第十九章 肝功能障碍--8年制病理生理学（第二版）

1、第十九章 肝功能障碍第十九章 肝脏功能障碍(hepatic dysfunction )目 录概述黄疸肝纤维化肝性脑病肝肾综合征第一节 概述 概念 各种导致肝损伤因素使肝细胞发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等一系列临床综合征。肝功能障碍的晚期肝功能衰竭类型 急性肝功能障碍 慢性肝功能障碍病程 起病急骤、进展快 病程较长，进展缓慢常见病因 病毒、药物及中毒等 各种类型肝硬化的失代 所致的急性重症肝炎 偿期和局部肝癌的晚期 死亡率 病死率高 合理及时治疗可获得缓解 肝功能障碍的分类二、肝功能障碍的常见病因感染细菌、病

2、毒、寄生虫等 药物本身或其代谢产物对肝脏的毒性作用 酒精及其衍生物均能导致肝脏损伤遗传代谢障碍导致的肝功能障碍许多化学毒物可引起肝脏损伤 三、肝功能障碍的主要表现物质代谢障碍 激素灭活功能障碍 胆汁代谢障碍 凝血功能异常 生物转化功能障碍 免疫功能低下 水、电解质及酸碱平衡紊乱 器官功能障碍第二节 黄疸一、黄疸的概念及分类二、胆红素的正常代谢三、黄疸的常见原因及发生机制四、黄疸对机体的影响一、黄疸的概念及分类 概念：黄疸jaundice是由于胆色素代谢障碍，血浆中胆红素含量增高，使皮肤、巩膜、粘膜以及其他组织和体液被染成黄色的一种病理变化和临床表现。血清总胆红素含量 正常血清总胆红素含量在1m

3、g/dl以下，当超过 2mg/d1时，临床上出现黄疸。假设血胆红血清胆红素浓度为12mg/d1时，而肉眼看不出黄疸者称隐性黄疸。分类根据胆红素的来源分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、阻塞性黄疸等；根据胆红素性质分为非酯型增高为主的黄疸和酯型增高为主的黄疸；根据发病环节分为肝前性黄疸、肝性黄疸和肝后性黄疸。二、胆红素的正常代谢体内含卟啉的化合物在吞噬细胞中被分解并生成胆红素，生成的胆红素透过细胞膜进入血液与血浆白蛋白结合；血液中的非酯型胆红素在肝脏被转化为酯型胆红素后进入毛细胆管随胆汁排入肠道；经胆汁入肠道的酯型胆红素在肠内细菌的作用下，脱去葡萄糖醛酸基并被复原成为无色的胆素原。 肝细胞内胆红素代谢

4、示意图三、黄疸的常见原因及发生机制由于胆红素生成过多并超过肝细胞的处理能力时，发生肝前性黄疸；由于肝细胞对胆红素的摄取、运载、结合及排泄障碍，发生肝性黄疸；由于肝外胆道系统完全或不完全阻塞使胆道内压增高，胆汁淤积，致使酯型胆红素反流入血引起肝后性黄疸。 血清胆红素(mol/L) 尿 液 粪 便黄疸 总胆 非酯型 酯 型 颜色 尿胆原 尿胆素 胆红素 颜色 尿胆原 尿胆素类型 红素 胆红素 胆红素正常人17.1 10.2 5mg%时可致家兔死亡。 血氨与肝脏的关系： NH3NH3NH3鸟氨酸循环尿素 尿素尿素尿素尿素生成与去除保持动态平衡(59mol/L) 当肝功能严重受损时，尿素合成障碍，致使

