仪，对药品包装用薄膜的阻隔性进行检测。检测方法与国际接轨。l对一些阻隔要求高的材料，还需测定其成型后的阻隔能力。有效控制被包装食品药品的质量。 透氧透湿仪透氧透湿仪先进分析手段进行研究先进分析手段进行研究l显微红外测定技术 利用显微技术与红外光谱技术结合，可以对10微米大小的微区结构和微区成分进行检测，对药品包装的复合薄膜进行分析和研究，以控制材料的主配方，识别掺假替换。显微红外光谱仪先进分析手段进行研究先进分析手段进行研究l热分析技术差示扫描量热法(DSC）l利用共混物的熔融峰面积，可以求得共混聚合物的组成。关于组分的剖析，利用事先测定的谱图线进行对比分析，也能初步确定组分。l热分析技术热重法(TG) l应用TG法分析聚合物中的各种添加剂(包括有机的和无机的添加剂)比一般的方法简单，由于增塑剂的挥发造成的失重，由此可算出增塑剂的