3_哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展

1、综述与进展3-哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展李运波唐凤翔*孟春郭养浩(福州大学药物生物技术与工程研究所 福州 350108)摘要 3-哌啶甲酸及其衍生物是重要的药物中间体, 具有很高的生物活性. 综述了 3-哌啶甲酸及其羧基酯化、不饱和、不同位置取代与多取代衍生物的合成方法, 并对 3-哌啶甲酸及其衍生物在合成 -氨基丁酸(GABA)摄入抑制剂、抗肿瘤 药、生长激素促分泌素、消炎药物、心血管药物、促智药物、抗流感病毒、骨疾病等药物中的应用进行了概述. 关键词 3-哌啶甲酸; 3-哌啶甲酸衍生物; 药物中间体Progress in the Synthesis and Applicatio

2、n of Nipecotic Acid andIts DerivativesTang, Fengxiang*Li, YunboMeng, ChunGuo, Yanghao(Institute of Pharmaceutical Biotechnology and Engineering, Fuzhou University, Fuzhou 350108)Abstract Nipecotic acid and its derivatives, which have high bioactivity, are significant pharmaceuticalintermediates. In

3、this review, the synthetic methods of nipecotic acid and its derivatives are summarized. The application of nipecotic acid and its derivatives to synthesizing drugs for -aminobutyric acid (GABA) uptake inhibition, cancer chemotherapy, growth hormone secretion, anti-inflammation, cardiovascular dis-

4、ease, Alzheimers disease, nootropics, anti-flu virus and bone disease is presented as well.Keywords nipecotic acid; nipecotic acid derivative; pharmaceutical intermediate3-哌啶甲酸作为一种含有刚性哌啶环的非蛋白 -氨基酸, 显示了较好的神经递质 -氨基丁酸(GABA)转运 蛋白抑制活性, 与 2-哌啶甲酸、4-哌啶甲酸同为合成多 种手性药物和生物活性物质的重要中间体. 由于羧基在 哌啶环上取代的位置不同, 各种哌啶甲酸及其衍

5、生物的 合成方法有所不同. 李振东等1曾对 2-哌啶甲酸及其衍 生物的合成进展进行了综述, 而有关 3-哌啶甲酸及其衍 生物合成与应用进展未见报道. 鉴于此, 本文介绍了 3- 哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展.水溶液中加压氢化烟酸合成了 3- 哌啶甲酸, 收率为88.57%; Valsborg 等4采用同样的催化剂和碱性介质经 长时间常压加氢制备 3-哌啶甲酸, 收率为 98%, 但铑在 铂族元素中产量最低, 售价较高. Mcelvain 等5将烟酸 盐酸盐于水中以氧化铂(PtO2)催化加氢得到 3-哌啶甲酸 盐酸盐, 收率接近 100%. 铂的催化活性高, 所需条件温 和, 但选择性

6、差, 易为碱所钝化.13-哌啶甲酸的合成合成 3-哌啶甲酸的常用方法是氢化烟酸(Eq. 1). 中性溶液中催化烟酸氢化时, 会伴有脱羧反响, 不能得到3-哌啶甲酸2,3. Freifelder2以铑(Rh/Al2O3)为催化剂于氨3-哌啶甲酸分子中含有一个手性碳, 具有旋光性,可采用化学拆分法6 9 、不对称氢化 10, 11 和生物催化 法12制备其光学纯对映体.* E-mail: Received June 19, 2021; revised October 25, 2021; accepted December 25, 2021.李运波等：3-哌啶甲酸及其

7、衍生物的合成与应用研究进展1069No. 723-哌啶甲酸衍生物的合成对 3-哌啶甲酸的不同位置进行基团修饰可改变其生物活性, 由此产生了一系列 3-哌啶甲酸衍生物, 包括 羧基酯化衍生物、不饱和衍生物和哌啶环上的 2-C, 4-C,5-C, 6-C 单取代及多取代衍生物.2.1 羧基酯化衍生物3-哌啶甲酸为 -氨基酸, 极性较大, 易溶于水, 在 进一步药物合成中受到较大的局限; 而 3-哌啶甲酸的酯 类衍生物极性适中, 在大局部有机溶剂中都有较好的溶 解度, 易于应用. 其中 3-哌啶甲酸乙酯的研究最为广泛, 其制备方法有以下几种:(1) 3-哌啶甲酸在酸(HCl13, H2SO414)催