5、血氨水平升高，并通过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍氨中毒学说 尿素7525肝肠循环1. 血氨增高的原因 尿素合成减少，氨去除缺乏 氨的产生成增多鸟氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸代琥珀酸尿素氨基甲酰磷酸NH3CO22ATPNH3ATPAMP+PPiCPSOCTOCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS：氨基甲酰磷酸合成酶肝脏鸟氨酸循环肝内鸟氨酸循环障碍2mol NH3ATP底物酶尿素侧支循环的建立NH3NH3尿素尿素NH3 NH3NH31尿素合成减少，氨去除缺乏血中蛋白质进入肠道胃肠道淤血，食物消化障碍尿素排出减少，返回肠道尿素腺苷酸分解增强，氨释放增加 肾生成NH4 ， 而弥散入血NH3肝-肾综合征肌肉

6、活动增强碱中毒2氨的产生增多消化道出血门静脉高压NH4+NH3OH-H+(水溶性)(脂溶性) -肠道pH5.0 影响肠道氨的吸收的主要因素葡萄糖丙酮酸乙酰辅酶ANAD+NADH胆碱乙酰胆碱草酰乙酸柠檬酸-酮戊二酸琥珀酸NADH NAD+谷氨酸谷氨酰胺ATP- 氨基丁酸NAD+NADHATPNH3NH3NH3NH36-磷酸葡萄糖丙酮酸脱氢酶-酮戊二酸脱氢酶NH3转氨酶星形胶质细胞2.氨对脑的毒性作用3.干扰脑细胞能量代谢：三羧酸循环障碍 ATP减少2.氨使脑内神经递质发生改变兴奋性递质减少：乙酰胆碱、谷氨酸抑制性递质增加：- 氨基丁酸、谷氨酰胺4.氨对神经细胞膜的作用:细胞外K浓度增高Na-K

7、-ATP酶活性改变NH4+与K竞争 1.星形胶质细胞水肿 增多的血氨可通过血脑屏障进入脑内星形胶质细胞，并与 谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有渗透分子作用，细胞内谷 氨酰胺增多可继发细胞内水分积聚。 氨对脑的毒性作用本学说缺乏之处1、约20肝昏迷患者血氨是正常的。2、经降氨处理后血氨正常时，病情并无 好转。3、爆发性肝炎病人血氨水平与临床表现 无相关性，降氨疗法无效。二假性神经递质学说(false neurotransmitter hypothesis) 由于肝功能障碍，使体内假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动传递障碍，而引起神经系统功能障碍，最后出现昏迷。蛋白质细菌

8、苯丙氨酸酪氨酸苯乙胺酪胺转化苯乙胺酪胺-羟化酶苯乙醇胺 羟苯乙醇胺脑内肠内假性神经递质的形成假性神经递质的来源与引起肝性脑病的机制假性神经递质(false neurotransmitter) 苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但传递信息的生理功能很差，故称为。去甲肾上腺素多巴胺苯乙醇胺 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺CCNH2OHHHHNH2OHHHHNH2 HHHHNH2OHHHHCCCCCCHOHOHOHOHO去甲肾上腺素多巴胺 正常与假性神经递质觉醒状态：昏迷协调运动：扑翼样震颤对脑功能的影响干扰网状结构及中脑的功能意识、运动障碍支链氨基酸(BCAA

9、)：芳香族氨基酸(AAA)0.61.2：1(branched-chain amino acids,BCAA) (aromatic amino acids,AAA) 肝性脑病三血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis)支链氨基酸BCAA：芳香族氨基酸(AAA)33.5：1血浆氨基酸失衡的原因肝功能下降： 胰岛素升高：骨骼肌和脂肪组织对支链 氨基酸的摄取、利用。胰高血糖素升高：分解代谢增强。苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAABCAA血脑屏障多巴多巴胺去甲肾上腺素苯丙aa酪aa酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶-羟化酶羟化酶假性神经递质-氨基丁酸增

10、高的原因 血中-氨基丁酸主要来源于肠道由谷氨酸经肠道细菌脱酸酶催化形成，被肠壁吸收经门静脉入肝并去除。肝功能不全时，肝不能去除肠源性GABA，使血中GABA浓度升高。 -aminobutyric acid,GABA 四GABA学说 -氨基丁酸受体 突触后神经膜外表上的GABA受体是由超分子复合物组成，包括GABA、苯二氮卓、巴比妥类受体和氯离子转运通道。三种配体彼此有协同性非竞争性结合位点，已证实GABA可引起BZ和巴比妥类药物的催眠作用，而安定和巴比妥类药物那么能增强GABA的效应，由此可以解释临床上应用安定和巴比妥类药能诱发肝性脑病的原因。 三种配体彼此有协同性非竞争性结合位点突触后膜GA

