设备清洁验证培训课件

1、设备清洁验证培训 纲要设备清洗清洁验证清洁验证方案清洁验证报告周期性再验证设备清洁定义：从设备外表去除可见及不可见物质的过程。生产设备的外表内外表外外表设备清洁去除的物质活性成份活性物质的衍生物辅料清洁剂微生物消毒剂润滑剂环境污染物质设备运行过程中释放出的异物冲洗水中残留的异物设备清洁类型手工清洗由操作员用擦洗或高压水管进行的清洗自动清洗由自动化控制进行的清洗半自动清洗结合以上两者清洗的过程设备清洁步骤清洁消毒枯燥存放设备清洁程序清洁工艺参数：清洗时间、温度、压力、清洁剂浓度、冲洗次数等。设备清洁时的拆卸或重新装配程序。清洁方式：CIPCleaning In Place 就地清洗、手工、半自动

2、。使用的溶剂或洗涤剂、清洁过程等。枯燥温度及时间清洁前及清洁后放置的有效期清洁验证定义及目的定义可证明用于直接与产品接触的设备外表的清洁的程序具有再现性与有效性的书面证据。目的去除产品、清洗剂和微生物的残留防止可能发生的污染和交叉污染清洁验证先决条件验证前的先决条件清洁SOP已批准清洁验证草案已批准清洁的设备已经过验证清洁验证的取样及检验方法已经过验证人员已经过培训清洁验证验证方案清洁验证草案内容：目的职责清洗设备的描述挑战的产品清洁的SOP取样点的设立取样方法及检验方法可接受标准结论清洁验证取样点取样点原那么：最难清洁的部位设备内部死角清洁剂不易接触的部位压力、流速迅速变化处管径变化处清洁验

3、证取样点取样点确立依据最难清洗部位关键部位最有代表性部位结构材料不同的部位取样点的方便性设备的尺寸取样点示意图清洁验证验证工程清洁验证主要关注的工程：目检微生物检验活性成分残留检验清洁验证目检目检内容： 清洗后目测设备或容器外表，特别注意难清洗的部位。接受标准： 应无肉眼可见物。 本卷须知： 目检需要在设备枯燥的条件下进行。清洁验证微生物检验微生物检验棉签擦拭取样Rodac碟直接压痕取样最终冲洗水取样清洁验证微生物检验Rodac碟直接压痕取样适用于外表光滑的设备取样面积：25cm2 每台设备或容器选择三个不同的部位进行取样，取平均值。清洁验证微生物检验棉签擦拭取样适用于不规那么的设备外表灭菌生

4、理盐水灭菌药用棉签Rodac碟取样面积：25cm2 每台设备或容器选择三个不同的部位进行取样，取平均值。清洁验证微生物检验接受标准 非无菌固体制剂100CFU 25cm2 本公司接受标准50CFU 25cm2 外用和液体制剂25CFU 25cm2 本卷须知 一般情况下，在设备完全枯燥并经目检合格后再进行取样。 清洁验证微生物检验最终冲洗水取样主要设备的淋洗水量取样体积不得少于200ml接受标准25CFUml清洁验证活性成分残留检验取样方法优点：能对最难清洁部位直接取样，通过考察最难清洁部位评价整套设备的清洁状况。并通过选择擦拭溶剂擦拭干结点的残留。缺点：很多情况下必须拆卸设备才能接触到取样部位

5、，对取样工具、取样人员的操作有一定的要求，取样过程复杂。优点：取样面大，对不便拆卸或不经常拆卸的设备也能取样，因此适宜于擦拭取样不能直接接触的的外表，如较长的管路等。缺点：溶解与流体力学原理，当溶剂不能在设备外表形成湍流进而有效的溶解残留物，或残留物不溶或残留物干结在设备外表时，不能反映设备真实的清洁状况。擦拭淋洗清洁验证活性成分残留检验活性成分残留检验取样棉签取样最终冲洗水取样清洁验证活性成分残留检验棉签取样专用棉签取样面积：100cm2取样图示清洁验证活性成分残留检验问题？ 应先进行微生物取样还是活性成分取样？清洁验证活性成分检测限度 1. 分析方法客观能到达的灵敏度，如浓度限度-10 p

6、pm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治疗剂量的1/1000常用方法 3. 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。清洁验证浓度限度10PPm 规定由上一批产品残留在设备中的活性物质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10mg/kg即10PPm.清洁验证浓度限度10PPm 计算方法：设下批产品的生产批量为Bkg，因残留物浓度最高为1010-6 10ppm即10mg/kg ，那么允许残留物总量为Bkg 10mg/kg 10B(mg)；设上批产品与下批产品共用设备累计接触面积为Scm2，那么单位面积残留物的限度为L为10B/S(mg/cm2)。清洁验证浓度限度10PPm 适用

7、范围： 多用于营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度比较高。采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。清洁验证最低日治疗量的1/1000 以最低日治疗剂量MTDD = Minimum treatment daily dosage 的1/1000为限度的合格标准。有人认为，1/1000标准的函意是第一批产品残留在下一产品中的比例控制在1/1000以内；这是一种误解。制订标准的出发点是用药平安， 1/1000只是计算的根底，实际控制标准与二个药品的使用剂量、下一批产品的批量及二个产品生产时共享的接触面积等因素有关。清洁验证最低日治疗量的1/10