8、化下与乙 醇酯化得到 3-哌啶甲酸乙酯(Scheme 1a). (2)烟酸乙酯催 化加氢合成 3-哌啶甲酸乙酯(Scheme 1b). Blaser 等15采 用 Pd/C 为催化剂时收率为 73%, 但 Pd/C 价格昂贵, 工 业化生产本钱较高; Folders 等16以 Raney Ni 为催化剂时 收率为 77%80%; Raney Ni 相对其它贵金属催化剂价 廉, 且来源方便, 制备简便, 但其氢化温度和压力较高. (3)电解法合成 3-哌啶甲酸乙酯(Scheme 1c). Muldak- hmetov 等17以铂为阳极、镀有 Raney Ni 的铜为阴极, 采 用 20% NaO

9、H 溶液为阳极电解液、11.5(体积比)的乙 醇-20% NaOH 溶液为阴极电解液, 电解复原烟酸乙酯 得到 3-哌啶甲酸乙酯, 收率 98%. 此法易于控制, 具有 产率高、产品纯、污染少等优点. (4)催化复原 -氰基酯 能够简便地合成 3-哌啶甲酸乙酯(Scheme 2). Morriello 等18采用此方法制备了 3-哌啶甲酸乙酯. 该工艺首先将 乙烯基腈(5)与丙二酸二乙酯(6)加成得到 1-乙氧羰基-4- 氰基丁酸乙酯(7), Raney Ni 催化下复原为伯胺后缩合成 环得 2-羰基-3-哌啶甲酸乙酯(8), 最后经硼烷复原得到3-哌啶甲酸乙酯(3).Scheme 22.2

10、不饱和衍生物当 3-哌啶甲酸的哌啶环氧化为四氢吡啶环时也可 构成 GABA 抑制剂的药效团. Ramachandran 等19首次合 成了四氢烟酸的 6-C 手性相似物 6-烃基四氢烟酸乙酯14 (Scheme 3). 该工艺将丙炔酸乙酯(9)与二异丁基氢化 铝(DIBAL-H)的加成产物与甲醛进行 Baylis-Hillman 反应后得到 2-羟甲基丙烯酸乙酯(10), 羟基乙酰化生成 2-乙酰氧甲基丙烯酸乙酯(11); 烷基氰 12 经 DIBAL-H 不 完全复原后与二异松莰烯基烯丙基硼(lpc2BAllyl)经不 对称烯丙基化反响直接引入手性侧链, 得 1-烃基-丁-3- 烯-1-胺(

11、13); 化合物 11 与 13 加成后, 通过 RCM (ring- closing metathesis)方法缩合成环得 3,4-不饱和 3-哌啶甲 酸衍生物 14.Scheme 3Victor 等20将氨基酸酯 15 与丙烯酸乙酯加成后, 叔丁氧羰基(Boc)保护氨基, 经 Dieckmann 反响缩合成环, 接着加氢复原羰基得到哌啶醇 16, 将 4-C 羟基乙酰化后 在 1,5-二氮杂二环-4,3,0-壬-5-烯(DBN)作用下消去一 分子醋酸, 最后脱保护基、水解得 3-哌啶甲酸不饱和衍 生物 17 (Scheme 4).2.3 2-C 单取代衍生物2021 年, Garrido

12、等21参考文献22利用 Baylis-Scheme 11070有 机 化 学Vol. 29, 2021啶(PDC)氧化、复原胺化成环反响得到 2-C 被羧基单取代的 2,3-哌啶二甲酸类化合物 25.Scheme 4Scheme 6Hillman反响合成了化合物 18, 然后在低温下, 化合物2007 年, Calosso 等24采用苯甘氨醇(26)合成了 2,3-哌啶二甲酸类化合物 28 (Scheme 7). 此方法将苯甘氨醇(26)与丁炔二酸二甲酯(DMAD)加成后, 接着与丙烯酰 氯反响生成氮杂环酯 27, 化合物 27 中的烯族双键经 Pd-C 复原, 最后经 BH3-Me2S 复原

13、内酰胺基、氨基内酯 氢解得到 2,3-哌啶二甲酸类化合物 28.18 与(R)-N-苄基-N-甲基苄基氨基锂经 Michael 加成,或者将化合物 18 异构化为化合物 19 后再与(R)-N-苄基-N-甲基苄基氨基锂 Michael 加成得到 -氨基酸 20, Pd/C 催化加氢原位内酰胺化后复原得到 2-C 取代的 3-哌啶甲酸衍生物 21 (Scheme 5).Scheme 7Scheme 51992 年, Desai 等25合成了能介导关节炎、哮喘、肠炎等 疾病形 成的 由 11 个氨 基酸组 成的 多肽拮 抗 物CP-99994 的中间体 2-苯-3-哌啶甲酸甲酯(31) (Sche