11、BA氯离子复合体-氨基丁酸的毒性作用 -氨基丁酸通过通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统，与突触后神经元的特异性GABA受体结合，引起氯离子通道开放，使细胞外氯离子内流，神经元呈超极化状态，造成中枢神经系统功能障碍。1.消化道出血2.碱中毒3.感染4.肾功能障碍5.高蛋白饮食6.镇静剂 BZ类与脑内BZ受体结合，促进了GABA与GABA受体的结合，使CL-通道开放频率增加，CL-内流增多，细胞膜超级化，使GABA能神经的抑制功能增强。 三、肝性脑病的影响因素四、肝性脑病防治的病理生理根底一防止诱因：减少氮负荷；预防碱中 毒；慎用止痛、镇静、麻醉等药物。二降低血氨：口服乳果糖；纠正碱中 毒；口服

12、新霉素；应用谷氨酸和精氨 酸降血氨。三其他治疗措施：口服或静脉以支链氨 基酸为主的氨基酸混合液。四肝移植。第五节 肝肾综合征 hepatorenal syndrome概念： 是指肝硬变失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭根底上的功能性肾功能衰竭，故又称肝性功能性肾衰竭。急性重症肝炎有时也可引起急性肾小管坏死，也属于肝肾综合征。 肝肾综合征的特点 严重急、慢性肝功不全患者，在缺乏其他肾功衰竭病因的临床、实验室及形态学证据的情况下，可发生一种原因不明的肾功衰竭。表现为少尿、无尿、氮质血症等。 肝肾综合征是肝功能不全独特的综合征，亦是一种极为严重的并发症，其发生率较高。一、病因和分类病因：各种

13、类型肝硬变、重症病毒性肝炎、 爆发性肝衰竭、肝癌、妊娠性急性 脂肪肝等。分类：肝性功能性肾功能衰竭和肝性器质 性肾功能衰竭。二、肝肾综合征的发病机制有效循环血容量减少，导致肾小球有效滤过压减小而发生少尿。血管活性物质的变化使肾血管收缩、肾血流发生重新分布进而导致钠、水潴留。影响肾血管收缩的因素1.肾交感神经紧张性增高2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活3.激肽系统活动异常4.前列腺素、白三烯的作用5.内皮素增多6.内毒素血症1.肾交感神经紧张性增高 肝功能不全时，由于有效血容量减少，反射性使交感神经系统兴奋，由此可继发肾交感神经活动增强。会造成肾血流减少及肾血流的重新分布，进一步加重钠、水潴留

14、。2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 有效血容量下降、肾血流减少及交感神经兴奋等均可激活肾素血管紧张素醛固酮系统，加之肝功能障碍对肾素的灭活减少。Ang增高促进肾血管收缩，肾小球滤过率降低；高醛固酮血症那么促进钠、水潴留。 3.激肽系统活动异常 由于肝功能不全时激肽释放酶的生成减少，使肾内缓激肽及其它激肽类等肾内扩血管物质相对缺乏，成为使缩血管物质效应明显增强的另一因素。4.前列腺素、白三烯的作用 肾脏是产生前列腺素类的主要器官，其代谢产物PGE2、PGI2、 PGA2具有强烈的扩血管作用。血栓素A2(TXA2)主要在血小板内合成，具有强烈的缩血管作用。正常情况下，PGs及 TXA2的产生和释放处于动态平衡。当肝功能不全时，由于肾缺血使肾脏合成PGs减少；而血小板易发生集聚反响，释放TXA2增多，导致肾内缩血管因素占优势，使肾血管收缩。 严重肝病时白