8、00 假设待考察产品为A，其后续生产品种为B，那么A产品的活性成分残留限度的计算公式如下：其中：1、最小日服活性成分剂量A的1/1000表示待考察产品A的生物学活性限度；2、最小批量B表示后续产品B生产时的最小批量；3、最大日服量B表示后续产品B的最大日服量；4、S 为产品A和产品B共用设备的总面积；5、F(平安因子)一般为50%，代表用棉签取样时，假定棉签所取样品有50%的量被洗脱出来。清洁验证最低日治疗量的1/1000 Aspirin/Bamyl 巴米尔阿斯匹林泡腾片解热、镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小斑聚集包装：0.5g 10片/盒成人用量解热镇痛一次，一日1-4片Betaloc 倍他乐克

9、酒石酸美托洛尔片降压、也是治疗心绞痛、心肌梗死的药物包装：50mg 10片/盒成人用量降压100-200mg2-4片如病人有低血压，感冒服用巴米尔，如阿斯匹林中倍他乐克残留量过大，出现降压作用，这就带来不平安性了清洁验证最低日治疗量的1/1000 大中B小剂量中等剂量最大剂量大中ABetaloc-降血压Aspirin-退热小剂量中等剂量最大剂量MTDD0.1%残留控制目标：服用退热药，不出现降血压作用生产中，二个产品批量不同，清洁控制限度要计算清洁验证最低日治疗量的1/1000 Betaloc-降压(先生产)Aspirin-退热（后生产）备注有关参数每日使用 2-4片每片50mg最低日治疗剂量

10、为2片每日使用1-4片每片0.5g日最大使用剂量4片最低日治疗剂量的1/1000，指A产品最大日制剂量时，允许B的残存量最低日治疗剂量的1/1000 ：50mg 2片0.1%=100mg 1/1000 =0.1mg0.5g x 4片 = 2g A应控制B的残留：2gA中B不得超过0.1mg 即1gA中不得过B 0.05mg(50ppm)说明：1. Betaloc为先加工产品，每片主药的含量50mg。 2. Aspirin为后续加工的产品，日最大剂量为2g。清洁的目的：是保证在服退热药时，不出现Betaloc的降压作用。清洁验证最低日治疗量的1/1000 计算得50 ppmAspirin 批量为

11、100kg时，Betaloc总量：100kg 50ppm = 5g条件同上，如A与B设备共用外表积为5m2,5g 5m2= 这样就得到了清洁验证的实际控制标准清洁验证最低日治疗量的1/1000 假设待考察产品为A，其后续生产品种为B，那么A产品的活性成分残留限度的计算公式如下：其中：1、最小日服活性成分剂量A的1/1000表示待考察产品A的生物学活性限度；2、最小批量B表示后续产品B生产时的最小批量；3、最大日服量B表示后续产品B的最大日服量；4、S 为产品A和产品B共用设备的总面积；5、F(平安因子)一般为50%，代表用棉签取样时，假定棉签所取样品有50%的量被洗脱出来。清洁验证最低日治疗量

12、的1/1000 产品名称活性成分活性成分含量最小日治疗剂量MMTD最大日剂量MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg清洁验证最低日治疗量的1/1000 清洗后产品清洗前产品ABCAN/A50mgBN/A250mgC5000mgN/A清洁验证最低日治疗量的1/1000 清洗后产品清洗前产品ABCAN/A75g50gB1500gN/A250gC20000g5000gN/A清洁验证最低日治疗量的1/1000 产品之间共用设备外表积产品名称共用面积A+B200,000cm2B+C100,000cm2C+A80,000cm2清洁验证最低

13、日治疗量的1/1000 清洗后产品清洗前产品A(ug/cm2)B(ug/cm2)C(ug/cm2)AN/A0.625B7.5N/A2.5C50N/A每个棉签的残留限度：清洁验证最低日治疗量的1/1000 清洗后产品清洗前产品A(ug/cm2)B(ug/cm2)C(ug/cm2)AN/A375625B7500N/A2500C2500050000N/A每个棉签的残留限度：清洁验证最低日治疗量的1/1000 最差情况确实定产品组产品确实定产品组中最难清洗产品(产品的溶解性)残留物限度确实定产品组中最小批量产品组中最大日服用剂量清洁验证最低日治疗量的1/1000 待考察的产品组中最难清洗的物质设为A,

14、那么活性成分残留限度的计算公式如下：其中：1、最小日服活性成分剂量A的1/1000表示待考察产品A的生物学活性限度；2、S 为产品组中最难清洗物质A与总面积；3、F(平安因子)一般为50%，代表用棉签取样时，假定棉签所取样品有50%的量被洗脱出来。清洁验证最低日治疗量的1/1000 举例：以下图中是一个产品组产品参数产品a产品b产品c产品d产品e产品f水中溶解度0.0010.30.0008120.00051.3最低治疗剂量（mg）50157531020批量(kg)300050002000900036007000最大日服用量(mg)1002015051540清洁验证最低日治疗量的1/1000 产品a与其他产品共用设备及接触面积：设备与物料接触面积（cm2）产品b产品c产品d产品e产品f设备12000XX设备21000XXX设