14、me8). 首先用叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMS-Cl)将 4-苯基-2-氮杂环丁酮(29)的仲氨基保护, 接着与 1-溴-3-氯丙烷 立体选择性 烃化得到化 合物 30, 酸 性条件下脱掉 TBDMS 的同时, -内酰胺水解, 最后在 NaI 介导下成环 得到化合物 31.2,3-哌啶二甲酸类化合物是天门冬氨酸的环化结构衍生物, 因杂环上有多重功能基使得结构多样化, 可以 用来构造具有生物活性的模拟肽和小分子非肽配位基.2002 年, Xue 等23将 L-天冬氨酸叔丁酯(22)经五步反响 得到了 2,3-哌啶二甲酸类化合物 25 (Scheme 6). 首先将22 的氨基和羧基用苄基保护得

15、化合物 23, 用六甲基二 硅胺钾(KHMDS)脱氢后, 在亲电试剂烯丙基碘存在下 得到反式产物 24, 化合物 24 经硼氢化氧化、重铬酸吡李运波等：3-哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展1071No. 7Scheme 82.4 4-C 单取代衍生物4-羟基-3-哌啶甲酸(35)作为 3-哌啶甲酸类似物也具等26将有较好的 GABA 转运蛋白抑制活性. SolymN-Boc-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯(32)复原后, 以乙酸乙烯酯为酰基供体, 在脂肪酶催化下对 N-Boc-4-羟基-3-哌 啶甲酸乙酯(33)立体选择性酯化得到光学纯化合物 33和 34. Byrgesen 等27用面包酵

16、母将 32 选择性复原后, 氢 氧化锂(LiOH)催化酯水解, TFA 脱保护基 Boc 得到 4-C单取代 3-哌啶甲酸衍生物 35 (Scheme 9).Scheme 10Koelsch29合成了 N 未被烃化的 4-C 单取代 3-哌啶甲酸衍生物 4-苯基-3-哌啶甲酸(43) (Scheme 11). 该工 艺将苯基丙烯酸乙酯(41)与氰基乙酸乙酯加成得到的化 合物 42, 在 Raney Ni 催化下氢化成环, 6-C 的羰基被还 原后水解得到化合物 43.Scheme 112.5 5-C 单取代衍生物麦角酸是从麦角中提取得的一种吲哚生物碱, 在临 床医学有着广泛的用途, 主要用于治

17、疗与精神有关的疾 病, 同时也是一种重要的医药中间体. 1973 年, Johnson 等30合成了麦角酸的类似物 5-苯基-3-哌啶甲酸衍生物46 (Scheme 12), 这是 N 上被烃化的 5-C 单取代的 3-哌 啶甲酸衍生物. 首先在碱性溶液中钯碳催化 2-氯-3-氰基-5-苯基吡啶(44)脱卤得化合物 45, 再将氰基水解得到5-苯基烟酸, 接着将羧基酰胺化、N-甲基化后, 铂催化 加氢得 5-苯基-3-哌啶甲酸衍生物 46.Scheme 9Weller 等28将丙炔酸乙酯(36)与甲胺加成后的产物 甲胺基丙烯酸乙酯(37)与肉桂醛缩合生成吡啶衍生物38, 加氢后水解得到 4-苯

18、基-N-甲基-3-哌啶甲酸(39); 也可通过将溴苯(40)与镁条反响生成格林试剂后, 与槟榔 次碱偶联得到化合物 39 (Scheme 10), 这是 N 被甲基化 的 4-C 单取代 3-哌啶甲酸衍生物.1072有 机 化 学Vol. 29, 2021Scheme 13Scheme 122.6 6-C 单取代衍生物在 3-哌啶甲酸的 N 原子上引入侧链增加电负性, 能 够提高化合物对 GABA 转运蛋白的抑制作用, Victor 等31根据此电负性区域定那么, 提出了 6-C 存在电负性区 域的假设, 由此合成并考察了 6-C 被单取代的 3-哌啶甲 酸芳烷基醚类和芳烯基醚类衍生物的生物活

19、性. 将 6-羟 甲基烟酸乙酯(47)与 3,3-二苯乙醇回流反响生成化合物48; 化合物 47 在三丁基膦的催化下羟基氯代后, 再与二 苯基乙醛缩合得醚类化合物 49; 化合物 47 在氢化钠存在下与对苯基苄醇缩合得化合物 50. 化合物 4850 经 氰基硼氢化钠(NaBH3CN)复原、水解后得 6-C 单取代的3-哌啶甲酸衍生物 51 (Scheme 13). 药效学说明化合物51 的 GABA 摄入抑制活性相对于 N-取代衍生物较小.Victor 等32又合成了 6-C 被肟醚取代的 3-哌啶甲酸 衍生物(Scheme 14), 并对其活性进行了研究. 该路线将2,5-二甲酸吡啶(52

20、)乙酯化后, 硼氢化钠将 2-C 选择性还 原得化合物 53, 接着将羟基卤代, 与肟偶联得化合物55, 吡啶环经 NaBH3CN 复原后, 柱层析别离得对映体56 和 57, 最后水解得 6-C 取代的 3-哌啶甲酸肟醚类衍 生物 58 和 59. 结果说明, 化合物 56 和 57 的 GABA 摄入抑制活性要略高于相应的酸 58 和 59, 但其活性同样 都远低于 N-取代衍生物, 由此推断, 6-C 不存在电负性 区域定那么.不同对映体的 3-哌啶甲酸衍生物的生物活性可能 存在差异. 为了对光学纯 3-哌啶甲酸衍生物进行生物活Scheme 14性评价, Hoesl 等33首次不对称合成

21、了 6-取代-3-哌啶甲酸衍生物 63 和 64 (Scheme 15). 首先将酰氯 60 与 4-二 甲基苯基硅烷基烟酸乙酯(61)在三甲基硅烷基三氟磺酸酯(TMSOTf)的催化下酰化, 再与 1-溴代丙醛缩乙二醇李运波等：3-哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展1073No. 7活性. 2003 年, Ma 等34 不对称合成了哌啶类生物碱()-Deoxocassine 的中间体 75 (Scheme 17), 这也是一 个多取代的 3-哌啶甲酸衍生物. 该研究从十三醇(70)出发, 经氯铬酸吡啶(PCC)氧化得到十三醛(71), 再与由 溴乙酸乙酯制得的膦叶立德发生 Wittig 反

22、响得 ,-不饱和酯化合物 72. 化合物 72 在正丁基锂(n-BuLi)催化下与 手性胺(S)-N-苄基-苯乙胺进行加成, 得到光学纯的 - 氨基酸酯衍生物 73. 用四氢化铝锂(LiAlH4)复原化合物70 后用 Pd(OH)2 催化氢化得到 -氨基醇 74. 化合物 74 与乙酰丙酮的缩合产物在 Ph3P/CBr4 的作用下对羟基进 行溴代, 继而经环合、催化氢化得到化合物 75, 由于受到底物 6-C 手性中心所控制, 所得到的 2,3 位手性中心 的构型为(2R,3S).的格氏试剂在 2-C 位偶联, 经四丁基氟化铵(Bu4NF)脱掉 4-C 保护基后, Pd/C 催化加氢, 接着在

23、酸性条件下缩 醛水解, 经 Horner-Emmons 反响水解得化合物 62, 将化合物 62 复原得到的 3-哌啶甲酸衍生物经氨基 Boc 保护,色谱法将对映体别离后水解成盐得光学活性 6-取代-3-哌啶甲酸衍生物 63 和 64; 化合物 62 也可在氨基 Boc 保 护后将六元杂环复原, 再经对映体别离后水解得目标产 物 63 和 64.2.7 多取代衍生物多取代衍生物是指 3-哌啶甲酸的哌啶环上多个位 置同时被取代的衍生物. Weller 等28对多取代 3-哌啶甲 酸衍生物的合成进行了研究(Scheme 16). 肉桂醛(65)与2-甲氨基巴豆酸乙酯(66)在碱性下缩合成环后加氢得

24、 N- 甲基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢烟酸乙酯(67). 肉桂醛 (65)与 2-甲氨基延胡索酸二甲酯缩合成环得 1,4-二氢吡啶衍生物 68, 再经 Pd/C 催化氢化、水解得 N-甲基-4-苯 基-2,3-哌啶二甲酸(69).众多 3-羟基-2,6-取代哌啶类生物碱具有重要生物33-哌啶甲酸及其衍生物在药物合成中的应用3-哌啶甲酸及其衍生物是重要的医药中间体, 可用来合成 GABA 摄入抑制剂、抗肿瘤药、生长激素促分Scheme 151074有 机 化 学Vol. 29, 2021Scheme 16Scheme 17泌素、消炎药物、心血管药物、促智药物和抗流感病毒药物等.3

25、.1 合成 GABA 摄入抑制剂-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中的主要抑制 性神经递质, 与兴奋性的神经递质共同协调维持大脑的 正常功能. 据研究发现 3-哌啶甲酸对 GABA 转运蛋白具 有较高的抑制活性, 且(R)-对映体的抑制活性为(S)-对 映体的 6 倍35. 由于 3-哌啶甲酸的极性较强, 不易于透 过血脑屏障, 为了提高其亲酯性, 可将羧基酯化或在哌 啶环的 N 原子上引入亲脂性侧链.Hinko 等36将羧基酯化后进行了药效评价, 长链的 烷基酯较短链的神经毒性小, 拟胆碱副作用小. 3-哌啶甲酸乙酯作为GAT-1 抑制剂具有镇痛作用, 不具有耐受性、成瘾性37.诸多研究在

26、 3-哌啶甲酸哌啶环的 N 原子上引入不 同的亲脂性侧链(Scheme 18), 合成了众多高度亲脂性3842的 GABA 摄入抑制剂, 克服了以往药物亲脂性差不易通过血脑屏障的缺点. 由 Novo Nordisk 公司开发的 药物噻加宾(Tiagabine), 是目前唯一一个在临床使用的43特异性的 GAT-1 抑制剂.44此外, Zhang 等设计合成了 N-烃基侧链含有硫代基团或亚砜基团的 3-哌啶甲酸衍生物(Scheme 19), 药效 学研究说明 N-烃基侧链上的电负性增加可以提高化合物对 GABA 转运蛋白的抑制作用.李运波等：3-哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展1075No

27、. 7Scheme 18Scheme 193.2 合成抗肿瘤药3-哌啶甲酸可用于合成抗肿瘤药基质金属蛋白酶 抑制剂44,45和法尼基转移酶抑制剂4749. Maws 等49以 (R)-3-哌啶甲酸乙酯(3)为原料合成了法尼基转移酶抑制 剂长春瑞宾(vinorelbine) (78) (Scheme 20). 首先(R)-3-哌 啶甲酸乙酯(3)在 LiAlH4 催化下复原为 3-哌啶甲醇, 将 氨基烃化和羟基卤代后, 与 2-甲氧草酰基吲哚格氏偶联 得化合物 77, 接着化合物 77 的叔羟基经氯代后对文多 灵(vindoline)进行烃化, 最后经氯甲酸氯乙酯脱去哌啶 环的氨基保护后, 与甲

28、醛发生分子内 Mannich 反响得到 目标产物 78.长春瑞宾为周期特异抗肿瘤药物, 在体内与微管蛋 白结合, 使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍; 与长春碱、长春新碱等抗肿瘤药相比, 具有广泛的抗肿瘤活 性和较低的神经毒性.3.3 合成生长激素促分泌素生长激素(GH)是调节个体生长、发育等代谢过程的 一个重要的内分泌因子. 从 20 世纪 70 年代开始人们就 陆续发现, 许多人工合成的小分子肽和非肽类物质在体 内和体外均可以促进 GH 分泌, 并将这类物质统称为生 长激素促分泌素(GHS).1996 年, Chakravarty 等50以 3-哌啶甲酸乙酯(3)为 原料合成了生长激素促分

29、泌素 GHS 80 (Scheme 21). 首先将 3-哌啶甲酸乙酯(3)进行氨基 Boc 保护, 接着在强碱LIHMDS 的催化作用下将哌啶环 3-C 苄基取代得 N-Boc-Scheme 203-苄基-3-哌啶甲酸乙酯(79), 脱去保护基 Boc 后,用 L-酒石酸拆分, 最后经过两次酰胺化后得到最终产物 GHS80. 这是一种有效的、可口服的短期生长激素促分泌素,能够刺激天然或内源的生长激素的释放, 具有较具有较 强的生物有效性.3.4 合成消炎镇痛药物类胰蛋白酶是肥大细胞颗粒的主要蛋白质, 也是切 开精氨酸和赖氨酸残基的主要蛋白质. 类胰蛋白酶储存 在肥大细胞颗粒中, 一旦被激活,

30、 就从其中释放出来. 它们牵涉到许多生理和病理状态, 其中包括慢性炎病症 态. 类胰蛋白酶及其抑制剂已经成为近年来炎症及其相 关疾病研究领域的热点.3-哌啶甲酸可用于合成消炎药物类胰蛋白酶抑制 剂, 起到在受体水平上拮抗炎症介质的作用. Dhar 等51研究了含 3-哌啶甲酸结构的胰蛋白酶抑制剂 85 的合成1076有 机 化 学Vol. 29, 2021N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)-苄胺加成得到螺吡咯并乙内酰脲化合物 83, 将仲胺基脱保护后甲基化得化 合物 84, 化合物 84 中吡咯环的 N 脱苄基后与溴代乙酸叔丁酯反响, 水解得后与 3-哌啶甲酸乙酯缩合, 最后水 解得化合物

31、 85.Enedomorphin-2 (EM-2)是一种具有镇痛作用的四 肽, 它存在于动物和人的中枢神经系统内, 与 -阿片受 体结合后能够激活 G 蛋白、抑制腺苷酸环化酶(AC)的活等52 将性, IC50 (0.69 0.03) nmol/L. StaniszewskaEM-2 中的 脯氨酸用 3- 哌啶甲 酸代替合成了 (R)-Nip2EM-2 (Scheme 23), 对 -阿片受体显示了极高 的亲和性, IC50(0.040.01) nmol/L.3.5 合成心血管药物Ohkubo 等53对 3-哌啶甲酸衍生物 N-酰基-3-哌啶甲 酰胺(Scheme 24)作为心血管药物的药效进

32、行了研究. 结果说明这些衍生物作为糖蛋白 Gp IIB/IIIa 对抗物、血 小板纤维蛋白原聚集抑制剂, 在抑制血小板聚集过程 中, 具有较好的抗血小板聚集、防止血栓形成的作用.Beavers 等54和 Costanzo 等55合成了一系列含有 3-哌啶甲酸结构的口服速效 Gp IIB/IIIa 拮抗剂, 筛选出了Scheme 21工艺(Scheme22). 该方法将 3,5-二氯苯异氰酸酯(81)碱性条件下与甘氨酸缩合为螺乙内酰脲化合物 82, 化合物 82 的 仲 氨基经 保护 后与 4- 氰 基苯甲 醛发 生具有高活性的 Elarofiban 等56(Scheme 25).该合成工艺反响

33、,接着在三氟乙酸(TFA)催化下与Knoev enag elScheme 22李运波等：3-哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展1077No. 7首先将 3- 吡啶甲醛 (86) 与丙二 酸 / 醋酸铵发 生Knoevenagel 缩合, 再与苯乙酰氯酰胺化, 经青霉素酰 化酶立体选择性水解后甲酯化为化合物 87, 接着化合物 87 与 N-Boc-3-哌啶甲酸酰胺化后脱保护基 Boc 得化 合物 88, 化合物 88 与 N-Boc-4-哌啶丙酸酰胺化, 将酯水解、脱保护基 Boc 后, 得 Elarofiban. 作为临床候选药物, Elarofiban 可静脉注射和口服; 药代动力学说

34、明, 其在 人体内半衰期随剂量的不同在 1532 h 之间变化.Scheme 23等57用2-羰基-3-哌啶甲酸乙酯(8)合成了LawsonElarofiban 的类似物 89 (Scheme 26), 通过抑制纤维蛋白素原与 Gp IIB/IIIa 的结合, 起到治疗血小板介导的血 栓性疾病的作用.Candia58研究了 3-哌啶甲酰苯胺和 3-哌啶甲酸苯 基酯衍生物的血小板凝集抑制活性(Scheme 27). 结果发现, 3-哌啶甲酰苯胺类衍生物 90 和 91 比相对应的酯 类衍生物活性高出两倍, 而且苯环对位具有取代基的衍 生物活性要明显高于间位取代物.Scheme 24Scheme

35、25Scheme 261078有 机 化 学Vol. 29, 2021Scheme 273.6 合成促智药物阿尔采默病也称早老性痴呆,该工艺首先将 4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯(98)的氨基Boc 保护, 4-C 羰基经过复原、甲磺酰化后, 1,4-二氮杂环 辛烷(DBU)催化消去得中间体 99, 化合物 99 水解的产 物经二异丙基胺锂(LDA)催化得 -烯醇盐, 消去得化合 物 100, 用(R)-()-苯甲胺光学拆分后, 化合物(R)-101 与四叔丁基羟胺成盐, 接着溴代内酯化的产物 102 经 LiBH4 复原成二醇, 碱性条件下选择性保护伯羟基, 将 化合物 103 的仲羟基乙酰化后

36、, DBU 催化脱去溴化氢, 再脱乙酰基得化合物 104. 经 3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA) 氧化 6-C 甲醚化后, 将 4,5-C 仲羟基用丙酮缩甲醛保护 得化合物 105, 接着 6-C 甲氧基被叠氮基取代, 叠氮基 经复原酰化得化合物 106. 3-C 伯羟基脱保护后, 氧化为 羧基. 最后化合物 107 经三氟乙酸(TFA)脱 Boc 保护、 酸性成盐得到 Siastatin B.3.8 合成骨疾病药物组织蛋白酶 L (CATL)是一种嗜酸性溶酶体蛋白水 解酶, 广泛存在于人体各种正常组织细胞和肿瘤细胞是一种以记忆能力减退、认知功能障碍、行为异常为特征的脑退行性疾病. 据统计,

37、该病已成为人类第 4 号杀手. Castropineiro59与Churcher 等60合成了新型的 3-哌啶甲酸砜类衍生物 97(Scheme 28), 通过 -分泌酶调节淀粉样前蛋白(APP)水 平, 可以用来预防和治疗阿尔采默病.3.7 合成抗流感病毒药物唾液酸酶广泛存在于动物和微生物体内, 可以将以 -糖苷键连接在糖蛋白和糖脂末端的唾液酸水解掉. 许 多带唾液酸酶的微生物都是致病性的, 这种酶在微生物 的感染和传播中起着重要的作用. Siastatin B 是一个广 谱唾液酸酶抑制剂, 能抑制来自微生物或动物组织的 N-神经氨酸苷酶、病毒、-尿苷酸化物酶和 N-乙酰-D- 葡萄糖胺酶,

38、 1974 年由梅泽滨夫等从链霉菌的发酵液中 别离得到; Knapp 等61用商品化的 4-羰基-3-哌啶甲酸乙 酯(98)全合成了 Siastatin B (Scheme 29).李运波等：3-哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展1079No. 7Scheme 28Scheme 291080有 机 化 学Vol. 29, 2021中. CATL 具有很强胶原溶解作用, 直接参与了骨基质降解, 与骨质疏松症、骨关节炎的形成有关. 研制其相 应的酶抑制剂, 可以为解决许多棘手的人类寄生虫感染提供新的有效治疗药物.共享电子对转移后区域性扩环得化合物 111.4结束语3-哌啶甲酸及其衍生物具有良好

39、的生物活性, 而且是重要的药物中间体, 可用于合成 GABA 摄入抑制剂、 抗肿瘤药、生长激素促分泌素、消炎镇痛药物、心血管药物、促智药物、抗流感病毒药物和骨疾病药物等. 由 于它们具有良好的生物活性和反响活性, 一直都是研究的热点. 目前, 3-哌啶甲酸及其衍生物的合成方法多为 传统的化学方法, 操作繁杂. 它们所表现出的生物活性 及其在药物合成中的广泛应用前景揭示其新的合成方法和技术是未来重点研究的方向之一.取代的氮杂化合物可以有效的抑制CATL 的破骨作用. 2007 年, Chang 等63合成了二芳基氮杂卓-4-酮(111) (Scheme 30). 该工艺首先将 3-哌啶甲酸乙酯(

40、3)的1-N-甲磺酰化, 接着经 LiAlH4 将酯基复原、PDC 氧化、 格氏偶联、PDC 再次氧化后得到化合物 108, 化合物 108 与芳基溴化镁格氏偶联后, 经三氟化硼乙醚配合物 (BF3-OEt2)催化脱去一分子水得到化合物 109 和 110, 化 合物 109 和 110 在 m-CPBA 与 BF3-OEt2 联合作用下形 成的环氧化物 I 后区域性开环为 II, 最后 N 原子上的非Scheme 30S. T.; Elemer, F. HU 200500373, 2005 Chem. Abstr. 2007,147, 427238.Zhou Y.-G. Acc. Chem.

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